CN118243829A - 一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物分析与检测技术领域，且公开了一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，包括：先将蒙脱石进行酸解，然后向酸解后的溶液中加入金属离子螯合剂，过滤，水洗滤渣三次，再通过中等极性有机溶剂洗涤滤渣三次；向滤渣中加入萃取溶剂，过滤，滤液用萃取溶剂稀释后得供试品溶液；精密称取5‑甲氧基喹啉‑8‑醇对照品，加稀释剂稀释得对照品溶液；将供试品溶液、对照品溶液分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，并计算三氧化二铝含量。该方法样品用量少，分析速度快，结果准确，精密度高，满足蒙脱石及其相关制剂中有效成分三氧化二铝的含量检测。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析与检测技术领域，更具体的公开了一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法。
背景技术
蒙脱石，英文名Montmorillonite。其名称来源于首先发现的产地—法国的蒙脱里隆（Montmorillon）。蒙脱石主要由基性火成岩在碱性环境中风化而成，也有的是海底沉积的火山灰分解后的产物。我国膨润土的储量世界第一位，种类齐全，分布广。蒙脱石是一种铝硅酸盐粘土矿物，其特殊的2:1型层状结构中部分Al3+可被Mg2+或Ca2+取代而带上负电荷，置换后基本层中带负电，层间带正电。晶胞中浓度高的阳离子会取代浓度低的阳离子。层间发生离子交换使得蒙脱石电荷不均匀而产生强大的静电吸附能。蒙脱石热稳定性高，724℃-775℃时结构才会歪扭导致特性丧失。化学性质稳定，不易被氧化剂和还原剂破坏（冯雪梅, 蒙脱石散的质量标准研究[D].吉林大学, 2020）。蒙脱石散，商品名思密达，原研厂家为法国博福-益普生制药公司，适应症为用于儿童及成人急、慢性腹泻。目前国内仿制药厂家数量众多，市场用量巨大。2020版中国药典规定含蒙脱石应为标示量的95.0%-105.0%；含三氧化二铝（Al2O3）应为蒙脱石标示量的12.0%-25.0%。含量测定项下三氧化二铝（Al2O3）的含量测定使用的滴定法。药物有效成分的含量关系到药物的安全性、有效性、质量可控性，在目前仿制药质量要求不断提高的行业背景下，对药物质量的研究投入了越来越多的研发精力与成本。由于蒙脱石为天然无机产物，故无法使用液相色谱直接进行分析。而对于没有紫外-可见光吸收的有机化合物，其在使用液相色谱分析时，普通的紫外检测器则无法满足分析要求，但是目前，已经开发出了多种衍生化的方法，液相色谱仪的衍生化技术是指将用通常检测方法不能直接检测或检测灵敏度比较低的物质与某种试剂（即衍生化试剂）反应，使之生成易于检测的化合物的过程。紫外衍生化是指将紫外吸收弱或无紫外吸收的有机化合物与带有紫外吸收基团的衍生化试剂反应，使之生成可以用紫外检测的化合物，如胺类化合物容易与卤代烃、羰基、酰基类衍生试剂反应。对于过渡金属离子，其方法一是与显色剂反应，生成有色的配合物、螯合物或离子缔合物后用可见光检测；二是用于有机离子的检测，在流动相中加入被测离子的反离子，使之形成有色的离子对化合物后，分离检测。而上述描述的液相色谱衍生化方法，均未能很好的解决蒙脱石中的三氧化二铝（Al2O3）分析检测，其存在的问题一是：蒙脱石为无机矿物，与带有紫外吸收基团的衍生化试剂很难发生反应；其二，直接使用金属螯合剂，显然无法直接与三氧化二铝（Al2O3）螯合，也不能使用离子色谱进行分析。
发明内容
本发明主要是提供了一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，能够解决目前的液相色谱衍生化方法未能很好的解决蒙脱石中三氧化二铝的分析检测问题。具体包括以下内容：
S1、精密称取蒙脱石，进行酸解0.5-1.5h，酸解结束后，调节体系pH至4-6，向溶液中加入金属离子螯合剂5-甲氧基喹啉-8-醇，搅拌10min，使其与铝离子形成螯合物，过滤，水洗滤渣三次，极性有机溶剂洗涤滤渣三次，蒙脱石∶酸∶螯合剂的质量比为1∶（7-20）∶（3-6）；
S2、向步骤S2所得滤渣中加入萃取溶剂，过滤，滤液用萃取溶剂稀释后得供试品溶液；
S3、精密称取5-甲氧基喹啉-8-醇对照品，加稀释剂稀释得对照品溶液；
S4、将步骤S2供试品溶液、步骤S3对照品溶液分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图；
色谱条件包括：
色谱柱：Hypersil GOLD C18柱250mm×4.6mm×5μm或效能相当的色谱柱；
流动相：甲醇：0.04mol/L磷酸二氢钾溶液：三乙胺的体积比为300∶500∶0.5；
检测波长：254±5nm；
洗脱方式：等度；
流速：0.9-1.2ml/min；
柱温：20-35℃；
进样量：20μl；
然后通过公式计算得到蒙脱石中三氧化二铝的含量：
其中，Mv为三氧化二铝的摩尔质量（101.96），Mr为金属螯合剂的摩尔质量（175.18），Sv为液相色谱中供试品溶液峰面积，Sr为液相色谱中对照品溶液峰面积，Cr为对照品溶液的浓度，m为蒙脱石的质量，V为供试品溶液体积。
更进一步的，所述S1中，酸解使用的酸可选自浓盐酸、硝酸中的一种或组合；S1中，极性有机溶剂为中等极性有机溶剂可选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酸中的一种或组合；S1中，螯合物中螯合剂与铝离子摩尔比为3:1，金属螯合剂及其与铝离子的螯合物结构式如下所示：
。
更进一步的，所述S2中，萃取溶剂为60-90%甲醇水溶液；S2中，供试品溶液中螯合物的浓度为0.1-0.4mg/ml。
更进一步的，所述S3中，稀释剂为60-90%甲醇水溶液；S3中，5-甲氧基喹啉-8-醇对照品溶液的浓度为0.1-0.4mg/ml。
更进一步的，所述S4中，记录色谱图中供试品溶液、对照品溶液色谱图峰面积，外标法对蒙脱石药物有效成分定量分析。
本发明提供的一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法的有益效果为：该方法首次采用液相色谱法对蒙脱石药物中的有效成分三氧化二铝（Al2O3）进行检测，在中国药典的滴定法基础上，进一步丰富了检测手段，与滴定法相比较，本发明具有以下明显优势：（1）无需滴定法检测过程中的煮沸，沙浴等高温操作，减少安全风险；（2）避免滴定法过程各种终点的判断，提高分析方法的精密度；（3）样品液相分析时间只需不到5分钟，与滴定法比较，大大缩短了检测时间成本；（4）样品用量大大减少，滴定法测试样品数量在1.0g以上，而本发明方法样品用量只需100mg左右，同时，强酸的用量也只有滴定法的十分之一左右。本技术方案采用酸解，与蒙脱石中有效成分三氧化二铝（Al2O3）反应得到Al3+，从而与金属螯合剂5-甲氧基喹啉-8-醇形成螯合物，解决了三氧化二铝（Al2O3）不能与金属螯合剂络合的问题；螯合剂5-甲氧基喹啉-8-醇具有芳香性，具有强的紫外吸收光谱，解决了蒙脱石中有效成分三氧化二铝（Al2O3）无紫外吸收的问题，从而通过配备紫外检测器的液相色谱仪实现对蒙脱石中有效成分三氧化二铝（Al2O3）的检测。
附图说明
下面结合附图和具体实施方法对本发明做进一步详细的说明。
图1为实施例一专属性液相谱图；
图2为实施例一线性溶液液相谱图一；
图3为实施例一线性溶液液相谱图二；
图4为实施例一线性溶液液相谱图三；
图5为实施例一线性溶液液相谱图四；
图6为实施例一线性溶液液相谱图五；
图7为实施例一线性溶液液相谱图六；
图8为实施例一标准曲线图；
具体实施方式
下文中将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例一
专属性
色谱条件包括：
色谱柱：Hypersil GOLD C18柱250mm×4.6mm×5μm或效能相当的色谱柱；
流动相：甲醇-0.04mol/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺（体积比为300∶500∶0.5）；
检测器：紫外检测器；
检测波长：254nm；
洗脱方式：等度；
流速：1.0ml/min；
柱温：30℃；
进样量：20μl。
试验方法：精密称取5-甲氧基喹啉-8-醇对照品20.01mg，置20ml量瓶中，用85%甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
精密量取空白溶剂（85%甲醇）和对照品溶液各20µl，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图1所示。
试验结论：空白溶剂不干扰5-甲氧基喹啉-8-醇的测定，保留时间不超过4min。
线性与范围：
试验方法：精密称取5-甲氧基喹啉-8-醇对照品25mg置200ml量瓶中，精密称取5-甲氧基喹啉-8-醇对照品20mg、25mg、30mg、35mg和40mg分别置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为标准曲线溶液。每份标准曲线溶液精密量取20μl，分别注入液相色谱仪1次，记录色谱图（如图2-7所示），以峰面积A对溶液浓度C进行线性回归，得回归方程并绘制标准曲线（如图8所示）。
试验结果见下表：
试验结论：
1）相关系数检验相关系数（R）非常接近1，R=0.999991>0.999，检验通过。
2）各浓度点代入回归方程计算准确度符合要求（98%~101%）。
3）截距均小于100%浓度峰面积的2%。
4）在浓度0.1247mg/ml~0.3984mg/ml，A=10725859.4268C+12850.8549，r=0.999987。
溶液稳定性：
试验方法：样品溶液稳定性同对照品溶液稳定性。
精密称取5-甲氧基喹啉-8-醇对照品25.58mg，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，室温放置，分别于0h、2h、4h、19h、24h、48h和72h测定峰面积，通过峰面积变化考察对照品溶液的稳定性。
试验结果：见下表。
试验结论：对照品于室温下放置72h，5-甲氧基喹啉-8-醇峰峰面积RSD为0.06%，不大于2.0%，表明对照品在室温下放置72h内溶液稳定性良好。
系统适用性及进样精密度：
试验方法：精密称取5-甲氧基喹啉-8-醇对照品25.58mg，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。精密量取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，连续进样6次，以峰面积RSD考察进样精密度，以保留时间RSD、理论塔板数、拖尾因子考察系统适用性。
试验结果：见下表
试验结论：峰面积RSD≤2.0%，表明本方法进样精密度良好；保留时间RSD≤1.0%，理论塔板数均>3000，拖尾因子均<2.0，本方法系统适用性好。
实施例二
样品检测1：
精密称取蒙脱石（批号：1908002）1.02g，置瓷皿中，分别加硫酸6ml与硝酸10ml，放置1.5小时后，置砂浴上蒸干，冷却至室温，加稀硫酸30ml，煮沸，溶液用倾泻法以热水全部转移至无灰滤纸上，残渣用热水洗涤3次；滤液合并，置100ml量瓶中，放冷，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取20ml，加氨试液中和至恰析出沉淀，再滴加稀硫酸至沉淀恰溶解，加醋酸-醋酸铵缓冲液（pH6.0）10ml，再精密加乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）25ml，煮沸5分钟，放冷，加二甲酚橙指示液1ml，用锌滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液自黄色转变为红色，并将滴定结果用空白试验校正，滴定和校正用时1.5h。校正后，锌滴定液用量为17.0ml。
检测结果：
样品检测2：
精密称取蒙脱石（批号：1908002）104.21mg(m)，加入1.12g浓盐酸，40℃下酸解1.2h；用20%氢氧化钠溶液调节体系pH至5.5；加入0.32g 5-甲氧基喹啉-8-醇，搅拌10min；过滤，滤渣用11.2g纯化水洗涤三次，乙酸异丙酯12.2g洗涤三次；滤渣用85%甲醇溶液100ml溶解，过滤，滤液置于1000ml(V)容量瓶中，用85%甲醇溶液定容至刻度，为供试品溶液。
精密称取5-甲氧基喹啉-8-醇对照品20.4mg置100ml量瓶中，加85%甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，对照品溶液浓度为0.204mg/ml。
精密量取供试品和对照品溶液各20µl，注入液相色谱仪，按照实施例一色谱方法记录色谱图。按峰面积采用外标法计算。
其中，Mv为三氧化二铝的摩尔质量，Mr为金属螯合剂的摩尔质量，Sv为液相色谱中供试品溶液峰面积，Sr为液相色谱中对照品溶液峰面积，Cr为对照品溶液的浓度，m为蒙脱石的质量，V为供试品溶液体积。
当然，上述说明并非对本发明的限制，本发明也不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、精密称取蒙脱石，进行酸解0.5-1.5h，酸解结束后，调节体系pH至4-6，向溶液中加入金属离子螯合剂5-甲氧基喹啉-8-醇，搅拌10min，使其与铝离子形成螯合物，过滤，水洗滤渣三次，极性有机溶剂洗涤滤渣三次，蒙脱石∶酸∶螯合剂的质量比为1∶（7-20）∶（3-6）；
S2、向步骤S2所得滤渣中加入萃取溶剂，过滤，滤液用萃取溶剂稀释后得供试品溶液；
S3、精密称取5-甲氧基喹啉-8-醇对照品，加稀释剂稀释得对照品溶液；
S4、将步骤S2供试品溶液、步骤S3对照品溶液分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图；
色谱条件包括：
色谱柱：Hypersil GOLD C18柱250mm×4.6mm×5μm；
流动相：甲醇：0.04mol/L磷酸二氢钾溶液：三乙胺的体积比为300∶500∶0.5；
检测器：紫外检测器；
检测波长：254±5nm；
洗脱方式：等度；
流速：0.9-1.2ml/min；
柱温：20-35℃；
进样量：20μl；
然后通过公式计算得到蒙脱石中三氧化二铝的含量：
其中，Mv为三氧化二铝的摩尔质量，Mr为金属螯合剂的摩尔质量，Sv为液相色谱中供试品溶液峰面积，Sr为液相色谱中对照品溶液峰面积，Cr为对照品溶液的浓度，m为蒙脱石的质量，V为供试品溶液体积。
2.根据权利要求1所述的一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，其特征在于：所述S1中，所述酸解使用的酸可选自浓盐酸、硝酸中的一种或组合。
3.根据权利要求1所述的一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，其特征在于：所述S1中，螯合物中螯合剂与铝离子摩尔比为3:1，金属螯合剂及其与铝离子的螯合物结构式如下所示：
。
4.根据权利要求1所述的一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，其特征在于：所述S1中，极性有机溶剂可选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酸中的一种或组合。
5.根据权利要求1所述的一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，其特征在于：所述S2中，萃取溶剂为甲醇水溶液。
6.根据权利要求1所述的一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，其特征在于：所述S2中，供试品溶液中螯合物的浓度为0.1-0.4mg/ml。
7.根据权利要求1所述的一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，其特征在于：所述S3中，稀释剂为甲醇水溶液。
8.根据权利要求1所述的一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，其特征在于：所述S3中，对照品溶液的浓度为0.1-0.4mg/ml。
9.根据权利要求1所述的一种治疗腹泻的蒙脱石药物有效成分检测方法，其特征在于：所述S4中，蒙脱石药物有效成分定量方法为外标法。
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