CN118234472A - 包含羟基肉桂酸的护肤组合物 - Google Patents

Abstract

低pH水性护肤组合物包含：a)约0.1％至约10％的羟基肉桂酸(HCA)；b)约0.1％至约10％的极性润肤剂；c)约1.5％至小于20％的共溶剂，其与羟基肉桂酸(HCA)的汉森溶解度参数距离小于15；以及d)水，其中该组合物的pH为约5.0或更小，并且其中该组合物满足以下条件(i)‑(iii)中的至少一者：(i)该组合物还包含约0.1％至约10％的维生素B₃化合物；(ii)HCA与该极性润肤剂的重量比为约1：1至约1：10；以及(iii)该组合物还包含约0.1％至约5％的感官改善成分，该感官改善成分选自：糖醇、糖基乳化剂、改性糖衍生物以及它们的混合物。

Description

包含羟基肉桂酸的护肤组合物

技术领域

本公开总体上涉及低pH水性护肤组合物，其包含：a)约0.1％至约10％的羟基肉桂酸(HCA)；b)约0.1％至约10％的极性润肤剂；c)约1.5％至小于20％的共溶剂，其与羟基肉桂酸(HCA)的汉森溶解度参数距离小于15；以及d)水，其中该组合物的pH为约5.0或更小，并且其中该组合物满足以下条件(i)-(iii)中的至少一者：(i)该组合物还包含约0.1％至约10％的维生素B₃化合物；(ii)HCA与极性润肤剂的重量比为约1：1至约1：10；以及(iii)该组合物还包含约0.1％至约5％的感官改善成分，该感官改善成分选自：糖醇、糖基乳化剂、改性糖衍生物以及它们的混合物。

背景技术

皮肤是抵抗环境侵害的第一道防线，否则会损害敏感的下层组织和器官。此外，皮肤在人的身体外观中起到关键作用。不令人惊奇的是，大多数人想要具有健康、看起来更年轻的皮肤。不幸的是，对于一些人，诉说衰老迹象，诸如皮肤变薄、皱纹和老年斑是年轻消失的不期望的暗示。对健康、看起来更年轻的皮肤的需求已经导致了许多护肤产品的发展，这些产品被推向市场以治疗与老化和不健康皮肤相关的各种皮肤状况。这些护肤产品通常包含用于处理所关注皮肤状况的一种或多种活性成分。

抗氧化剂通常作为活性成分用于护肤产品中，例如，如WO 2008/73684中所公开的。羟基肉桂酸(HCA)诸如阿魏酸是特别熟知的抗氧化剂，例如，如WO 2018/081790中所述。然而，羟基肉桂酸在护肤组合物中的用途可能存在问题。例如，HCA相对不溶于水，这可能导致在产品中形成不期望的HCA晶体。另外，当HCA在中性pH(例如，pH 5.0-8.0)下使用时(这对于护肤组合物是常见的)，HCA可氧化或降解，引起不期望的颜色变化、气味和/或降低的产品功效。在一些情况下，在较低pH下配制组合物可有助于稳定HCA，但也会降低HCA溶解度。

为了增加HCA的溶解度，一些配方设计师将HCA添加到该组合物的油相中(即，在乳液的情况下)或包封HCA。但是，这些方法也可能存在问题。例如，向油相中添加羟基肉桂酸可能会不期望地影响该组合物的感官特性，因为向该组合物中引入了油和附加乳化剂。并且由于包封负载限制，包封可减少组合物中羟基肉桂酸的量。因此，仍然需要在水性组合物中提供期望水平的稳定的羟基肉桂酸，而不会不期望地影响该组合物的感官性质。

L′oreal WO2021125070A1公开了一种组合物，其包含：(a)至少一种肉桂酸衍生物，诸如阿魏酸；(b)至少一种亲脂性抗氧化剂；(c)至少一种油，诸如月桂酰肌氨酸异丙酯；以及(d)水，其中该组合物的pH为4.5或更低。L′oreal WO2021125070A1还在实施例中公开了包含0.5％阿魏酸、6％月桂酰肌氨酸异丙酯、2％二丙二醇、10％丁二醇的组合物。仍然需要此类组合物以提供改善的皮肤外观和/或改善的感官。

发明内容

本文公开了低pH水性护肤组合物，其包含：a)约0.1％至约10％的羟基肉桂酸(HCA)；b)约0.1％至约10％的极性润肤剂；c)约1.5％至小于20％的共溶剂，其与羟基肉桂酸(HCA)的汉森溶解度参数距离小于15；以及d)水，其中该组合物的pH为约5.0或更小，并且其中该组合物满足以下条件(i)-(iii)中的至少一者：(i)该组合物还包含约0.1％至约10％的维生素B₃化合物；(ii)HCA与极性润肤剂的重量比为约1：1至约1：10；以及(iii)该组合物还包含约0.1％至约5％的感官改善成分，该感官改善成分选自：糖醇、糖基乳化剂、改性糖衍生物以及它们的混合物。

附图说明

图1A和图1B分别显示了HCA和4-VP的HPLC参考光谱。

图2示出了在一定pH范围内HCA在水中的溶解度。使用Chemicalize预测HCA溶解度(CAS#501-98-4，7400-08-0)，2021年11月，https：//chemicalize.com/，由ChemAxon开发。

具体实施方式

羟基肉桂酸(HCA)诸如香豆酸趋向于在常规水性护肤产品中表现出不期望的溶解度和/或稳定性特性。HCA的不溶性在低pH组合物中可能更差。最近发现，低pH组合物可改善某些护肤活性物质诸如烟酰胺的功效(参见US10,874,600)。因此，改善HCA在此类组合物中的溶解度和/或稳定性将是特别有利的。

令人惊奇的是，现已发现，通过用极性润肤剂和二醇共溶剂的合适组合配制组合物，可改善某些HCA化合物在低pH水性组合物中的稳定性和/或溶解度特性。具体地，HCA、极性润肤剂和与HCA的汉森溶解度参数距离小于15的共溶剂的某些组合可协同作用，以对抗HCA在水性护肤组合物中不期望的稳定性和/或溶解效应。

说明书中对″实施方案″或类似方法的引用意指与该实施方案结合描述的具体材料、特征、结构、和/或特性包括在至少一个实施方案、任选多个实施方案中，但这并不意味所有实施方案包括所描述的材料、特征、结构、和/或特性。此外，材料、特征、结构、和/或特性可以任何合适的方式结合在不同的实施方案中，并且材料、特征、结构、和/或特性可以省略或替换所描述的。因此，除非另外说明或声明不相容性，否则尽管未在组合中明确地例示，本文所述的实施方案和方面可包括其它实施方案和/或方面的元件或组件或者可与其它实施方案和/或方面的元件或组件组合。

在所有实施方案中，除非另外特别说明，否则所有百分比均按化妆品组合物的重量计。除非另外特别说明，否则所有比率均为重量比。所有范围是包括端值在内的且可组合的。有效数字的数表示既不表达对所示量的限制，也不表达对测量精确性的限制。所有数值应理解为被词″约″修饰，除非另外特别指明。除非另外指明，否则所有测量均被理解为是在大约25℃和环境条件下进行的，其中″环境条件″意指在约1个大气压和约50％相对湿度下的条件。所有数值范围是包括端值在内的更窄的范围；所描述的范围上限和下限是可互换的，以进一步形成没有明确描述的范围。

本发明的组合物可包含本文所述的基本组分以及任选的成分，基本上由其组成或由其组成。如本文所用，″基本上由...组成″是指组合物或组分可包含附加成分，只要附加成分不在本质上改变受权利要求书保护的组合物或方法的基本特征和新颖特征。如说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式″一个″、″一种″和″该(所述)″旨在也包括复数形式。

定义

″约″通过指代等于加上或减去指定值的百分之二十(+/-20％)以下(例如，小于15％、10％或甚至小于5％)的范围来修饰特定值。

如参照组合物所用的″施用″意指将本发明的组合物施用或铺展到人类皮肤表面，诸如表皮上。

″化妆剂″是指旨在被擦涂、倾倒、喷洒、喷涂、引入或以其它方式施用于哺乳动物身体或其任何部位以提供美容效果的任何物质及其任何组分。化妆剂可包含通常被美国食品及药品管理局承认安全(GRAS)的物质、食品添加剂和用于非化妆消费品(包括非处方药物)的材料。

″有效量″是指足以在处理期的过程内显著诱导对角质组织的积极有益效果的化合物或组合物的量。积极有益效果可为健康、外观和/或感觉有益效果，其包括独立的或组合的本文所公开的有益效果。在一个具体示例中，维生素B₃化合物的有效量是足以在处理期间改善牛皮癣皮肤的健康和/或外观的量。在一些情况下，可使用离体和/或体外方法展示有效量。

″羟基肉桂酸″(HCA)是指一类具有C6-C3骨架的芳香酸或苯丙素，其为肉桂酸的羟基衍生物。HCA的一些非限制性示例为咖啡酸、菊苣酸、肉桂酸、绿原酸、二阿魏酸、香豆酸(对位、邻位和间位异构体)、阿魏酸、芥子酸、芥子酸和α-氰-4-羟基肉桂酸。

″改善外观″是指在皮肤外观中提供可测量的、希望的变化或有益效果，其可例如通过发红、炎症和/或斑块鳞片的减少来量化。

″低pH″意指小于5.0(例如，1.5至4.9、2.0至4.5、2.5至4.0、或3.5至4.0)的pH。确定组合物的pH的合适方法在下文中更详细地描述。

″中性pH″是指5.0至8.0的pH。

″安全有效量″是指足够低以避免严重副作用的成分有效量(在合理的医学判断范围内)。

″护肤″是指调节和/或改善皮肤状况。一些非限制性示例包括通过提供更光滑、更均匀的外观和/或感觉来改善皮肤外观和/或感觉；增加皮肤的一个或多个层的厚度；改善皮肤的弹性或回弹性；改善皮肤的紧致度；和减少皮肤的油性的、有光泽的、和/或无光泽的外观、改善皮肤的水合状态或保湿状态、改善细纹和/或皱纹的外观、改善皮肤剥落或脱屑、使皮肤丰满、改善皮肤屏障特性、改善肤色、减少发红或皮肤疹斑的外观、和/或改善皮肤的亮度、光彩、或半透明性。

″护肤活性物质″是指当施用于皮肤时，向皮肤或通常存在于其中的细胞类型提供即时和/或长久有益效果的化合物或化合物的组合。护肤活性物质可调节和/或改善皮肤或其相关细胞(例如，改善皮肤弹性、水合、皮肤屏障功能，和/或改善细胞代谢)。

″护肤组合物″意指包含护肤活性物质并且调节和/或改善皮肤状况的组合物。

如本文所用，″处理期″是指将材料或组合物施用至目标皮肤表面的时间长度和/或频率。

组合物

本文所述的护肤组合物是旨在局部施用于人类皮肤以改善皮肤外观、健康和/或功能的低pH组合物。本发明的组合物可用于多种皮肤状况的非治疗性(即，外表)处理。例如，低pH组合物可特别适合于改善皮肤外观，尤其是细纹、皱纹、色素沉着过度斑点、肤色不均匀、皮肤发黄和/或皮肤稳定性。改善的皮肤稳定性意味着提供减少的皮肤状况日常波动。

本文的低pH护肤组合物包含安全有效量的羟基肉桂酸(例如，对香豆酸，又名4-HCA或p-HCA)、极性润肤剂和合适的共溶剂，其与HCA的汉森溶解度参数距离小于15。本文组合物还可包含维生素B₃化合物诸如烟酰胺和/或一种或多种其他任选的护肤活性物质。该组合物可任选地包含有机硅乳化剂、可耐受低pH环境的聚合物增稠剂、低分子量有机硅液、酸式盐pH缓冲体系(例如，乳酸/乳酸钠缓冲体系)和/或通常在局部护肤组合物中发现的其他成分。不受理论的限制，据信本文所述的这些成分的组合提供具有良好感觉特性并且对皮肤温和的稳定且有效的护肤组合物。

本文的组合物被配制为在低pH环境中提供改善的HCA溶解度。在水性低pH护肤组合物中，HCA倾向于从组合物中沉淀出来并形成晶体(HCA晶体)，这可能会不期望地影响组合物的外观、感觉和/或功效。常规低pH组合物通常含有HCA晶体。然而，本文的低pH组合物包含极性润肤剂以及与HCA的汉森溶解度参数距离小于15的共溶剂。这些成分的这种组合特别适合于将HCA溶解在低pH水性组合物中并抑制HCA结晶/沉淀。因此，本文的组合物不含HCA晶体。下文更详细地描述了用于测量和/或表征组合物中HCA晶体的存在的合适方法。

本文的低pH组合物还被配制为提供改善的HCA稳定性。HCA是相对良好的抗氧化剂材料，因此趋向于随时间推移被氧化和/或降解，这可能导致护肤组合物表现出不期望的颜色变化(例如，发黄)、不期望的气味和/或降低的功效。在较低pH下配制可通过降低其氧化速率来改善HCA稳定性，但在一些方面，可期望在低pH组合物中包含抗氧化剂以帮助进一步减少HCA的氧化和/或降解。

可以通过使用本领域技术人员已知的常规方法将这些成分与皮肤病学可接受的载体混合来制备本文中的低pH护肤组合物。这些组合物可以各种产品形式提供，诸如溶液、悬浮液、乳液、霜膏、凝胶、调色剂、条棒、喷剂、气溶胶剂、软膏、清洁液体洗涤剂和固体棒、糊剂、泡沫、摩丝、剃刮膏、擦拭物、条、贴片、电动贴片、水凝胶、成膜产品、面部和皮肤面膜(带有和不带有不溶性片材)等。组合物形式可符合所选的具体皮肤病学可接受的载体。

在一些情况下，本文的低pH护肤组合物可为精华液的形式。精华液是在相对浓缩制剂中的局部用护肤组合物的形式，其通常具有比常规的霜膏或洗剂型护肤组合物更低的粘度。精华液可以低粘度液体的形式提供，该低粘度液体被推向市场以具体地针对特定皮肤状况和/或用于护肤方案的第一步骤中。本文的护肤精华液产品在25℃下可以具有1厘泊(cP)至15,000cP的动态粘度(例如，50cP至10,000cP或100cP至7,500cP、200cp至5,000cp、或300cp至2,500cp)。下文方法部分中更详细地描述了测定低pH组合物的粘度的方法。

羟基肉桂酸

本文的低pH护肤组合物包含安全且有效量的HCA。HCA可以0.1％至10％(例如，0.5％至5％或1％至4％)的量存在于组合物中。羟基肉桂酸通常被认为是抗氧化剂酚类化合物，其可在植物中发现，主要作为细胞壁的组分。参见H.K.Kuzaki等人，农业食品化学杂志，第50期，第2161-68页，2002年(J.Agric.Food Chem.，50，2161-68(2002))。在一些方面，可期望选择香豆酸以用于低pH组合物，尤其是对香豆酸(又名4-HCA)。4-HCA具有下式：

适用于本文的HCA材料的特别合适的示例是可从Vantage Personal Care获得的LIPOBRITE。

低pH增溶剂

本文的组合物包含一种或多种增溶剂和/或助溶剂以帮助溶解HCA。HCA化合物通常在低pH水性组合物诸如本文所述的低pH组合物中表现出特别差的溶解度。例如，对香豆酸在pH 7.0和20℃的水中具有约345mg/mL的溶解度，且在pH 3.0和20℃的水中具有4mg/mL的溶解度。不受理论的限制，据信，由于HCA经历酸解离的能力降低(该酸解离形成在较高pH水平下观察到的碱物质)，HCA在较低pH下的溶解度降低。在pH 7时，对香豆酸以约99.6％的碱形式存在；而在pH 3时，碱形式仅以约13.4％的量存在。由于其相对较差的溶解度，HCA可在水性低pH护肤组合物中形成晶体。HCA晶体可在使用期间赋予组合物不期望的感觉(例如，粗糙或粒状感觉)。HCA晶体形成也可导致组合物中HCA和/或其他成分的功效降低，和/或造成消费者对护肤组合物或制造商的不良感知(例如，质量差)。

为了避免在本发明的低pH组合物中形成HCA晶体，HCA应具有大于组合物的固有溶解度极限的溶解度。例如，pH为3.8、水含量约为75％的1.0％HCA配方在20℃时的浓度为13.3mg/mL，而固有溶解度为6.8mg/mL。在此示例中，HCA可能会结晶。已证实羟基肉桂酸与某些材料络合和共结晶，因此仅靠固有溶解度极限可能无法完全预测结晶稳定性。参见Bevill等人，营养化合物对香豆酸与烟酰胺的多晶型共晶：表征、相对固态稳定性以及转换为替代化学计量，晶体生长与设计，2014年，第14卷，第13期，第1438-1448页；2014年(Polymorphic Cocrystals ofNutraceutical Compoundp-Coumaric Acid withNicotinamide：Characterization，Relative Solid-State Stability，and Conversionto Alternate Stoichiometries，Cryst.Growth Des.2014，14，3，1438-1448；2014)。

现已发现，极性润肤剂(例如，月桂酰肌氨酸异丙酯)以及与HCA的汉森溶解度参数距离小于15的共溶剂(例如，某些二醇)的某些组合可极大地改善HCA在低pH水性组合物中的溶解度。润肤剂是趋向于通过在皮肤上层表面形成油层，将水分锁在皮肤中而使皮肤软化和湿润的物质。润肤剂的一些常见示例包括凡士林、羊毛脂、矿物油和聚二甲基硅氧烷。极性润肤剂在本文中可用于溶解HCA，但极性润肤剂也会使水包油乳液不稳定，水包油乳液是护肤组合物的常见产品形式。因此，调整组合物中极性润肤剂的类型和量以帮助溶解组合物中的HCA却避免乳液不稳定而言，可能是重要的。并非所有极性润肤剂都适用于所有HCA。

在一些方面，本文的低pH组合物可包含来自约0.1％至约10％的极性润肤剂，并且优选使得HCA与极性润肤剂之间的重量比为约1：1至约1：10。

在一些方面，本文的低pH组合物可包含0.5％至7％的极性润肤剂(例如，可从Ajinomoto OmniChem获得的1％至5％ELDEW SL-205牌月桂酰肌氨酸异丙酯)，已发现其溶解了对香豆酸，尤其是当与合适的二醇组合时。可适用于本文的极性润肤剂的一些非限制性示例为氨基酸酯衍生物(例如，月桂酰精氨酸、月桂酰谷氨酸精氨酸、月桂酰谷氨酸植物甾醇/辛基十二烷基酯和月桂酰谷氨酸二己基癸基酯)以及烃酯(例如，环己基甘油和肉豆蔻酸异丙酯)。

本文的组合物也包含与HCA的汉森溶解度参数距离小于15的共溶剂，其与极性润肤剂组合起作用以帮助溶解HCA。汉森溶解度参数距离描述于汉森溶解度参数：用户手册，CRC出版社，2007年中，并且可使用以下方程计算：

其中：

δ_D＝汉森分散度，

δ_P＝汉森极性，并且

δ_H＝汉森氢键。

适用于本文的共溶剂包括短链二元醇(例如，二醇)。然而，当选择二醇作为共溶剂时，将低pH组合物中二醇的量限制为小于25％(例如，小于20％、小于17％、小于15％、或甚至小于10％)，但通常大于1％可能是重要的，以避免不期望的感觉特性(例如，粘稠感或油腻感)。可适用于本文的二醇的一些非限制性示例为丙二醇、二丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、乙氧基二甘醇和C2-C6聚乙二醇(例如，PEG-3、PEG-4、PEG-4甲基醚)以及它们的组合。

在一些方面，极性润肤剂和共溶剂可以1：3至3：1(例如，2：3、1：1或2：1)的极性润肤剂与共溶剂的重量比存在于低pH组合物中。在一些方面，可将HCA与共溶剂和/或极性润肤剂以及任选的一种或多种其他成分预混合，然后添加到组合物中。

感官改善成分

当组合物含有较高量的极性润肤剂、共溶剂以及它们的混合物时，此类组合物可能因各种属性而具有令人不悦的消费者感官体验，包括粘性、油性、油腻性、涂层残留感、光泽和缺乏皮肤吸收性。因此，在含有较高量的极性润肤剂、共溶剂以及它们的混合物的此类组合物中，优选添加感官改善成分。可用于本发明的此类感官改善成分包含：糖醇诸如海藻糖和木糖醇；糖类乳化剂诸如蔗糖二月桂酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯；以及改性糖衍生物诸如葡糖酸钠。令人惊讶的是，据发现这些已知会提供负面感官知觉(诸如粘性)的材料实际上抵消了本例中的极性润肤剂和共溶剂作用。其中，考虑到提供额外的皮肤调理益处以及感官改善益处，更优选的是糖醇。

优选的是，组合物中包含的感官改善成分的含量为约0.1％至约5％。也优选的是，感官改善成分与共溶剂之间的重量比为约2：1至约1：20，更优选约1.5：1至约1：10，还更优选约1.5：1至约1：5。维生素B₃化合物

本发明的组合物可包含安全且有效量的维生素B₃化合物用于调节多种皮肤状况，例如，如美国专利号5,939,082中所述。本文的组合物可以含有基于组合物的重量或体积的以重量计0.1％至10％(例如0.5％至5％或1％至4％)的维生素B₃化合物。

如本文所用，″维生素B₃化合物″是指具有下式的化合物：

其中：

R为CONH₂(即烟酰胺)、COOH(即烟酸)或CH₂OH(即烟醇)；它们的衍生物；以及前述物质中的任一种的盐。维生素B₃化合物的示例性衍生物包括烟酸酯，该烟酸酯包括非血管舒张性烟酸酯(例如烟酸生育酚酯、烟酸十四烷酯)、烟酰胺核苷、烟基氨基酸、羧酸的烟醇酯、烟酸N-氧化物和烟酰胺N-氧化物。在一些情况下，维生素B₃化合物诸如烟酰胺可以在较低pH下具有改善的功效，例如，如美国专利公布号2020/0009123中所述。

在一些情况下，可能期望维生素B₃化合物的环氮在组合物中和/或在施用至目标皮肤表面之前是″未络合的″(例如，化学上未结合的和/或不受阻碍的)。例如，本文的组合物可以不含或基本上不含(即，小于3％、2％、1％或甚至小于0.5％)维生素B₃化合物的盐或络合物。最大程度地减少或阻止不期望的盐和/或络合物形成的示例性方法包括排除在组合物中与维生素B₃化合物形成基本上不可逆的络合物或其他不期望的络合物的物质、pH调节、离子强度调节、使用表面活性剂、以及实施配制程序，其中维生素B₃化合物和与之络合的物质处于不同相中。

抗氧化剂

本文的低pH组合物可包含抗氧化剂以对抗HCA氧化和/或降解。抗氧化剂(当包含时)可以0.001％至3％(例如，0.01％-2％、0.05％-1％、或0.1％-0.5％)的量存在。可适用于本文的抗氧化剂的一些非限制性示例为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和丁基化羟基甲苯。

低pH酸缓冲体系

当提供用于局部施用至皮肤的低pH组合物时，可能重要的是包含缓冲体系以在将组合物施用至皮肤之后(例如，最多5分钟或更长)帮助将组合物的pH保持一段时间。平均而言，人类皮肤pH通常在约5.0至6.0的范围内。为了维持此pH，人类皮肤已进化出抵抗pH变化的天然缓冲体系。因此，当将低pH组合物施用至皮肤时，皮肤的天然缓冲体系将试图调节组合物的pH以匹配皮肤的天然pH。在不添加缓冲剂的情况下，低pH组合物可能无法提供期望的护肤有益效果。因此，本文的组合物可包含低pH酸缓冲体系。

缓冲剂可根据用于降低本文低pH组合物的pH的酸来选择。例如，乳酸和葡糖酸可单独或组合使用以降低组合物的pH，因为与其他α羟基酸相比，它们通常被认为对皮肤更温和(即，更低的刺激风险)。在此示例中，然后选择乳酸钠和/或葡萄糖酸钠作为相应的盐缓冲剂以提供酸/盐pH缓冲体系。缓冲剂可以0.25％至4％(例如，0.5％至3％、0.75％至2％或1％至1.75％)的量存在于低pH组合物中。用于本文的合适的低pH缓冲体系的非限制性示例公开于共同未决的美国序列号16/891491中。当然，应当理解，本发明的组合物可以任选地包含已知用于在皮肤护理组合物中使用的其他pH缓冲液。

增稠剂

组合物包含可以耐受低pH电解环境的聚合物增稠剂。也就是说，增稠剂在酸-盐缓冲体系的存在下将不会失去其在低pH下增稠或稳定组合物的能力。已知一些常规的中和的增稠剂在较低pH下和/或在酸-盐缓冲液(例如乳酸钠)的存在下降解和/或失去适当地增稠组合物的能力。例如，一些中和的增稠剂在低pH环境中降解。在另一方面，脂肪醇增稠剂诸如鲸蜡醇和硬脂醇在低pH下一般是稳定的，但是当其为精华液、浆液等形式时趋于向组合物赋予不期望的混浊或不透明度。还已经发现，某些阴离子聚合物增稠剂可以提供对低pH环境的适当耐受性，但是不能耐受由于酸和盐的组合形成的缓冲体系。因此，在一些情况下，本文所述的低pH组合物可能不含或基本上不含中和的增稠剂、脂肪醇增稠剂和阴离子增稠剂。增稠剂可以按组合物的重量计0.0001％至25％(例如，0.001％至20％、0.01％至10％、0.5％至7％、或1％或5％)的量存在。

可以单独或组合用于本文的增稠剂或水结构化剂的其他非限制性示例包括天然或合成树胶、多糖、羧酸聚合物、聚丙烯酰胺聚合物、磺化聚合物、以及这些的共聚物。另外的示例包括改性的树胶、纤维素和超吸收聚合物。术语″超吸收聚合物″应理解为意指在其干燥状态下能够自发吸收至少20倍于其自身重量的含水流体特别是水并且尤其是蒸馏水的聚合物。合适的多糖包括烷基羟烷基纤维素醚，诸如羟丙基甲基纤维素硬脂氧基醚。此材料以商品名SANGELOSE 60L和90L由Daido Chemical Corp.出售。另一种合适的多糖包括疏水改性的淀粉，诸如改性的马铃薯淀粉。此材料以商品名STRUCTURE SOLANACE由Nouryon出售。另一种聚合物包括交联聚合物，交联聚合物的单体至少部分地由丙烯酰二甲基牛磺酸单体构成，诸如例如由Clariant以商品名ARISTOFLEX SILK出售的聚丙烯酰二甲基牛磺酸钠。

现在已经发现，某些阴离子聚合物增稠剂可以提供对低pH环境的适当耐受性并且为组合物提供期望的感觉和不透明度特性。因此，阴离子增稠剂的特别合适的示例为聚丙烯酸酯交联聚合物-6，其可作为SEPIMAX ZEN从法国Seppic商购获得。

低分子量有机硅液。

在一些情况下，当将低pH组合物施用至目标皮肤部分时，阴离子聚合物增稠剂可以赋予不期望的发粘的感觉。已经发现，添加低分子量有机硅液可以降低或防止这种发粘的感觉。有机硅液的分子量取决于其一条或多条有机硅聚合物链的长度，该长度也与有机硅液的粘度成正比。因此，适合用于在本发明的低pH组合物中使用的低分子量有机硅液在25℃下具有100cSt或更小(例如，1cSt至90cSt、5cSt至50cSt或甚至10cSt至30cSt)的运动粘度。运动粘度是对有机硅液进行分类的常见方法，并且可以从材料供应商处获得。低分子量有机硅液的特别合适的示例是5cSt聚二甲基硅氧烷液体。如本文所用，术语″聚二甲基硅氧烷″意指具有下式的聚二甲基硅氧烷化合物：

皮肤病学可接受的载体

本文的低pH组合物包含皮肤病学可接受的载体(其可以被称为″载体″)。短语″皮肤病学可接受的载体″是指该载体适于局部施用于角质组织，具有良好的美学性质，与组合物中的活性物质相容，并且不引起任何不合理的安全或毒性问题。在一个实施方案中，载体以按组合物的重量计约50％至约99％、约60％至约98％、约70％至约98％、或约80％至约95％的含量存在。

载体可为多种形式。在一些情况下，组分(例如提取物、防晒活性物质、附加组分)的溶解度或分散度可决定载体的形式和特征。非限制性示例包括简单溶液(例如含水的或无水的)、分散体、乳液和固体形式(例如凝胶、条棒、可流动的固体或无定形材料)。在一些情况下，皮肤病学可接受的载体为乳液的形式。乳液可具有连续水相(例如水包油或水包油包水乳液)或连续油相(例如油包水或油包水包油乳液)。本发明的油相可包含硅油、无硅油(诸如烃油、酯、醚)、以及它们的混合物。水相通常包含水和水溶性成分(例如，水溶性保湿剂、调理剂、抗微生物剂、湿润剂和/或其它护肤活性物质)。然而，在一些情况中，水相可包含不是水的组分，该组分包括但不限于水溶性保湿剂、调理剂、抗微生物剂、湿润剂和/或其它水溶性护肤活性物质。在一些情况中，组合物的非水组分包括湿润剂，诸如甘油和/或其它多元醇。

在一些情况下，本文的组合物为提供轻度且非油腻的知觉感觉的水包油(″O/W″)乳液的形式。本文的合适O/W乳液可包含按组合物的重量计大于50％的连续水相，并且剩余部分为分散的油相。水相可包含基于水相的重量计1％至99％的水，以及任何水溶性和/或与水混溶的成分。在这些情况下，分散的油相将通常以按组合物的重量计小于30％(例如，1％至20％、2％至15％、3％至12％、4％至10％、或甚至5％至8％)存在，以帮助避免油性组合物的一些不期望的感觉效果。油相可包括一种或多种挥发性油和/或非挥发性油(例如，植物油、有机硅油和/或烃油)。可适用于本发明组合物的油的一些非限制性示例公开于美国专利9,446,265和美国公布2015/0196464中。

载体可包含一种或多种皮肤病学可接受的亲水性稀释剂。如本文所用，″稀释剂″包括维生素B₃化合物能够分散、溶解或以其它方式掺入其中的材料。亲水性稀释剂包括水、有机亲水性稀释剂诸如低级一价醇(例如C₁-C₄)和低分子量二醇和多元醇，包括丙二醇、聚乙二醇(例如分子量200g/mol至600g/mol)、聚丙二醇(例如分子量425g/mol至2025g/mol)、甘油、丁二醇、1,2，4-丁三醇、山梨醇酯、1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、山梨醇酯、丁二醇、醚丙醇、乙氧基化醚、丙氧基化醚以及它们的组合。

乳化剂

当本文的低pH组合物为乳液(例如，水包油乳液)的形式时，可能期望的是包含乳化剂以稳定乳液(即，防止乳液发生相分离)。乳化剂可以0.01％至10％(例如，0.05％至5％、或0.1％至2％)的量存在于组合物中。乳化剂可以是非离子型、阴离子型或阳离子型。在一些情况下，乳化剂可以是有机硅乳化剂。可适用于本文的乳化剂的一些非限制性示例公开于美国专利号3,755,560；4,421,769和McCutcheon的″洗涤剂和乳化剂(Detergentsand Emulsifiers)″，北美版第317-324页(1986年)中。

可能适合用于本文中的乳化剂的一些其他非限制性示例包括：聚乙二醇和脂肪醇的醚、聚乙二醇和脂肪酸的酯、糖基化的聚乙二醇和脂肪醇的醚、糖基化的聚乙二醇和脂肪酸的酯、C12-30醇和甘油或聚甘油的醚、C12-30脂肪酸和甘油或聚甘油的酯、氧化烯改性的C12-30醇和甘油或聚甘油的醚、C-1230脂肪醇和蔗糖或葡萄糖的醚、蔗糖和C 1230脂肪酸的酯、季戊四醇和C12-30脂肪酸的酯、山梨醇和/或脱水山梨糖醇与C12 30脂肪酸的酯、山梨醇和/或脱水山梨糖醇和烷氧基化脱水山梨糖醇的醚、聚乙二醇和胆固醇的醚、C12-30脂肪酸和山梨醇和/或脱水山梨糖醇的烷氧基化醚的酯以及它们的组合。一个特别有用的乳化剂类别是月桂醇的聚乙二醇醚，诸如月桂基聚氧乙烯醚-1至月桂基聚氧乙烯醚-50(例如，月桂基聚氧乙烯醚-4)。乳化剂的其他示例包括甘油、聚甘油、蔗糖、葡萄糖或山梨醇的醚；甘油、聚甘油、蔗糖、葡萄糖或山梨醇的酯；以及它们的混合物。其他特别有用的乳化剂类别是山梨醇和山梨醇酐的烷基酯，诸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21和聚山梨醇酯40。

在一些方面，可期望在低pH组合物中包含直链或支链有机硅乳化剂。特别有用的有机硅乳化剂可包括聚醚改性的有机硅诸如KF-6011、KF-6012、KF-6013、KF-6015、KF-6015、KF-6017、KF-6043、KF-6028和KF-6038，以及聚甘油化的直链或支链硅氧烷乳化剂诸如KF-6100、KF-6104和KF-6105；均可从Shin-Etsu获得。特别适合用于本文的乳化剂是PEG-11甲基醚聚二甲基硅氧烷，其可以KF-6011从Shin-Etsu获得。据发现，PEG-11甲基醚聚二甲基硅氧烷乳化剂进一步降低了阴离子聚合物增稠剂的发粘感觉，从而改善了低pH组合物的总体感觉。乳化剂可以0.1％至10％(例如，1％至5％、或2％至4％)的量存在。

其它任选成分

本发明的组合物可任选地包含一种或多种常用于化妆品组合物中的附加成分(例如，着色剂、皮肤护理活性物质、抗炎剂、防晒剂、乳化剂、缓冲液、流变改性剂、这些的组合等)，前提条件是该附加成分不会不利地改变由本发明组合物提供的皮肤健康或外观有益效果。当掺入组合物中时，附加成分应该适用于与人类皮肤组织接触，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变应性应答等等。附加活性物质的一些非限制性示例包括维生素、矿物质、肽和肽衍生物、糖胺、防晒剂、控油剂、颗粒、类黄酮化合物、毛发生长调节剂、抗氧化剂和/或抗氧化剂前体、防腐剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、抗炎剂、保湿剂、剥落剂、亮肤剂、免晒美黑剂、润滑剂、抗痤疮活性物质、抗蜂窝炎活性物质、螯合剂、抗皱纹活性物质、抗萎缩活性物质、植物甾醇和/或植物激素、N-酰基氨基酸化合物、抗微生物剂和抗真菌剂。可以适用于本文的附加成分和/或护肤活性物质的其它非限制性示例描述于美国专利公布号2002/0022040、2003/0049212、2004/0175347、2006/0275237、2007/0196344、2008/0181956、2008/0206373、2010/00092408、2008/0206373、2010/0239510、2010/0189669、2010/0272667、2011/0262025、2011/0097286、US2012/0197016、2012/0128683、2012/0148515、2012/0156146和2013/0022557，以及美国专利号5,939,082、5,872,112、6,492,326、6,696,049、6,524,598、5,972,359和6,174,533中。

当在本文组合物中包含任选成分时，可能希望选择不与在低pH的组合物中的其它成分，尤其是对pH敏感的成分如烟酰胺、水杨酸盐和肽形成络合物或以其它方式不期望地相互作用的成分。在一些情况下，可能期望选择经由不同生物学途径起作用的护肤活性物质，使得活性物质不相互干扰，这种相互干扰可降低两种试剂的功效。当存在时，任选成分可以按组合物的重量计0.0001％至50％；0.001％至20％；或甚至0.01％至10％(例如，50％、40％、30％、20％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％)的量被包含。

使用方法

将本文的低pH组合物配制用于局部施用至皮肤。使用本发明的低pH组合物的方法涉及识别需要处理或期望处理的人的目标皮肤部分(例如，表现出肤色不均、面黄、色素沉着、细纹或皱纹、皮肤稳定性的皮肤部分)，以及在处理期间向目标皮肤部分施用有效量的低pH组合物。组合物的有效量可以根据使用者所期望的皮肤有益效果和/或处理区域的大小而变化。在一些情况下，有效量可以在0.1g至5g(例如，0.2g至4g、0.3g至2g、或甚至0.5g至1g)的范围内。目标皮肤部分可在面部皮肤表面上(诸如前额、口周、颏、眶周、鼻部和/或面颊)或身体的另一部分(例如手、臂、腿、背、胸)。在一些情况下，可以选择目标皮肤部分，其目前不表现皮肤衰老迹象(诸如过度色素沉着的斑点或不均匀的皮肤色调)，但是为通常随年龄表现出此类特征的皮肤区域。在这些情况下，可以将低pH组合物用于帮助防止发生此类不期望的皮肤特征。

组合物可在处理期间每天至少一次、每天两次或以每天更频繁的方式局部施用于需要处理的目标皮肤部分，并且如果需要，施用于周围皮肤。当每天两次地施用时，第一次与第二次施用相隔至少1至12个小时。通常，组合物可在早上和/或晚上临睡觉前施用。当根据本文的方法使用时，本发明的组合物可以改善皮肤的外观和/或功能，例如通过改善皮肤肌理。可以例如通过减小毛孔大小、减少皮肤粗糙度、减少皱纹的存在和/或大小、这些的组合等来提供皮肤肌理的改善。

处理期理想地为低pH组合物改善目标皮肤部分的外观和/或功能的足够时间。处理期通常持续至少1周(例如，约2周、4周、8周、或甚至12周)。在一些情况下，处理期可延长至多个月(即3至12个月)。在一些情况下，组合物在至少2周、4周、8周或12周的处理期间在一周中的大多数时间(例如，每周至少4天、5天或6天)，至少每天一次或甚至每天两次施用。

施用组合物的步骤可以通过局部施用来实现。关于组合物的施用，术语″局部的″、″局部″、″局部地″是指将组合物递送到目标区域(例如，牛皮癣斑)而使对不期望处理的皮肤表面的递送最小化。组合物可施用到并且轻轻揉进皮肤区域中。组合物或皮肤病学可接受的载体的形式应被选择成有利于局部施用。虽然本文的某些实施方案设想将组合物局部施用到某一区域，但应当理解，本文的组合物可更全面地或广泛地施用到一个或多个皮肤表面。在某些实施方案中，本文的组合物可以用作多步美容方案的一部分，其中本发明的组合物可以在一种或多种其它组合物之前和/或之后施用。

方法

HPLC

该方法提供了使用高效液相色谱(″HPLC″)分别测定原材料或成品中HCA和4-乙烯基苯酚(4-VP)的重量百分比的方法。该方法也可用于通过将其波长谱和保留时间与它们各自的已知标准匹配来识别HCA和/或4VP。在该方法中，使用以下仪器和材料：

仪器：

·梯度HPLC系统，其包括梯度HPLC泵、液体自动进样器、UV检测器(以及用于光谱分析的二极管阵列检测器(DAD))以及合适的计算积分器或计算机数据系统(例如，来自Waters Corporation的Waters 2695HPLC系统或等同物)。

·5μm，250mm×4.6mm直径HPLC柱(例如，来自Alltech Alltima的C18柱)。

方法：

使用两种流动相以1.0mL/min的一致流速创建梯度。流动相A由0.5％乙酸的纯化水组成。流动相B由0.5％乙酸的乙腈溶液组成。数据在下表1中示出。

表1

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柱温为25℃。数据采集UV波长为263nm。采集190nm至400nm之间的光谱数据以识别HCA和4-VP。HCA的保留时间为10.86(±0.20)分钟，4-VP的保留时间为14.60(±0.20)分钟。HCA和4-VP的参考光谱分别在图1A和图1B中示出。

计算

1.成品样品中HCA的重量％的计算

A＝样品中HCA与内标物的峰面积比

B＝校准标准中HCA与内标物的峰面积比

M＝校准标准品(约50mg/50mL×3mL)中的HCA质量，mg

W＝样品重量，mg

P＝HCA纯度(十进制)

2.成品样品中4-VP的重量％的计算

a＝样品中4-VP与内标物的峰面积比

b＝校准标准中4-VP与内标物的峰面积比

m＝校准标准品(约150mg/100mL×1mL)中的4-VP质量，mg

W＝样品重量，mg

p＝4-VP纯度(十进制)

HCA结晶

该方法提供了通过原位观察HCA晶体来测定组合物中HCA溶解度的方法。该方法涉及在冷冻和解冻之间循环测试样品的温度，以模拟护肤组合物以加速速率经历的环境条件。这种类型的加速老化通常用于化妆品稳定性测试。HCA晶体可使用常规方法诸如目视观察和显微镜检测。

将至少10g(例如，20g-60g)待测试组合物的散装样品放置在能够目视观察测试样品的合适容器(例如，透明塑料或玻璃罐)中。使测试样品经受1个月的冷冻/解冻温度循环以模拟在运输和储存期间护肤产品可能经历的环境条件。这有时被称为加速老化。温度循环涉及在-7℃(或-18℃，如果注明)下的1周冷冻循环，随后在25℃下的1周解冻循环，然后重复此冷冻/循环，总温度循环时间为1个月。

加速老化过程完成后(即，1个月的温度循环)，在透明容器中原位目视检查透明测试样品以确定是否发生HCA结晶/沉淀。对于不透明和半透明样品，将整个测试样品从容器中取出并转移到合适的透明基底(例如，塑料膜或玻璃板)上并形成厚度不超过1mm的薄膜。用第二透明基底覆盖样品以抑制在检查期间挥发性成分的损失。使用光源(例如，LED灯或类似物品)对样品进行背光照射以辅助视觉检查。当视力为20/20的人从45cm远处观察时，HCA晶体通常以肉眼可见的沉淀形式出现在组合物中。在目视观察期间识别出的任何沉淀物可使用能够提供交叉偏振光的荧光双折射观察的显微镜来进一步评估，以识别各向异性晶体。将最长尺寸大于0.1mm的任何各向异性晶体识别为HCA晶体，并记录HCA晶体的总数。含有不超过1个HCA晶体的测试样品被认为是″不含HCA晶体″并记录为″通过″。含有超过1个HCA晶体的测试样品被记录为″失败″。

虽然不是必需的，但可使用傅里叶变换红外光谱(FTIR)来确认HCA晶体或共晶体包含适当的羟基肉桂酸结构。FTIR光谱技术在本领域中是已知的。参见US10,912,857、US2020/0000697以及胶体和界面科学中的傅里叶变换红外光谱，D.R.Scheuing，主编，美国化学学会，第225期，1991年(Fourier Transform Infrared Spectroscopy in Colloidand Interface Science，D.R.Scheuing，Ed.，American Chemical Society，225，1991)。

饱和溶解度

该方法提供了使用UV-Vis-光谱法测定HCA组合物的饱和溶解度的方法。

仪器和材料：

具有计算机数据系统的UV-VIS-NIR分光光度计(诸如UV-3600Shimadzu UV-VIS-NIR分光光度计)。合适的样品池(诸如1em光程的石英池)。离心机、Srvall ST40R离心机和注射式过滤器(0.2μm注射器过滤器，H-PTFE，13mm)。Thermo Scientific^TMLP涡旋混合器和70％乙醇酸性溶液(69.3％乙醇、29.7％水、1％HCl)，pH<3。

饱和溶解度样品制备：

通过在玻璃烧杯中制备100mL样品并添加过量的HCA来测量饱和溶解度。使用HCl/NaOH溶液将溶液pH值调节至目标值。使溶液混合过夜以达到平衡。将20mL溶液等分加入50mL离心管中，并在25℃下以4700rpm离心10分钟。通过0.2μm注射式过滤器过滤所需的样品量。使用70％乙醇酸性溶液将溶液稀释至期望的稀释因子。

油-水分配样品制备：

该测量类似于饱和溶解度测试，但用于测量多相制剂的油相和水相之间的相对分配。在这种情况下，在50mL离心管中制备20mL样品。使用涡旋混合器混合样品10秒。让样品平衡过夜。在25℃下以4700rpm离心样品10分钟。离心后，澄清的油相和水相应明显不同。将所需的油相等分并使用70％乙醇酸性溶液稀释至期望的稀释因子。将单独需要的水相等分，通过0.2μm注射式过滤器过滤，并且使用70％乙醇酸性溶液稀释至期望的稀释因子。

测量：

按照UV-Vis分光光度计制造商指南进行测量。打开UV仪器并将灯加热20分钟，确保生成校准和标准稀释曲线。对于HCA，设置波长为200nm-500nm，扫描速度：快速，具有自动取样间隔的单扫描模式，以及吸收模式。使用2×石英池和70％乙醇酸性溶液测量背景。测量样品并读取311nm处的吸光度。根据311nm处的吸光度与校准曲线计算测量的HCA浓度，并根据稀释因子调整至最终浓度。

计算

1.水或油相中测量的HCA浓度的计算

2.测量的HCA重量％的计算

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标准曲线(70％乙醇酸性溶液)的梯度＝0.1229

体积(mL)＝测量相(油或水)的总量，不包括溶质。水相和油相的密度假定为1g/mL。

颜色

该方法可用于确定产品、材料或目标皮肤部分的颜色变化。使用分光光度计(例如，Spectrophotometer CM-3600A，Konica Minolta，Japan，或等同物)测量CIE(国际照明委员会)指定照明和观察条件的光谱数据，并基于CIE观察者和CIE光源标准计算相关的三刺激值XYZ。用于获得物体颜色评估的光谱数据的ASTM标准为ASTM E1164-12(2017)e1，其具有用于根据ASTM E308中概述的光谱数据计算CIE三刺激值的值和程序。CIELAB色标(也称为L*a*b*)根据ASTM E308中定义的三刺激值计算。L*表示样本的感知亮度。而a*和b*涉及人类视觉的独特颜色，其中a*在红色方向为正且在绿色方向为负，且b*在黄色方向为正且在蓝色方向为负。

该分光光度计用2°观察器和D65光源以测量1931CIE定义的三刺激值XYZ和相关的CIELAB颜色。使用塑性单元(例如，CM-A131，Konica Minolta，Japan，或等同物)中的10mm光程、反射率测量、样本表面处25.4mm孔开口以及排除标准白色背景的镜面反射分量条件来评估部分样品。可接受的白色背景包括不透明度卡片或等同物(例如，不透明度卡片表格2A，Leneta Company，Inc，Mahwah，NJ)的白色部分。该仪器用0标准校准，使用0校准盒或不含灰尘和碎屑的黑色捕集器(例如，Konica Minolta 0校准盒CM-A155或等同物)。通过如ASTM E308中所定义的相关仪器软件(例如，SpectroMagic NX)报告CIELAB值。对于产品黄度的变化，使用CIELAB色标，侧重于b*值的变化。结果报告为Δb*，其中正Δb*表示黄度增加。

流变性

此方法提供了使用BROOKFIELD牌粘度计(例如，型号DV2T或等同物)和合适的锭子(例如，RV4或等同物)根据制造商的说明书测量组合物或材料的动态粘度的方式。应当理解，技术人员将能够根据制造商的建议来选择适当的锭子。在校准粘度计之后，将锭子浸入足够量的测试样品中(例如，足以将锭子浸没至锭子轴上的浸没标记)。将锭子的转速设定为5rpm，并且然后启动粘度计。允许所指示的粘度读数稳定的时间(大约10-30秒)。在读数稳定之后，以10秒的间隔读取5次读数。将粘度计算为5次读数的平均值。

实施例

实施例1：制剂。

下表2提供了对应于本发明各方面的低pH护肤组合物的示例。使用制备护肤组合物的常规方法制备组合物。此类方法通常包括在一个或多个步骤中将各成分混合至相对均一的状态，可使用或不使用加热、冷却、施加真空等。除非另有说明，所有示例的量不包括可存在于商业产品中的微量物质，诸如稀释剂、防腐剂、着色溶液、感觉改性粉末和弹性体等。HCA可以固体形式添加并原位溶解、作为预混物溶解或作为预分散的原材料提供。对于某些示例，使用4-HCA在PEG-4(来自Vantage的)中的预分散的15％溶液。对于含有的示例，为清楚起见，单独列出了4-HCA和PEG-4成分含量，并用上标表示原材料。添加的总/>材料是列出的4-HCA和PEG-4组分的总和。所有其他材料均由供应商″按原样″列出。

通过首先将水相材料与油和/或有机硅相材料分别混合，然后适当地将两相组合以产生所期望的连续相来制备乳液。在一些方面，示例性组合物可通过用合适的混合器(例如，IKA RW20或等同物)混合水相组分直至所有材料溶解且均匀来制备。当存在时，任选的聚合物增稠剂可通过将增稠剂直接缓慢添加到水相中，同时搅拌并继续混合直至均匀来水合。可将4-HCA、极性润肤剂和二醇共溶剂一起添加到单独的预混容器中并混合直至完全溶解和均匀。然后可将HCA预混物添加到主混合容器中并进一步混合直至均匀。可使用合适的混合器(例如，IKA Ultra Turrax T-25或等同物)研磨该配方以减小乳液粒度，直至达到目标粘度并获得均匀的组合物。可根据需要调节温度以控制过程的速度和/或获得均匀的最终产物。

表2

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表2-续

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¹司从Seppic获得的SEPIMAX ZEN

²可从Clariant获得的ARISTOFLEX SILK

³可从Shin-Etsu获得的KF-6011

⁴来自Vantage的LIPOBRITE(15％4-HCA，85％PEG-4)

⁵来自Ajinomoto OmniChem的Eldew SL-205

⁶来自Dow Corning的DC-1503

⁷来自Sigma Aldrich的阿魏酸

⁸来自Croda的PROMATRIXYL

*根据需要的pH调节

实施例2：pH和烟酰胺对HCA稳定性的影响

本实施例证实了pH和烟酰胺对HCA稳定性的影响。当HCA降解(例如，通过脱羧作用)时，它产生4-乙烯基苯酚作为副产物，这在护肤组合物中通常是不期望的。4-VP可导致组合物具有令人不悦的气味，并且可进一步反应以导致组合物变色(例如，发黄)。因此，可能期望将护肤组合物中4-VP的量限制为小于1500ppm(例如，小于1100、800ppm、700ppm、600ppm、500ppm、400ppm、或甚至小于300ppm)。

测试表3中所示的组合物以确定pH和烟酰胺对HCA降解和4-VP形成的影响。根据需要，使用6N HCL溶液或4％NaOH溶液调节测试组合物的pH。将测试组合物在50℃下孵育3周，然后根据上述HPLC方法测试HCA降解，并根据上述颜色方法测试颜色变化(Δb*)。

表3

如表3中可见，pH和烟酰胺二者似乎都影响HCA降解、Δb*和4-VP形成。这些数据表明，增加pH和/或添加烟酰胺将增加4-HCA的降解，增加4-VP的形成，并导致水性护肤组合物中发黄。数据出乎意料地显示，添加烟酰胺实际上加速了在较高pH下4-VP的形成。这是出乎意料的，因为之前完全不知道烟酰胺有助于HCA降解，更不用说其加速了HCA降解。因此，降低包含HCA和烟酰胺的护肤组合物中的pH，似乎比预期更多地降低了4-VP的形成速率。

表3中的数据也证实了pH和烟酰胺均有助于测试组合物的黄度变化(Δb*)。令人惊讶的是，3.8至6.0之间(例如，约4.5)的pH似乎为含有烟酰胺的测试组合物提供最低的Δb*。此结果是令人惊讶的，因为据信与HCA降解相关的发黄(即Δb*值的正变化)将以可预测的线性方式随pH变化，如在组合物3D-3F中所见。

实施例3：自由基清除剂对发黄速率的影响。

本实施例证实了抗氧化剂帮助减少HCA降解的能力，如由降低的发黄速率(即，较低的Δb*值)所证实。在pH 3.8和pH 6.0时，在有和没有焦亚硫酸钠、氧猝灭还原剂的情况下，测试下表4中所示的测试组合物。测试组合物在两种不同的加速老化条件下老化：在50℃(3W50C)下老化3周，在40℃(3M40C)下老化3个月。不受理论的限制，据信加速老化条件模拟护肤产品在运输和储存期间可能暴露的环境条件。加速老化后，根据上述颜色方法测试测试组合物以确定Δb*。根据HPLC方法进一步测试在40℃下老化3个月的测试组合物以确定HCA降解和4-VP形成的水平。

该测试的结果汇总于下表4中。如表4中可见，分别与4A和4C相比，添加偏硫酸氢钠(SMBS)显著降低了组合物4B和4D的发黄速率。令人惊讶的是，数据表明，与中性pH相比，在低pH下，氧猝灭还原剂的效果比预期增强得更多(即，3W50C为20％，3M40C为240％，如表5所示)。Δb*的减少似乎不是由于HCA降解或4-VP形成的进一步减少，而是由于一些其他独特的作用机制。因此，现在可能提供可协同降低含有HCA的低pH组合物中发黄速率的成分的组合。

表4

本实施例中测试的协同结果如表5所示。通过将观察值除以预期值来计算协同因子。大于1的协同因子表示协同效应。

表5

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实施例4：低pH溶解度

本实施例证实了本文低pH组合物在低pH下溶解HCA的能力。如图2所示，HCA溶解度在约pH 6.0时开始显著降低。然而，本文的代表性低pH组合物能够使HCA在低pH(例如，pH3.8)下保持溶解。使表6中所示的测试组合物在-7℃/25℃下经受2次冷冻/解冻循环，持续1周/1周，总共一个月的温度循环，随后在25℃下进行90天的孵育期，以重现产品运输和储存期间可能遇到的环境条件。如表6中可见，测试代表性组合物(实施例6A至6C)中没有一个表现出显著的HCA结晶；然而，减去极性润肤剂的比较例(实施例6D)证实结晶。

表6

¹来目Ajinomoto OmniChem的Eldew SL-205

²来自Vantage的LIPOBRITE

³可从Seppic获得的SEPIMAX ZEN

⁴可从Shin-Etsu获得的KF-6011

实施例5：比较例

本实施例证实了常规组合物在低pH下不能溶解HCA。如本申请中所述制备美国公开号2014/0107046的实施例2以及该配方的几种变型(实施例7A至7K)。本实施例中测试的组合物在下表7中示出。使测试组合物在-7℃/25℃和1周/1周下经受2次冷冻/解冻循环，随后在25℃下进行90天的休息期。然后根据上述HCA结晶方法检测比较组合物中HCA晶体的存在。如表7中可见，所有比较组合物均表现出HCA结晶。即使当对香豆酸代替阿魏酸时，如在比较组合物7C、7I和7J中，比较组合物仍表现出HCA结晶化。因此，没有一种比较组合物表现出由本发明的低pH组合物提供的期望的HCA溶解度。

表7

表7-续

对表7中制剂的保留物中的烟酸、尼克酸进行了测试，其是由烟酰胺在低pH下水解形成的。烟酸是熟知的皮肤刺激剂，其通过血管舒张和前列腺素合成引起皮肤发红(Kamanna，V.S.，S.H.Ganji和M.L.Kashyap.″烟酸引起的潮红的机制和缓解″，国际临床实践杂志，第63卷，第9期，2009年：第1369-1377页(″The mechanism and mitigation ofniacin-induced flushing.″Internationaljournal ofclinical practice 63.9(2009)：1369-1377))。烟酸水平优选低于0.03％，甚至更优选低于0.015％以使刺激最小化。因此，不建议在低pH下使用提高水平的烟酰胺以获得潜在的水溶助长剂效果。对于烟酸测试，在1W60C的环境温度保持和加速条件下测试样品。将由1W60C加速老化引起的烟酸形成的增加被报告为相对于测试的初始条件的Δ，以考虑在测试环境保持之间花费的时间的任何差异。清楚地表明，本发明的样品与现有技术中声称使用烟酰胺作为水溶助长剂的比较例相比，将烟酸显著降低了一个数量级。

表8

实施例6：HCA饱和溶解度测量

本实施例描述了涉及通过测量水饱和溶解度和HCA在油相和水相中的浓度，在低pH下溶解HCA的对比组合物和本发明组合物。通过在方法部分详细描述的UV-VIS光谱测量法测量HCA在表9中所述组合物的水相中的饱和溶解度。使表9中所示的测试组合物在-18℃/25℃下经受2次冷冻/解冻循环持续1周/1周，总共一个月的温度循环。已发现，单独使用二醇不足以提高HCA在低pH水性组合物中的溶解度，而会导致结晶。此外，已发现传统的非极性油(例如，异十六烷)不能完全溶解油相和水相组合物中的HCA。据发现，如果极性油和共溶剂(例如，二醇)的平衡未完全优化，则单独添加极性油(例如，月桂酰肌氨酸异丙酯)不足以将HCA完全溶解于低pH组合物中，诸如实施例9A、9C。还令人感兴趣地发现，非极性油降低了油相中HCA的相对浓度，即使当存在等量的极性油时也是如此，参考9C与9D。因此，优化油-水分配以及提高水相饱和溶解度对于在低pH组合物中溶解HCA至关重要。比较组合物和本发明组合物的实施例如下所示：

表9

如上表9所示，确保组合物不结晶的关键标准是使得测得的HCA初始浓度(A行)小于饱和溶解度(B行)。过饱和溶液在制备过程中可能似乎完全溶解，但可能随时间推移而结晶。假定组合物是水基的，则在水相中测量饱和溶解度，如方法部分中所详述的。应在溶解和组合物制备后迅速测量HCA浓度，以确保不会观察到假阳性。例如，如果没有在同一天内立即测量样品，则HCA可能会从溶液中结晶出来，使得所测量的初始水浓度被错误地测量为等于或小于饱和溶解度，而初始溶液是过饱和的。

据发现，降低水相浓度小于饱和溶解度的有效方法是增加油-水的分配(C行至D行)。这是通过增加油相中HCA浓度相对于水相浓度来完成的。据发现，极性润肤剂/油，诸如月桂酰肌氨酸异丙酯在提高油相浓度方面比其他油相溶剂更有效。本实施例显示了极性润肤剂与水相共溶剂的有效组合，以减少低pH下HCA的结晶。

示例性组合

1.一种低pH水性护肤组合物，该低pH水性护肤组合物包含：

a.约0.1％至约10％的羟基肉桂酸(HCA)；

b.约0.1％至约10％的极性润肤剂；

c.约1.5％至小于20％的共溶剂，其与羟基肉桂酸(HCA)的汉森溶解度参数距离小于15；和

d.水，其中该组合物的pH为约5.0或更低。

其中该组合物满足以下条件(i)-(iii)中的至少一者：

(i)该组合物还包含约0.1％至约10％的维生素B3化合物

(ii)HCA与该极性润肤剂的重量比为约1：1至约1：10

(iii)该组合物还包含约0.1％至5％的感官改善成分，该感官改善成分选自：糖醇、糖基乳化剂、改性糖衍生物以及它们的混合物。

2.根据前述特征所述的组合物，其中感官改善成分优选为糖醇。

3.根据前述特征中任一项所述的组合物，感官改善成分与共溶剂之间的重量比为约2：1至约1：20，

4.根据前述特征中任一项所述的组合物，感官改善成分与共溶剂之间的重量比为约1.5：1至约1：10，

5.根据前述特征中任一项所述的组合物，感官改善成分与共溶剂之间的重量比为约1.5：1至约1：5。

6.根据前述特征中任一项所述的组合物，其中该组合物不含HCA晶体。

7.根据前述特征中任一项所述的组合物，该组合物还包含低pH耐受的聚合物增稠剂。

8.根据前述特征中任一项所述的组合物，其中增稠剂为聚丙烯酸酯交联聚合物-6。

9.根据前述特征中任一项所述的组合物，其中共溶剂选自丙二醇、二丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、乙氧基二甘醇、C2-C6聚乙二醇以及它们的组合。

10.根据前述特征中任一项所述的组合物，该组合物还包含按重量计约0.001％至约5％的抗氧化剂。

11.根据前述特征中任一项所述的组合物，其中抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及它们的组合。

12.根据前述特征中任一项所述的组合物，其中pH为约2.0至约4.5。

13.根据前述特征中任一项所述的组合物，其中根据颜色方法，该组合物表现出小于约6的Δb*。

14.根据前述特征中任一项所述的组合物，其中Δb*小于约2.5。

15.根据前述特征中任一项所述的组合物，该组合物还包含酸/盐低pH缓冲体系。

16.根据前述特征中任一项所述的组合物，其中HCA为对香豆酸。

17.根据前述特征中任一项所述的组合物，其中该组合物包含至少一种附加护肤活性物质，该至少一种附加护肤活性物质选自：维生素、矿物质、肽、糖胺、防晒剂、控油剂、类黄酮化合物、抗氧化剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、抗炎剂、保湿剂、剥落剂、亮肤剂、抗痤疮剂、抗皱剂、植物甾醇、N-酰基氨基酸化合物、抗微生物剂、抗真菌剂以及它们的组合。

18.一种皮肤护理精华液，该皮肤护理精华液包含：

a.烟酰胺；

b.香豆酸；

c.月桂酰肌氨酸异丙酯；

d.戊二醇；并且

e.其中该组合物具有小于约5.0的pH、在25℃下约1cP至约15000cP的粘度，并且不含HCA晶体。

19.根据前述特征的皮肤精华液，该皮肤精华液还包含亚硫酸钠。

20.一种用化妆品处理皮肤的方法，该用化妆品处理皮肤的方法包括：

识别期望处理的目标皮肤部分；以及

在处理期间向目标皮肤部分施用有效量的根据前述特征1所述的组合物。

21.一种低pH水性护肤组合物，该低pH水性护肤组合物包含：

a.维生素B3化合物；

b.羟基肉桂酸(HCA)；

c.极性润肤剂；

d.共溶剂，该共溶剂与HCA的汉森溶解度参数距离小于15；和

e.水，其中该组合物的pH小于约5.0，并且根据HPLC方法，该组合物表现出小于约25％的HCA降解。

22.根据前述特征21所述的组合物，其中该组合物含有小于1000ppm的4-乙烯基苯酚。

23.根据前述特征21所述的组合物，其中根据HPLC方法，该组合物表现出小于约10％的HCA降解。

本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为″40mm″的量纲旨在表示″约40mm″。

除非明确排除或以其他方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。

虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。

Claims (23)

1.一种低pH水性护肤组合物，所述低pH水性护肤组合物包含：

a.约0.1％至约10％的羟基肉桂酸(HCA)；

b.约0.1％至约10％的极性润肤剂；

c.约1.5％至小于20％的共溶剂，所述共溶剂与羟基肉桂酸(HCA)的汉森溶解度参数距离小于15；和

d.水，其中所述组合物的pH为约5.0或更低，

其中所述组合物满足以下条件(i)-(iii)中的至少一者：

(i)所述组合物还包含约0.1％至约10％的维生素B₃化合物；

(ii)HCA与所述极性润肤剂的重量比为约1∶1至约1∶10；以及

(iii)所述组合物还包含约0.1％至约5％的感官改善成分，所述感官改善成分选自：糖醇、糖基乳化剂、改性糖衍生物以及它们的混合物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述感官改善成分优选为糖醇。

3.根据权利要求1所述的组合物，感官改善成分与共溶剂之间的重量比为约2∶1至约1∶20。

4.根据权利要求1所述的组合物，感官改善成分与共溶剂之间的重量比为约1.5∶1至约1∶10。

5.根据权利要求1所述的组合物，感官改善成分与共溶剂之间的重量比为约1.5∶1至约1∶5。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物不含HCA晶体。

7.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含低pH耐受的聚合物增稠剂。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述增稠剂为聚丙烯酸酯交联聚合物-6。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述共溶剂选自丙二醇、二丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、乙氧基二甘醇、C2-C6聚乙二醇以及它们的组合。

10.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含按重量计约0.001％至约5％的抗氧化剂。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及它们的组合。

12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述pH为约2.0至约4.5。

13.根据权利要求1所述的组合物，其中根据颜色方法，所述组合物表现出小于约6的Δb*。

14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述Δb*小于约2.5。

15.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物还包含酸/盐低pH缓冲体系。

16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述HCA为对香豆酸。

17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含选自以下的至少一种附加护肤活性物质：维生素、矿物质、肽、糖胺、防晒剂、控油剂、类黄酮化合物、抗氧化剂、蛋白酶抑制剂、酪氨酸酶抑制剂、抗炎剂、保湿剂、剥落剂、亮肤剂、抗痤疮剂、抗皱剂、植物甾醇、N-酰基氨基酸化合物、抗微生物剂、抗真菌剂、以及它们的组合。

18.一种皮肤护理精华液，所述皮肤护理精华液包含：

a.烟酰胺；

b.香豆酸；

c.月桂酰肌氨酸异丙酯；

d.戊二醇；并且

e.其中所述组合物具有小于约5.0的pH、在25℃下约1cP至约15000cP的粘度，并且不含HCA晶体。

19.根据权利要求18所述的皮肤精华液，所述皮肤精华液还包含亚硫酸钠。

20.一种用化妆品处理皮肤的方法，所述用化妆品处理皮肤的方法包括：

识别期望处理的目标皮肤部分；以及

在处理期间向所述目标皮肤部分施用有效量的根据权利要求1所述的组合物。

21.一种低pH水性护肤组合物，所述低pH水性护肤组合物包含：

a.维生素B₃化合物；

b.羟基肉桂酸(HCA)；

c.极性润肤剂；

d.共溶剂，所述共溶剂与所述HCA的汉森溶解度参数距离小于15；和

e.水，其中所述组合物的pH小于约5.0，并且根据HPLC方法，所述组合物表现出小于约25％的HCA降解。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物含有小于1000ppm的4-乙烯基苯酚。

23.根据权利要求21所述的组合物，其中根据所述HPLC方法，所述组合物表现出小于约10％的HCA降解。