CN118184540A - 一种2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2‑氟‑5‑甲酰基苯腈的制备方法，包括3‑溴‑4‑氟苯甲醛，在醋酸钯与1,3‑双(2,6‑二异丙基苯基)咪唑氯盐的催化体系下，与亚铁氰化钾反应，得到2‑氟‑5‑甲酰基苯腈；本发明用毒性极低的亚铁氰化钾替代剧毒原料氰化亚铜作为氰基来源，同时用水蒸汽蒸馏的方式提纯产物，后处理简便易行，产品质量更优，容易实现工业化生产。

Description

一种2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别涉及一种治疗非小细胞肺癌、复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的药物——奥拉帕利的关键中间体2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法。

背景技术

奥拉帕利是一种靶向药物，有抑制肿瘤细胞的生长、分裂、转移等功效，从而控制肿瘤的进展。在临床主要是用于治疗晚期或转移性的非小细胞肺癌，复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。目前在欧美、中国、印度、日本、南美均已上市。

现有文献CN102485721A中所述2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法是将3-溴-4-氟苯甲醛与氰化亚铜在氮甲基吡咯烷酮中反应得到2-氟-5-甲酰基苯腈。本制备方法中所用原料氰化亚铜是剧毒，工业化生产时，安全风险较大。

现有文献CN114907234A中所述2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法是以邻氟苯腈、多聚甲醛、浓硫酸、氯化钠、无水氯化锌为原料，先合成邻氟苯腈的苄氯化物，再经水解、氧化，三步反应得到2-氟-5-甲酰基苯腈。本条路线较长，且邻氟苯腈的苄氯化物，具强烈刺激性，不利于工业化生产。

以上两条路线，都有一个共同的缺点，提纯精制方案不理想，所得的产品质量不好，都呈淡黄色，且纯度较低，如CN114907234A实验例中所述HPLC纯度只有98％。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种2-氟-5-甲酰基苯腈的新的合成方法，相对已知文献方案，本路线避开了剧毒原料氰化亚铜的使用，同时反应只有一步，后处理简便高效，更易实现工业化生产。

为实现发明目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，包括3-溴-4-氟苯甲醛化合物Ⅱ，在醋酸钯与1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑氯盐化合物Ⅲ的催化体系下，与亚铁氰化钾反应，得到2-氟-5-甲酰基苯腈化合物Ⅰ；

其化学反应流程如下：

进一步地，所述反应的的溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

进一步地，所反应的温度为140～150℃。

进一步地，所述反应结束后，在真空下蒸干反应溶剂，并用水蒸汽蒸馏的方式提纯产品。

进一步地，提纯所得的产品，再用乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂对所得产品进行重结晶。

更具体地，一种2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，包括3-溴-4-氟苯甲醛化合物Ⅱ，在醋酸钯与1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑氯盐化合物Ⅲ的催化体系下，在N-甲基吡咯烷酮的存在下，与亚铁氰化钾反应，得到2-氟-5-甲酰基苯腈化合物Ⅰ，反应完成后，减压蒸出反应用溶剂，所得残留物中加水，重新将反应物加热至沸腾，水分被蒸出的同时，水蒸汽会将部分产品一起带出，将水蒸汽冷却成液态水，并进一步冷却在50℃以下，析出类白色结晶性粉末，过滤，滤液重新加入至反应体系中继续带出剩余的产物，如此循环利用滤液，直至反应瓶中的产物接近全部带出，烘干得提纯产品。

进一步地，所述的反应温度为140～150℃。

进一步地，提纯产品，用体积比乙酸乙酸：正庚烷＝3：1混合溶剂重结晶，烘干，得目标产物。

相对于现有文献报道的2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，本发明的主要优点是：用毒性极低的亚铁氰化钾替代剧毒原料氰化亚铜，由于亚铁氰化钾分子中氰离子与铁结合牢固，因此亚铁氰化钾毒性极低，是我国GB2760-2014规定允许使用的食品用抗结剂；同时反应只有一步，用水蒸汽蒸馏的方式提纯产物，后处理简便易行，产品质量更优，更易实现工业化生产。

附图说明

图1：实施例1 2-氟-5-甲酰基苯腈化学纯度HPLC检测色谱图---空白。

图2：实施例1 2-氟-5-甲酰基苯腈化学纯度HPLC检测色谱图---系统适用性。

图3：实施例1 2-氟-5-甲酰基苯腈化学纯度HPLC检测色谱图---对照品。

图4：实施例1 2-氟-5-甲酰基苯腈化学纯度HPLC检测色谱图---试样检测。

具体实施方式

以下通过由若干具体实例所代表的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。凡基于本发明上述内容所实验的技术均属于本发明的范围。

实施例1：2-氟-5-甲酰基苯腈化合物Ⅰ的合成

在三颈瓶中，加入3-溴-4-氟苯甲醛203克(1.0mol)、乙酸钯2.2克(10mmol)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑氯盐4.3克(10mmol)、N-甲基吡咯烷酮1000毫升、亚铁氰化钾92.1克(0.25mol)，开启搅拌,在氮气保护下，升温至140～150℃，搅拌反应4小时，待反应完成，减压蒸出反应用溶剂，所得残留物中分批加入1000毫升水，重新将反应物加热至沸腾，水分被蒸出的同时，水蒸汽会将部分产品一起带出，将水蒸汽冷却成液态水，并进一步冷却在50℃以下，析出类白色的结晶性粉末，滤出类白色的结晶性粉末，滤液重新加入至反应体系中继续带出反应瓶中剩余的产物，如此循环利用，直至反应瓶中的产物接近全部带出，鼓风烘干得127.5克粗品。将水蒸汽蒸馏所得的粗品，用380毫升的(乙酸乙酸：正庚烷＝3：1)混合溶剂重结晶，鼓风烘干，得到113.3克类白色粉末，即为2-氟-5-甲酰基苯腈。熔点：85.0～86.0℃,HPLC纯度99.90％，所有单杂均小于0.1％，见图1至图4。

2-氟-5-甲酰基苯腈化合物Ⅰ纯度的HPLC检测方法

照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0512)测定

空白溶液稀释剂(乙腈)

系统适用性溶液精密称取2-氟-5-甲酰基苯腈对照品20mg、3-溴-4-氟苯甲醛20mg和对氟苯甲醛20mg，加稀释剂稀释至100ml，摇匀，再稀释约10倍后作为系统适用性溶液。

对照品溶液取本品约12毫克，置25ml容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。

供试品溶液取本品约12毫克，置25ml容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。

色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶填充柱(C18 4.6×250mm 5μ)，乙腈/水相＝40/60(v/v)为流动相，(水相为1000毫升水，加0.2毫升80％甲酸的水溶液，用氨水调PH至4.5)。流速为1ml/min，检测波长为255nm，保留时间为35分钟，柱温30℃，稀释剂为乙腈，进样量10μl。

系统适用性试验系统适用性试验中，理论板数按2-氟-5-甲酰基苯腈峰计，应不低于2000；出峰顺序为2-氟-5-甲酰基苯腈，对氟苯甲醛，3-溴-4-氟苯甲醛，两种物质相应的出峰与前峰的分离度不得低于1.5。

测定法：分别精密量取空白溶液、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液注入液相，记录色谱图。

Claims (8)

1.一种2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，其特征在于：包括3-溴-4-氟苯甲醛化合物Ⅱ，在醋酸钯与1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑氯盐化合物Ⅲ的催化体系下，与亚铁氰化钾反应，得到2-氟-5-甲酰基苯腈化合物Ⅰ；

其化学反应流程如下：

2.根据权利要求1所述的2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，其特征在于：所述反应中的溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

3.根据权利要求2所述的2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，其特征在于：所述反应中的反应温度为140～150℃。

4.根据权利要求3所述的2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，其特征在于：所述反应完成后，后处理包含在真空下蒸干反应溶剂，用水蒸汽蒸馏的方式提纯产品。

5.根据权利要求4所述的2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，其特征在于：提纯所得的产品，再用乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂进行重结晶。

6.一种2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，其特征在于包括3-溴-4-氟苯甲醛化合物Ⅱ，在醋酸钯与1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑氯盐化合物Ⅲ的催化体系下，在N-甲基吡咯烷酮的存在下，与亚铁氰化钾反应，得到2-氟-5-甲酰基苯腈化合物Ⅰ，反应完成后，减压蒸出反应用溶剂，所得残留物中加水，重新将反应物加热至沸腾，水分被蒸出的同时，水蒸汽会将部分产品一起带出，将水蒸汽冷却成液态水，并进一步冷却在50℃以下，析出类白色结晶性粉末，过滤，滤液重新加入至反应体系中继续带出剩余的产物，如此循环利用滤液，直至反应瓶中的产物接近全部带出，烘干得提纯产品。

7.根据权利要求6所述的2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，其特征在于进一步地，所述的反应温度为140～150℃。

8.根据权利要求6所述的2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，其特征在于提纯产品，用体积比乙酸乙酸：正庚烷＝3：1混合溶剂重结晶，烘干，得2-氟-5-甲酰基苯腈，呈类白色粉末状。