CN118010886A - 一种盐酸奈必洛尔原料药中二氯杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药检测技术领域，具体涉及一种盐酸奈必洛尔原料药中二氯杂质的检测方法。本发明中利用气相色谱法来分离测定盐酸奈必洛尔原料药(6‑氟‑3,4‑二氢‑2H‑苯并吡喃‑2‑甲醇‑2‑基)乙酮氯代物中的二氯杂质：2,2‑二氯‑1‑（6‑氟苯并吡喃‑2‑1）乙基酮，所选用的气相色谱柱的型号为DB‑5。本发明通过合理设置气相色谱法检测的参数，实现了盐酸奈必洛尔原料药中的二氯杂质的准确检测，并且该方法具有测定结果准确可靠，线性范围宽，专属性强，杂质峰与主峰分离度良好，简便实用等优势，为提高和控制奈必洛尔原料药和终产物的质量提供了可靠保障。
Description
技术领域
本发明属于医药检测技术领域，具体涉及一种盐酸奈必洛尔原料药中二氯杂质的检测方法。
背景技术
盐酸奈必洛尔(Nibivolol)为一种兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞剂，主要用于治疗原发性高血压，它具有疗效显著、服用方便、不良反应小，可降低心脑血管事件的发生率等优点，是一种新的有前途的降压药物。
现阶段，以(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物(以下简称“氯代酮”)为原料生产制备盐酸奈必洛尔，可通过两步反应，最简最经济地合成该前导消旋体化合物，最后经过手性拆分即可得到盐酸奈必洛尔。
然而，制备氯代酮原料的最后一步所采用的合成路线如下：
上述的过程中，由于所采用的氯代试剂多为二氯海因，因此在氯代酮的合成过程中，不可避免地会产生少量的二氯杂质，即2,2-二氯-1-(6-氟苯并吡喃-2-1)乙基酮(以下简称“二氯杂质”)，具体结构如下：
由于该二氯杂质的两个氯原子的活性几乎无差别，如果不控制其含量，后续的合成过程中会产生多取代杂质，给最后成品的精制带来很大困难，从而影响盐酸奈必洛尔的最终品质。
现阶段，关于该二氯杂质的相关报道较少，并且由于氯代酮具有挥发性、热稳定性较差，采用传统的高效液相色谱法检测其中的二氯杂质时检测效果不好，因此，提供一种能够有效检测氯代酮原料药中二氯杂质含量的方法对于控制盐酸奈必洛尔原料药氯代酮的品质而言至关重要。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种盐酸奈必洛尔原料药中二氯杂质的检测方法，具体是：利用气相色谱法分离测定盐酸奈必洛尔原料药中的二氯杂质：2,2-二氯-1-(6-氟苯并吡喃-2-1)乙基酮，气相色谱柱的型号为DB-5。
所述的盐酸奈必洛尔原料药为：(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物。
采用气相色谱法分离测定盐酸奈必洛尔原料药中的二氯杂质时，检测条件为：载气：氮气；进样口温度：180～200℃，检测器温度：220～240℃；柱温：起始温度40～60℃，保持1～3min，然后以10～20℃/min的速率升至240℃，保持3～5min，分流比为20～25：1，进样量：1.0μL。
优选的，气相色谱法分离测定盐酸奈必洛尔原料药中的二氯杂质时，检测条件为：载气：氮气；进样口温度：200℃，检测器温度：240℃；柱温：起始温度60℃，保持3min，然后以20℃/min的速率升至240℃，保持5min，分流比为25：1，进样量：1.0μL。
进一步的，本发明所提供的盐酸奈必洛尔原料药中二氯杂质的检测方法，包括以下的步骤：
S1供试品溶液的配制：取盐酸奈必洛尔原料药(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
S2对照品溶液的配制：取二氯杂质对照品2mg，精密称定，置于1mL量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
S3气相色谱检测条件：
采用色谱柱：DB-5，30m×0.25mm×0.25um；
载气：氮气；
进样口温度：200℃，检测器温度：240℃；
柱温：起始温度60℃，保持3min，以20℃/min的速率升至240℃，保持5min；
分流比：25:1，进样量：1.0μL。
本发明的有益效果在于：
本发明采用气相色谱法检测盐酸奈必洛尔原料药中的二氯杂质，选择色谱柱DB-5，并合理设置检测参数实现了盐酸奈必洛尔原料药中的二氯杂质的准确检测，并且该方法具有测定结果准确可靠，线性范围宽，专属性强，杂质峰与主峰分离度良好，简便实用等优势，为提高和控制奈必洛尔原料药和终产物的质量提供了可靠保障。
附图说明
图1为本发明实施例1中原料药的气相色谱图；
图2为本发明实施例2中空白溶剂乙腈的气相色谱图；
图3为本发明实施例2中原料药的气相色谱图；
图4为本发明实施例3中降解溶液的气相色谱图；
图5为本发明的对比例1中采用高效液相色谱法测定的原料药的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了能使本领域技术人员更好的理解本发明，现结合具体实施方式对本发明进行更进一步的阐述。
实施例1
S1供试品溶液的配制：取待测盐酸奈必洛尔原料药(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；
S2对照品溶液的配制：取二氯杂质对照品2mg，精密称定，置于1mL量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；
S3采用气相色谱法进行检测，检测的条件如下：
色谱柱：DB-5，30m×0.25mm×0.25um；
载气：氮气；
进样口温度：180℃，检测器温度：240℃；
柱温：起始温度40℃，保持3min，以10℃/min的速率升至240℃，保持3min。
分流比：20：1，进样量：1.0μL。
本实施例所记录的气相色谱图，结果见附图1。
图1中的结果显示，虽然主峰的保留时间较好，但杂质分离不完全，因此需要继续优化。
实施例2
步骤S1-S2同实施例1；
与实施例1不同的是，S3中气相色谱法检测的条件如下：
色谱柱：DB-5(30m×0.25mm×0.25um)；
载气：氮气；
进样口温度：200℃，检测器温度：240℃；
柱温：起始温度60℃，保持3min，以10℃/min的速率升至240℃，保持5min；
分流比：25:1，进样量：1.0μL。
本实施例所记录的气相色谱图，空白溶剂乙腈的气相色谱图见附图2，杂质的分离结果见附图3。
附图2-3的结果显示，空白溶剂未影响杂质杂质检出，原料药的主峰与二氯杂质峰的分离度良好，且未知杂质峰均能够获得有效分离，峰型良好。
实施例3
基于前述确认的检测方法，进行详细的方法验证以确认该方法能有效检出二氯杂质。
(1)专属性
步骤S1-S2同实施例1；
S3气相色谱法检测条件：
色谱柱：DB-5(30m×0.25mm×0.25um)；
载气：氮气；
进样口温度：200℃，检测器温度：240℃；
柱温：起始温度60℃，保持3min，以20℃/min的速率升至240℃，保持5min；
分流比：25:1，进样量：1.0μL。
降解溶液：取供试品溶液适量，在40℃/75RH％高湿下放置30天。
降解溶液的气相色谱图如附图4所示。
附图4中结果显示：空白溶剂无干扰，且在强制降解试验中，二氯杂质、各杂质与主峰之间分离度良好。
(2)溶液稳定性试验
供试品溶液的制备：取待测盐酸奈必洛尔原料药(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。
取供试品溶液于室温下放置，分别于0、2、4、6、8h，取供试品溶液1.0μL，记录色谱过程，结果见下表1。
表1供试品溶液中二氯杂质稳定性试验结果
| 时间(h) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | RSD％ |
| 峰面积 | 107.884 | 107.473 | 109.567 | 111.255 | 110.7 | 1.5 |
表中数据显示，供试品溶液放置8h后，峰面积的变化并不显著，溶液的稳定性良好。
(3)精密度试验
取待测盐酸奈必洛尔原料药(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取1.0μL，注入气相色谱仪，记录色谱图，重复测定6次，结果见下表2。
表2二氯杂质精密度试验结果
表2中数据显示，采用该方法对二氯杂质进行检测的精密度良好。
(4)定量限
取原料药、二氯杂质适量，精密称定，采用逐步稀释的方法，配制供试品溶液，记录信噪比约为10：1的色谱图，连续测定6次，计算RSD(％)，原料药中主成分与二氯杂质的定量限试验结果分别见下表3与表4。
表3原料药中主成分定量限试验结果
表4二氯杂质定量限试验结果
表3-4中的数据显示，原料药的定量限符合要求，且在0.217μg/mL的浓度下进样重复性良好；二氯杂质的定量同样限符合要求，且在0.0312mg/mL的浓度下进样重复性良好。
(5)检测限
取原料药、二氯杂质定量限溶液，采用逐步稀释的方法，配制检测限溶液，记录信噪比约为3：1的色谱图，连续测定6次，计算RSD(％)，原料药、二氯杂质定量限检测结果见下表5。
表5原料药与二氯杂质的检测限结果
| 名称 | 原料药 | 二氯杂质 |
| 相应浓度 | 0.07μg/mL | 0.01mg/mL |
(6)线性及范围试验
精密称取二氯杂质适量，用乙腈溶解并稀释制成一定浓度的对照溶液，注入气相色谱仪，记录色谱图，结果见下表6。
表6二氯杂质线性试验结果
上表中显示，二氯杂质在0.012～2.987mg/mL的范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。
综上，采用本发明的方法对盐酸奈必洛尔的原料药(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物中的二氯杂质进行检测，完全能够满足其中二氯杂质的检出，并且具有测定结果准确可靠，线性范围宽，专属性强，杂质峰与主峰分离度良好，简便实用等优势，为提高和控制奈必洛尔起始物料和终产物的质量提供了可靠保障。
对比例1
选用较为广泛的高效液相色谱法进行检测。
为抑制系统中样品的解离，确保所选用的色谱条件主峰保留时间较为稳定，选用弱碱性的铵盐为流动相，考虑到缓冲盐的基底效应，采用截止波长比较低的碳酸氢铵。
根据紫外扫描图谱，初步选定检测波长为280nm。
S1供试品溶液的配制：取原料药适量，精密称定，加入流动相溶解并稀释制成每1mL中含1mg/mL的溶液；
S2对照品溶液的配制：取二氯杂质对照品适量，精密称定，加入流动相溶解并稀释制成每1mL中含0.2mg/mL的溶液；
S3混合溶液的配制：供试品和对照品溶液精密量取各1mL，置于10mL量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度。
S4采用高效液相色谱法进行检测，检测的条件设计如下：
色谱柱：Waters C18(250mm×4.6mm，5μm)
流动相：0.04mol/L碳酸氢铵溶液-甲醇(体积比为5：95)；
流速：1.0mL/min，进样体积：10μL，检测波长：280nm。
高效液相色谱法检测的色谱图见附图5。
附图5中结果显示，杂质无法得到良好的分离，且峰型及其洗脱能力均较差。
Claims (4)
1.一种盐酸奈必洛尔原料药中二氯杂质的检测方法，其特征在于，利用气相色谱法分离测定盐酸奈必洛尔原料药中的二氯杂质：2,2-二氯-1-（6-氟苯并吡喃-2-1）乙基酮，气相色谱柱的型号为DB-5，所述的盐酸奈必洛尔原料药为：(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物。
2.如权利要求1所述的一种盐酸奈必洛尔原料药中二氯杂质的检测方法，其特征在于，气相色谱法分离测定盐酸奈必洛尔原料药中的二氯杂质时，检测条件为：载气：氮气；进样口温度：180~200℃，检测器温度：220~240℃；柱温：起始温度40~60℃，保持1~3 min，然后以10~20℃/min的速率升至240℃，保持3~5 min，分流比为20~25：1，进样量：1.0 μL。
3.如权利要求2所述的一种盐酸奈必洛尔原料药中二氯杂质的检测方法，其特征在于，气相色谱法分离测定盐酸奈必洛尔原料药中的二氯杂质时，检测条件为：载气：氮气；进样口温度：200℃，检测器温度：240℃；柱温：起始温度60℃，保持3 min，然后以20℃/min的速率升至240℃，保持5 min，分流比为25：1，进样量：1.0 μL。
4.如权利要求1所述的一种盐酸奈必洛尔原料药中二氯杂质的检测方法，其特征在于，包括以下的步骤：
S1供试品溶液的配制：取盐酸奈必洛尔原料药(6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇-2-基)乙酮氯代物100 mg，精密称定，置于10 mL量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
S2对照品溶液的配制：取二氯杂质对照品2 mg，精密称定，置于1 mL量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
S3气相色谱检测条件：
采用色谱柱：DB-5，30 m×0.25 mm×0.25 um；
载气：氮气；
进样口温度：200℃，检测器温度：240℃；
柱温：起始温度60℃，保持3 min，以20℃/min的速率升至240℃，保持5 min；
分流比：25:1，进样量：1.0 μL。
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