CN118005503A - 一种邻氯苯甲酸催化碘代合成2-氯-5-碘苯甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种邻氯苯甲酸催化碘代合成2‑氯‑5‑碘苯甲酸的方法，将3.12 g邻氯苯甲酸溶于10 mL浓硫酸与水混和溶剂中，然后依次加入10～50 mL二氯甲烷，加入2.55 g碘和0.86 g高碘酸钾，加入催化剂，在‑10～40℃温度下，搅拌反应1～10小时，反应结束后加入二氯甲烷萃取产物，硫酸回收循环利用；二氯甲烷萃取液中加入硫代硫酸钠溶液除去未反应的碘，加入干燥剂干燥，旋转蒸发回收溶剂，得到粗产品；将粗产品溶于5‑20 mL甲醇中，加热使其溶解，然后加入水中，使其沉淀，静置12小时，过滤干燥，本发明通过加入催化剂催化邻氯苯甲酸碘代反应，大大提高了反应的转化率，转化率高达99%，2‑氯‑5‑碘苯甲酸的液相色谱分析收率为94%，分离收率为86%。
Description
技术领域
本发明涉及2-氯-5-碘苯甲酸生产技术领域，特别涉及一种邻氯苯甲酸催化碘代合成2-氯-5-碘苯甲酸的方法。
背景技术
CINA(2-氯-5碘苯甲酸)分子中含有多种官能团，是一种重要有机合成中间体，工业上用来合成药物达格列净(双-(4-羟基苯基)-丁二酸二甲双胍)。达格列净主要用来治疗成年人2型糖尿病，除此之外还可以用于降低成人心衰患者的心血管(CV)死亡、心力衰竭(hHF)住院和紧急心力衰竭(HF)就诊的风险，2022年销售额超40亿美元。根据报道，2021年全球约5.37亿成年人(20-79岁)患有糖尿病(10个人中就有1人为糖尿病患者)；预计到2030年，该数字将上升到6.43亿；到2045年将上升到7.83亿。随着糖尿病患者的增加，对降糖药物的需求也不断增大，达格列净的市场容量也会进一步的扩大，随之其主要原料CIBA的市场需求也会进一步的扩大。
CIBA主要通过邻氯苯甲酸直接碘代来制备，专利CA2735130A1中用高碘酸钠/碘化钾/硫酸进行碘代，反应三废较多，而且收率较低，不利于工业化。Lech Skulski报道用NaIO3/I2/90％(v/v)H2SO4进行碘代，可以对钝化的芳环进行一碘代或二碘代，收率较高，但是报道中没有提及2-氯苯甲酸的碘代反应。专利CN 110078613A中将该方法用于邻氯苯甲酸的碘代方应，发现碳化较严重收率较差只有45％，且选择性较差仅为70％，所以对该方法进行了改进，加入二氯甲烷作为溶剂，反应收率有了明显的提高可达69％。除了用邻氯苯甲酸直接碘代反应之外，还可以使用邻氯苯甲酸经硝化，还原，重氮化，碘代四步反应合成2-氯-5-碘苯甲酸，也可以使用邻氨基苯甲酸甲酯为原料，经碘代、桑德迈尔反应、水解三步反应合成2-氯-5-碘苯甲酸，或者以对溴碘苯为原料与二氧化碳反应合成2-溴-5-碘苯甲酸，这三种方法合成步骤较多路线较长，而且都是使用到危险化学试剂(重氮盐或丁基锂)，因此并不适合用于工业化生产。目前，工业上主要以邻氯苯甲酸直接碘代合成2-氯-5-碘苯甲酸的工艺为主，此方法路线简单、原料易得、价格便宜，但是存在收率低、选择性差、“三废”较多的缺点。
CIBA生产工艺中核心的问题是碘代反应，碘代反应收率低、选择性差是导致生产效率低下的主要原因。提高邻氯苯甲酸碘代收率和选择性，可以提高合成效率、节约成本，并且在一定程度上降低“三废”。我们对专利CN 110078613A中提到的合成方法进行了考察，二氯甲烷溶剂存在时弄够解决了碳化的问题，但是反应的转化率和选择性提高有限。该反应过程中，二氯甲烷和硫酸不互溶，相界面的存在是影响反应的一个很大的因素。为了改善反应，我们首先考虑加入想转移催化剂，改变反应速度的同时，改变产物选择性。同时，引入过渡金属来活化碘分子，提高产物的收率和选择性。
CIBA后处理方法也是影响收率的重要因素，专利CN 110078613A中提到，粗产品中CIBA含量为88％，用乙醇重结晶后得到纯品的收率为69％，接近20％的在重结晶工艺中损失。究其原因，粗产品中未反应的原料和副产物较多，是的重结晶工艺损失较大。我们对碘代反应进行优化之后，粗产品中未反应的原料和副产物含量有了显著的降低，所以可以通过进一步的优化重结晶工艺提高精品的收率。通过对目标化合物在甲醇和水中的溶解度的研究，我们找到了简单易行，收率高且纯品纯度高的重结晶工艺。用适量甲醇溶解粗产物，加入一定量的水析出沉淀，静置过滤即可得到高纯度的CIBA。
CIBA合成过程中用到浓硫酸，反应结束后加入大量水来终止反应，这样一来就不可避免的产生大量酸性废水。从目前的工艺来看，三废量较大，不符合绿色化学的理念。改进后处理方法，将酸催化剂和溶剂进行循环利用是解决“三废”排放的主要方法。碘代方应过程中，随着反应的进行产物不断从体系中沉淀出来，可以通过加入二氯甲烷萃取产物，硫酸和催化剂循环利用三次，收率不降低，硫酸用量为原来的三分之一，“三废”的排放也会降低到了原来的三分之一。随之催化剂和实验方法的改进，循环次数的增多，硫酸消耗会进一步的降低，“三废”的排放也会进一步的降低。
发明内容
本发明的目的是提供一种邻氯苯甲酸催化碘代合成2-氯-5-碘苯甲酸的方法。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种邻氯苯甲酸催化碘代合成2-氯-5-碘苯甲酸的方法，包括以下步骤：
步骤一：将3.12g邻氯苯甲酸溶于10mL浓硫酸与水混和溶剂中，其中浓硫酸和水体积比3～10：1，然后依次加入10～50mL二氯甲烷，加入2.55g碘和0.86g高碘酸钾，加入催化剂，在-10～40℃温度下，搅拌反应1～10小时，反应结束后加入二氯甲烷萃取产物，硫酸回收循环利用；
步骤二：在二氯甲烷萃取液中加入硫代硫酸钠溶液除去未反应的碘，加入干燥剂干燥，旋转蒸发回收溶剂，得到粗产品，用液相色谱分析计算收率；
步骤三：将粗产品溶于5-20mL甲醇中，加热使其溶解，然后加入30～100mL水，使其沉淀，静置12小时，过滤干燥得到纯度大于99％的产品。
优选的，所述催化剂由过渡金属和表面活性剂组成。
优选的，所述过渡金属由铁、铜和锌的单质或氧化物或盐组成，其用量为邻氯苯甲酸物质量的1～20％。
优选的，所述表面活性剂为18-6冠醚、十六烷基三甲基溴化铵、四正丁基高氯酸铵等的一种或几种组成，其用量为邻氯苯甲酸物质量的1～20％。
综上所述，本发明具有以下有益效果：本发明通过加入催化剂催化邻氯苯甲酸碘代反应，大大提高了反应的转化率，转化率高达99％，2-氯-5-碘苯甲酸的液相色谱分析收率为94％，分离收率为86％，相对与现有专利反应效率大大提高；反应结束后，通过萃取的办法，分离出产物，而不破坏浓硫酸，可以循环利用浓硫酸，浓硫酸循环利用三次，邻氯苯甲酸的转化率没有明显降低，大大降低了酸性废液的排放，保护环境的同时节约大量的成本；新的重结晶方法也大大提高了分离的效率，产品纯度达到要求。
具体实施方式
以下对本发明作进一步详细说明，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
将3.12g邻氯苯甲酸溶于10mL浓硫酸与水混和溶剂中(浓硫酸和水体积比8：1)，加入20mL二氯甲烷，加入2.55g碘和0.86g高碘酸钾，加入催化剂铁粉0.056g和18-冠-6-醚0.264g，控制温度在25℃，搅拌反应4小时，反应结束后加入二氯甲烷萃取产物，硫酸回收循环利用。二氯甲烷萃取液中加入硫代硫酸钠溶液除去未反应的碘，加入干燥剂干燥，旋转蒸发回收溶剂，得到粗产品，用液相色谱分析计算邻氯苯甲酸的转化率为99％，2-氯-5-碘苯甲酸的收率为91％。将粗产品溶于5mL甲醇中，加热使其溶解，然后加入30mL水，使其沉淀，静置12小时，过滤干燥即可得到4.69g 2-氯-5-碘苯甲酸，收率82％，纯度大于99％。
将3.12g邻氯苯甲酸溶于10mL浓硫酸与水混和溶剂中(浓硫酸和水体积比8：1)，加入20mL二氯甲烷，加入2.55g碘和0.86g高碘酸钾，加入催化剂铁粉0.056g和18-冠-6-醚0.264g，搅拌反应4小时，改变温度考察了不同温度对反应的影响结果如表1所示。
表1温度对反应的影响
| 编号 | 温度(℃) | 转化率％ | 液相收率％ | 分离收率％ | 纯度％ |
| 1 | 0℃ | 18 | 16 | - | - |
| 2 | 25 | 99 | 91 | 82 | 99 |
| 3 | 35℃ | 94 | 87 | 78 | 99 |
将3.12g邻氯苯甲酸溶于10mL浓硫酸与水混和溶剂中(浓硫酸和水体积比8：1)，加入20mL二氯甲烷，加入2.55g碘和0.86g高碘酸钾，加入催化剂铁粉0.056g和18-冠-6-醚0.264g，控制温度在25℃，考察时间对反应的影响，结果如表2所示。
表2时间对反应的影响
| 编号 | 时间(h) | 转化率％ | 液相收率％ | 分离收率％ | 纯度％ |
| 1 | 2 | 93 | 87 | 78 | 99 |
| 2 | 4 | 99 | 91 | 82 | 99 |
| 3 | 6 | 99 | 79 | 68 | 99 |
将3.12g邻氯苯甲酸溶于10mL浓硫酸与水混和溶剂中(浓硫酸和水体积比8：1)，加入2.55g碘和0.86g高碘酸钾，加入催化剂铁粉0.056g和18-冠-6-醚0.264g，控制温度在25℃，搅拌反应4小时，考察溶剂用量对反应的影响，结果如表3所示。
表3溶剂用量对反应的影响
| 编号 | 溶剂用量(mL) | 转化率％ | 液相收率％ | 分离收率 | 纯度 |
| 1 | 10 | 95 | 89 | 80 | 99 |
| 2 | 20 | 99 | 91 | 82 | 99 |
| 3 | 30 | 97 | 89 | 77 | 99 |
将3.12g邻氯苯甲酸溶于10mL浓硫酸与水混和溶剂中(浓硫酸和水体积比8：1)，加入20mL二氯甲烷，加入2.55g碘和0.86g高碘酸钾，控制温度在25℃，搅拌反应4小时，催化剂过渡金属和表面活性剂用量均为邻氯苯甲酸额5％，考察了不同催化剂组合对反应的影响，结果见表4。
表4催化剂对反应的影响
| 编号 | 催化剂 | 转化率％ | 液相收率％ | 分离收率％ | 纯度％ |
| 1 | - | 70 | 56 | - | - |
| 2 | Fe/十六烷基三甲基溴化铵 | 97 | 87 | 79 | 99 |
| 3 | Fe/18-冠-6醚 | 99 | 91 | 82 | 99 |
| 4 | Fe/四丁基高氯酸铵 | 97 | 87 | 81 | 99 |
| 5 | Fe2O3/18-冠-6醚 | 93 | 84 | 75 | 99 |
| 6 | CuI/18-冠-6醚 | 92 | 81 | 74 | 99 |
将3.12g邻氯苯甲酸溶于10mL浓硫酸与水混和溶剂中(浓硫酸和水体积比8：1)，加入20mL二氯甲烷，加入2.55g碘和0.86g高碘酸钾，控制温度在25℃，搅拌反应4小时，催化剂为铁粉和18-冠-6-醚，考察了催化剂用量对反应的影响，结果如表5。
表5催化剂用量对反应的影响
将3.12g邻氯苯甲酸溶于10mL浓硫酸与水混和溶剂中，加入20mL二氯甲烷，加入2.55g碘和0.86g高碘酸钾，加入催化剂铁粉0.056g和18-冠-6-醚0.264g，控制温度在25℃，搅拌反应4小时，考察了硫酸和水的不同配比对反应的影响，结果见表6。
表6浓硫酸与水的配比对反应的影响
实施例2
将3.12g邻氯苯甲酸溶于10mL浓硫酸与水混和溶剂中(浓硫酸和水体积比8：1)，加入20mL二氯甲烷、2.55g碘和0.86g高碘酸钾，加入催化剂铁粉0.056g和18-冠-6-醚0.264g，控制温度在25℃，搅拌反应4小时，反应结束后加入二氯甲烷萃取产物，硫酸回收循环利用。二氯甲烷萃取液中加入硫代硫酸钠溶液除去未反应的碘，加入干燥剂干燥，旋转蒸发回收溶剂，得到粗产品，用液相色谱分析计算邻氯苯甲酸的转化率和2-氯-5-碘苯甲酸的收率。向回收的浓硫酸中加入将3.12g邻氯苯甲酸溶解，加入溶剂二氯甲烷20mL、2.55g碘和0.86g高碘酸钾，补加0.132g18-冠-6-醚，控制温度在25℃，搅拌反应4小时，反应结束后加入二氯甲烷萃取产物，二氯甲烷萃取液中加入硫代硫酸钠溶液除去未反应的碘，加入干燥剂干燥，旋转蒸发回收溶剂，得到粗产品，用液相色谱分析计算邻氯苯甲酸的转化率和2-氯-5-碘苯甲酸的收率。如此浓硫酸循环使用四次，反应结果见表7。
表7浓硫酸和催化剂的循环利用
| 反应次数 | 转化率％ | 液相收率％ | 分离收率％ | 纯度％ |
| 1 | 99 | 94 | 86 | 99 |
| 2 | 97 | 92 | 83 | 99 |
| 3 | 94 | 90 | 80 | 99 |
| 4 | 85 | 76 | 66 | 99 |
综上，本发明通过加入催化剂催化邻氯苯甲酸碘代反应，大大提高了反应的转化率，转化率高达99％，2-氯-5-碘苯甲酸的液相色谱分析收率为94％，分离收率为86％，相对与现有专利反应效率大大提高；反应结束后，通过萃取的办法，分离出产物，而不破坏浓硫酸，可以循环利用浓硫酸，浓硫酸循环利用三次，邻氯苯甲酸的转化率没有明显降低，大大降低了酸性废液的排放，保护环境的同时节约大量的成本；新的重结晶方法也大大提高了分离的效率，产品纯度达到要求。
具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (4)
1.一种邻氯苯甲酸催化碘代合成2-氯-5-碘苯甲酸的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将3.12g邻氯苯甲酸溶于10mL浓硫酸与水混和溶剂中，其中浓硫酸和水体积比3～10：1，然后依次加入10～50mL二氯甲烷，加入2.55g碘和0.86g高碘酸钾，加入催化剂，在-10～40℃温度下，搅拌反应1～10小时，反应结束后加入二氯甲烷萃取产物，硫酸回收循环利用；
步骤二：在二氯甲烷萃取液中加入硫代硫酸钠溶液除去未反应的碘，加入干燥剂干燥，旋转蒸发回收溶剂，得到粗产品，用液相色谱分析计算收率；
步骤三：将粗产品溶于5-20mL甲醇中，加热使其溶解，然后加入30～100mL水，使其沉淀，静置12小时，过滤干燥得到纯度大于99％的产品。
2.根据权利要求1所述的一种邻氯苯甲酸催化碘代合成2-氯-5-碘苯甲酸的方法，其特征在于：所述催化剂由过渡金属和表面活性剂组成。
3.根据权利要求2所述的一种邻氯苯甲酸催化碘代合成2-氯-5-碘苯甲酸的方法，其特征在于：所述过渡金属由铁、铜和锌的单质或氧化物或盐组成，其用量为邻氯苯甲酸物质量的1～20％。
4.根据权利要求2所述的一种邻氯苯甲酸催化碘代合成2-氯-5-碘苯甲酸的方法，其特征在于：所述表面活性剂为18-6冠醚、十六烷基三甲基溴化铵、四正丁基高氯酸铵等的一种或几种组成，其用量为邻氯苯甲酸物质量的1～20％。
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