CN117964577A - 阳离子脂质化合物、其制备方法、包含其的组合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阳离子脂质化合物、其制备方法、包含其的组合物及应用，属于生物医药技术领域。该阳离子脂质化合物通过引入至少一个可质子化的含仲胺或叔胺的极性头部，至少两个含规定碳数的疏水尾部，极性头部和疏水尾部之间通过特定连接链连接，具有较高转染效率和较低细胞毒性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种阳离子脂质化合物、其制备方法、包含其的组合物及应用。
背景技术
核酸药物在重大传染性疾病、肿瘤等疾病治疗领域应用前景广阔，但受到缺乏有效的递送系统的制约。以阳离子脂质分子为核心的递送系统已在临床上得到广泛应用。阳离子脂质的头部大都包含胺类基团（除一种脂质含脒基外），从简单的氨基到被甲基或羟乙基团取代的季铵盐。阳离子脂质的极性头部起着脂质与核酸分子、脂质纳米颗粒-核酸复合物与细胞膜或细胞内其它组分相互结合的作用。
在相关技术中，永久带电的阳离子脂质例如有：单价阳离子脂质如(2,3-二油氧基丙基)三甲基氯化铵（DOTAP）、二油酰丙基氯化三甲铵（DOTMA）、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十四烷氧基丙基铵（DMRIE）和1-[2-(油酰氧基)乙基]-2-油基-3-(2-羟乙基)咪唑啉氯化铵（DOTIM），多价阳离子脂质如N-(2-精胺甲酰基)-N’,N’-双十八烷基甘氨酰胺（DOGS）和三氟乙酸二甲基-2,3-二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基铵（DOSPA）。
上述带电的阳离子脂质的缺陷在于毒性较大，或容易引发免疫反应。一种解决方法是着力于开发可电离的阳离子脂质，将可质子化的胺基作为头基，用不饱和酰基链提高转染效率。第1代pKa为6.5的可电离阳离子脂质1，2-二羟基-3-二甲基氨基丙烷（DLin-DMA）在pH 4条件中带正电可有效封装带负电的药物，静脉注射后在pH 7.4的生理条件下接近中性可防止与血清蛋白的非特异性相互作用并改善循环时间，通过吸附内源性载脂蛋白E（ApoE）触发肝细胞表面受体的摄取，经内吞作用进入肝细胞，在细胞内体酸性环境中质子化并与带负电的内源性脂质相互作用导致内体膜失稳从而逃逸至细胞质。在DLin-DMA的基础上，修改长度和不饱和度得到了许多可用的阳离子脂质，其中二油甲基-4-二甲基氨基丁酸酯（DLin-MC3-DMA）是用来递送siRNA有效的脂质，载体的进一步优化可通过掺入内体逃逸促进剂（如pH敏感的聚合物或肽）或设计更安全有效的可电离脂质来实现。基于可电离阳离子脂质，脂质纳米颗粒递送系统已被成功应用于多种核酸药物和疫苗，这一领域的快速发展仍需开发高效的核酸递送载体。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种阳离子脂质化合物、其制备方法、包含其的组合物及应用，通过高转染效率、低细胞毒性的阳离子脂质化合物构建脂质纳米颗粒递送系统，有利于提高核酸递送效率。
为了实现上述目的，在本发明的一方面，提供了一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，所述阳离子脂质化合物具有式（I-A）所示结构：
（I-A）；
其中，R1和R2选自C3~C30直链或支链的饱和或不饱和烃基；R3选自H或C1~C10的直链或支链烷基，或C2~C10的直链或支链烯基；L选自C1~C10亚烷基，或C2~C10亚烯基；R4和R5各自独立地选自H、取代或未取代的C1~C20烷基，且在R4和R5均选自取代或未取代的C1~C20烷基时，R4和R5可以成环；X1、X2、X3和X4各自独立地选自NH、S、O原子；p为1或2；其中，取代或未取代的C1~C20烷基有取代基时，上述取代基选自C1~C30烷基、C3~C7环烷基、羟基、氨基、酰基、醚基、羧基、巯基中的一种或多种的组合；其中，R4和R5可以成环时，是R4、R5和其连接的N原子形成氮杂环，或者是R4或R5自行成环，形成与N原子相连的杂环基。
在本发明的另一方面，提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
将式（3）所示中间体和式（4）所示化合物反应，得到式（5）所示中间体，其中X1为O，X2为O，X3为S、NH或O，或者X1为NH，X2为O，X3为S或NH；
将式（5）所示中间体和式（7）所示化合物反应，得到式（6）所示中间体；
将式（6）所示中间体和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
将式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（I-A）所示阳离子脂质化合物；
在本发明的再一方面，提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
将式（3）所示中间体和式（4’）所示化合物反应，得到式（5’）所示中间体，其中X1为O，X2为NH或S，X3为S或O，R6为保护基；
将式（5’）所示中间体作为反应物和式（7）所示化合物反应，得到式（6’）所示中间体；
将式（6’）所示中间体进行脱保护后，再和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
将式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（I-A）所示阳离子脂质化合物；
在本发明的又一方面，提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，包括以下步骤：
将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
将式（4）所示化合物和式（7）所示化合物反应，得到式（5”）所示中间体，其中，X1为S、X2为O，X3为S或O；
将式（5”）所示中间体和式（3）所示中间体反应，得到式（6）所示中间体；
将式（6）所示中间体和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
将式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（I-A）所示阳离子脂质化合物；
在本发明的再一方面，提供了一种组合物，所述组合物包括如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体。
在本发明的又一方面，提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体或者如上所述的组合物在用于制备核酸、多肽或蛋白的递送药物中的应用。
本发明提供的上述式（I-A）所示阳离子脂质化合物相较于相关技术中代表性阳离子脂质例如DLin-DMA、DLin-MC3-DMA等，在结构上存在较大差异，具有高转染效率、低细胞毒性的特点，由其构建的脂质纳米颗粒递送系统能够表现出较好的核酸递送效率。
附图说明
图1是本发明实施例60中采用动态光散射法(DLS)得到的脂质纳米颗粒的粒径分布图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明作进一步的详细说明。但是，本发明并不限定于以下的实施方式。
在此使用的术语仅仅是为了描述具体实施例，而并非意在限制本发明。在此使用的术语“包括”、“包含”等表明了特征、步骤、操作和/或部件的存在，但是并不排除存在或添加一个或多个其他特征、步骤、操作或部件。在此使用的所有术语（包括技术和科学术语）具有本领域技术人员通常所理解的含义，除非另外定义。应注意，这里使用的术语应解释为具有与本说明书的上下文相一致的含义，而不应以理想化或过于刻板的方式来解释。
需要说明的是，除非另外定义，本发明使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内技术人员所理解的通常意义。若全文中涉及“第一”、“第二”等描述，则该“第一”、“第二”等描述仅用于区别类似的对象，而不能理解为指示或暗示其相对重要性、先后次序或者隐含指明所指示的技术特征的数量，应该理解为“第一”、“第二”等描述的数据在适当情况下可以互换。
在本发明中，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而不具有过大的毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症、与合理的益处/危险比例相称的化合物、物质、组合物和/或剂型。
在本发明中，术语“溶剂合物”是指通过组合式（I）化合物或其药学上可接受的盐和溶剂（例如乙醇或水）而形成的复合物。术语“水合物”指的是上述术语“溶剂合物”中溶剂为水的情形。进一步地，式（I）化合物或其药学上可接受的盐可以溶剂合物形式分离，并且任何溶剂合物均包括在本发明的保护范围内。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指式（I）化合物的相对无毒的有机酸或无机酸加成盐。其中，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸等，有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、肉桂酸、苦味酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、衣康酸、萘二磺酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、D-葡萄糖酸、天冬氨酸等。
在本发明中，术语“立体异构体”包括几何异构体、非对映异构体和对映异构体。因此，本发明要求保护的化合物还包括外消旋混合物、单一的立体异构体和具有光学活性的混合物。可以理解，一种立体异构体可能比其他立体异构体具有更好的功效和/或更低的副作用。单一的立体异构体和具有光学活性的混合物可通过手性源合成法、手性催化、手性拆分等方法得到。消旋体可通过色谱拆分法或者化学拆分法进行手性拆分。
在本发明中，术语“取代或未取代”的基团，可以取代有一个取代基，也可以取代有多个取代基，当取代基为多个时，可以选自不同的取代基，本发明中涉及到相同的表达方式时，均具有同样的意义，且取代基的选择范围均如上所示不再一一赘述。
在本发明中，“各自独立地”表示其主语具有多个时，彼此之间可以相同也可以不同”。
在本发明中，对于化学元素的表述，若无特别说明，通常包含化学性质相同的同位素的概念，例如“氢（H）”的表述，也包括化学性质相同的1H（氕或作H）、2H（氘或作D）的概念；碳（C）则包括12C、13C等，不再赘述。
在本发明中，Ca~Cb的表达方式代表该基团具有的碳原子数为a~b，除非特殊说明，一般而言该碳原子数不包括取代基的碳原子数。
在本发明中，术语“烷基”可以包括具有规定碳原子数的支链或直链饱和脂肪族一价烃基。例如，作为C1~C20烷基的例子可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。
在本发明中，术语“直链或支链的饱和或不饱和烃基”可以包括具有规定碳原子数的直链或者支链的饱和脂肪族一价烃基或者不饱和脂肪族一价烃基。例如，作为C3~C30直链或支链的饱和烃基可举出：丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。作为C3~C30直链或支链的不饱和烃基可以是由C3~C30直链或支链的饱和烃基中的一个或多个单键替换成双键等。
在实现本发明的过程中发现，本发明的阳离子脂质化合物可用于递送核酸等，相较于相关技术中一些代表性的化合物例如DLin-DMA、DLin-MC3-DMA等具有不同的结构，表现出较高的转染效率和较低的细胞毒性，由其构建的脂质纳米颗粒递送系统，有利于提高核酸等的递送效率。
根据本发明的一个方面的实施例，提供了一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，所述阳离子脂质化合物具有式（I-A）所示结构：
（I-A）；
其中，R1和R2选自C3~C30直链或支链的饱和或不饱和烃基，优选为C3~C30直链或支链的饱和烃基；R3选自H或C1~C10的直链或支链烷基，或C2~C10的直链或支链烯基，优选为H或C1~C5的直链烷基；X1、X2、X3和X4各自独立地选自NH、S、O原子；p为1或2，其中取代或未取代的C1~C20烷基有取代基时，上述取代基选自C1~C30烷基、C3~C7环烷基、羟基、氨基、酰基、醚基、羧基、巯基中的一种或多种的组合；其中R4和R5可以成环时，是R4、R5和其连接的N原子形成氮杂环，或者是R4或R5自行成环，形成与所述N原子相连的杂环基。
根据本发明的实施例，通过引入至少一个可质子化的含仲胺或叔胺的极性头部，至少两个含规定碳数的疏水尾部，极性头部和疏水尾部之间是通过特定的连接链连接，具有较高转染效率和较低细胞毒性。
根据本发明的实施例，X1、X2、X3和X4中含NH、O、S的数量可以是一个或多个，例如X1可以为O，X2可以为O，X3可以为S，X4可以为O；或者X1可以为O，X2可以为O，X3可以为O，X4可以为O；或者X1可以为O，X2可以为NH，X3可以为S，X4可以为O；或者X1可以为S，X2可以为NH，X3可以为S，X4可以为O；或者X1可以为N，X2可以为O，X3可以为NH，X4可以为O；或者X1可以为S，X2可以为O，X3可以为O，X4可以为O等；或者X1可以为O，X2可以为O，X3可以为S，X4可以为S，或者X1可以为O，X2可以为O，X3可以为S，X4可以为N。优选地，X1为O，X2为O，X3为O或S，X4为O。
根据本发明的实施例，上述式（I-A）所示化合物中，在R4和R5可以成环的情况下，可以是R4、R5和其连接的N原子形成氮杂环，也可以是R4或R5自行成环，形成与N原子相连的杂环基，各自优选为氮杂环烷基。所成的环例如可以是5~8元环，例如可以是5元环、6元环、7元环或8元环。
根据本发明的实施例，式（I-A）所示化合物中，R1选自C3~C30直链或支链的烷基、烯烃基或炔烃基，优选为以下任一结构：
根据本发明的实施例，式（I-A）所示化合物中，R2选自C4~C30直链或支链的烷基或、烯烃基或炔烃基，优选为以下任一结构：
根据本发明的实施例，上述种类的R1和R2可以调控脂质行为，有利于转染效率的提升。
根据本发明的实施例，式（I-A）所示化合物中，NR4R5选自以下任一结构：
根据本发明的实施例，上述种类的NR4R5可以通过调控脂质带电情况，同时影响和核酸的结合能力，由此提升转染效率。
根据本发明的实施例，式（I-A）所示化合物中，R3可优选为H、甲基、乙基、乙烯基或异丙基，在不影响化合物性能的同时，简化合成方案。
根据本发明的实施例，本发明的上述化合物优选选自以下任一所示结构，但这些化合物仅为代表性的：
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根据本发明的另一方面的实施例，还提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，包括以下步骤S101~步骤S105。
在步骤S101，将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
在步骤S102，将式（3）所示中间体和式（4）所示化合物反应，得到式（5）所示中间体，其中X1为O，X2为O，X3为S、NH或O，或者X1为NH，X2为O，X3为S或NH；
在步骤S103，将式（5）所示中间体和式（7）所示化合物反应，得到式（6）所示中间体；
在步骤S104，将式（6）所示中间体和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
在步骤S105，将式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（I-A）所示阳离子脂质化合物；
。
根据本发明的实施例，上述制备方法的条件温和，操作简便，可以较为有效地制备得到阳离子脂质化合物。
根据本发明的实施例，在步骤S101，具体可以包括：向包含式（1）所示化合物和第一碱的第一有机溶剂中滴加式（2）所示化合物，进行回流反应，反应完成后，分离得到式（3）所示中间体。其中，第一有机溶剂例如可以是二氯甲烷（DCM）、四氢呋喃（THF）等；第一碱可以是有机碱或无机碱，具体例如可以是三乙胺和4-二甲氨基吡啶的混合碱、二异丙基乙胺、吡啶等。
根据本发明的实施例，在步骤S102，具体可以包括：向包含式（3）所示中间体和第二碱的第二有机溶剂中滴加式（4）所示化合物，在室温下进行反应，反应完成后，分离得到式（5）所示中间体。其中，第二有机溶剂例如可以是N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、丙酮、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺等，第二碱可以是有机碱或无机碱，具体例如可以是碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺等。
根据本发明的实施例，在步骤S103，向包含式（5）所示中间体和第三碱的第三有机溶剂中滴加式（7）所示化合物，在室温下反应，反应完成后，分离得到式（6）所示中间体。其中，第三有机溶剂例如可以是二氯甲烷、四氢呋喃等，第三碱例如可以是有机碱或无机碱，具体例如可以是三乙胺、二异丙基乙胺等。
在步骤S104，向包含式（6）所示中间体、缩合试剂和第四碱的第四有机溶剂中滴加式（8）所示化合物，在室温下反应，反应完成后，分离得到式（9）所示中间体。其中，缩合试剂例如可以是N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）、N,N-羰基二咪唑（CDI）等，第四有机溶剂例如可以是二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃等，第四碱例如可以是有机碱或无机碱，具体例如可以是二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、三乙胺等。
在步骤S105，向包含式（9）所示中间体和第五碱的第五有机溶剂中添加式（10）所示化合物，反应完成后，分离得到式（I-A）所示阳离子脂质化合物。其中，第五有机溶剂例如可以是乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，第五碱例如可以是有机碱或无机碱，具体例如可以是三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯等。
根据本发明的另一方面的实施例，还提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，包括以下步骤S201~步骤S205。
在步骤S201，将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
在步骤S202，将式（3）所示中间体和式（4’）所示化合物反应，得到式（5’）所示中间体，其中X1为O，X2为NH或S，X3为S或O，R6为保护基，例如对于X2为NH，上述保护基可以为Boc、Bn或Cbz等保护基团，对于X2为S，上述保护基可以为Trt等保护基团；
在步骤S203，将式（5’）所示中间体和式（7）所示化合物反应，得到式（6’）所示中间体；
在步骤S204，将式（6’）所示中间体进行脱保护后，再和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
在步骤S205，将式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（I-A）所示阳离子脂质化合物；
。
上述步骤S201~步骤S205的反应条件与步骤S101~步骤S105的反应条件类似，区别主要在于步骤S204还包括了脱保护的操作，可以根据所选用的保护基团确定脱保护的具体反应条件，由于是较为熟知的反应，在此不做赘述。
根据本发明的另一方面的实施例，还提供了一种如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，包括以下步骤S301~步骤S305。
在步骤S301，将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
在步骤S302，将式（4）所示化合物和式（7）所示化合物反应，得到式（5”）所示中间体，其中，X1为S、X2为O，X3为S或O；
在步骤S303，将式（5”）所示中间体和式（3）所示中间体反应，得到式（6）所示中间体；
在步骤S304，将式（6）所示中间体和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
在步骤S305，将式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（I-A）所示阳离子脂质化合物；
。
上述步骤S301~步骤S305的反应条件与步骤S101~步骤S105的反应条件类似，区别主要在于反应顺序的不同，故不作赘述。
根据本发明的再一个方面的实施例，提供了一种组合物，包括如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体。
根据本发明的实施例，上述组合物为纳米颗粒制剂，以构建脂质纳米颗粒递送系统；平均粒径例如可以是10 nm~300 nm，具体例如可以是10 nm、20 nm、50 nm、100 nm、150nm、200 nm、250 nm、300 nm等。
根据本发明的实施例，上述组合物还可以包括预防剂或治疗剂。
根据本发明的实施例，预防剂或治疗剂可以是核酸、多肽或蛋白中的至少一种，阳离子脂质化合物与预防剂或治疗剂的质量比为2.5：1~50：1，例如可以为2.5：1~15：1、15：1~30：1、30：1~40：1、40：1~50：1，具体例如可以是2.5：1，5：1、6：1、8：1、10：1、12：1、14：1、15：1、16：1、18：1、20：1、22：1、24：1、25：1、26：1、28：1、30：1、32：1、34：1、35：1、36：1、38：1、40：1、42：1、44：1、45：1、46：1、48：1、50：1等。其中，核酸包括但不限于单链DNA、双链DNA和RNA。其中RNA包括但不限于小干扰RNA（siRNA）、微RNA（miRNA）、Dicer-底物RNA（dsRNA）、信使RNA（mRNA）、小发夹RNA、不对称干扰RNA及其混合物。蛋白包括但不限于庆大霉素、阿米卡星、胰岛素、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、干扰素、乙型肝炎表面抗原或肝素。
根据本发明的实施例，上述组合物还可以包括中性磷脂、甾族脂质和聚乙二醇化脂质；其中，阳离子脂质化合物与中性磷脂、甾族脂质和聚乙二醇化脂质的摩尔比为（45~55）:（5~15）:（35~45）:（0.5~2.0）。可以是（48~52）：（8~12）：（36~40）：（1.2~1.8），具体例如可以是50：10：38.5：1.5等。
根据本发明的实施例，磷脂适用于提高脂质纳米颗粒稳定性，调节脂质纳米颗粒流动性，同时还可能影响靶点特异性。中性磷脂例如可以是1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DSPC）、二花生酰磷脂酰胆碱（DAPC）、1,2-二十二酰基-卵磷脂（DLPC）、1-硬脂酰基-2油酰基卵磷脂（SOPC）、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂（POPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）、二油酰基磷脂酰胆碱（DOPC）、1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基卵磷脂（SMPC）、1,2二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（DOPE）、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂（POPE）、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（DSPE）、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺（DPPE）、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺（DMPE）、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺（DLPE）、二硬脂酰磷脂酸钠盐（DSPA）、二棕榈酰磷脂酸钠盐（DPPA）、二肉豆蔻酰磷脂酸钠盐（DMPA）、二油酰磷脂酸钠盐（DOPA）、二月桂酰基磷脂酸钠盐（DLPA）、二硬脂酰磷脂酰甘油钠盐（DSPG）、二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐（DPPG）、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油钠盐（DMPG）、二油酰基磷脂酰甘油钠盐（DOPG）、二月桂酰磷脂酰甘油钠盐（DLPG）、二硬酯酰磷脂酰丝氨酸钠（DSPS）、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸钠（DPPS）、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸钠（DMPS）、二油酰基磷脂酰丝氨酸钠（DOPS）、二月桂酰磷脂酰丝氨酸钠盐（DLPS）等。
根据本发明的实施例，甾族脂质选自燕麦甾醇、β-谷甾醇、菜籽甾醇、麦角骨化醇、菜油甾醇、胆甾烷醇、胆固醇、粪甾醇、脱氢胆固醇、链甾醇、二氢麦角骨化醇、黑海甾醇、表胆甾醇、麦角甾醇、岩藻甾醇、六氢光甾醇、羟基胆固醇、羊毛甾醇、光甾醇、海藻甾醇、谷甾烷醇、豆甾烷醇、豆甾醇、胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸中的一种或多种。
根据本发明的实施例，甾族脂质选自胆固醇，属于结构性脂质，通过填充磷脂间的空隙来调节脂质纳米颗粒流动性，增强脂质纳米颗粒的稳定性。
根据本发明的实施例，聚乙二醇化脂质（即PEG化脂质），可以影响脂质纳米颗粒递送系统的大小、稳定性、体内分布和转染效率，在脂质纳米颗粒递送系统的制备和存储过程中，PEG化脂质既能驱动自组装又能防止颗粒聚集。PEG化脂质例如可以是二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇（DSPE-PEG）、二肉豆蔻酰甘油-rac-甲氧基聚乙二醇2000（DMG-PEG2000）、甲氧基聚乙二醇双十四烷基乙酰胺（ALC-0159）、聚乙二醇-二酰基甘油酰胺（PEG-DAG）、聚乙二醇-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺（PEG-DPPE）、聚乙二醇-二甾醇基甘油（PEG-DSG）、聚乙二醇-二酰基甘油酰胺（PEG-DAG）等。
根据本发明的实施例，上述组合物还可以包括药学上可接受的赋形剂或辅助成分，包括但不限于：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药。
根据本发明的实施例，上述组合物可以按照给药方式配制成若干种剂型，例如口服制剂（如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液）；可注射的制剂（如可注射的溶液或混悬液，或者可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用）等。
根据本发明的实施例，上述组合物可以以治疗有效剂量给药，不仅可以随所选择的特定试剂而变化，还可以随给药途径，所治疗疾病的性质以及患者的年龄和状况而变化。例如，可将约0.001 mg/Kg至约10 mg/Kg剂量的核酸施用给对象，可以是哺乳动物（如人）等。
根据本发明的又一个方面的实施例，还提供了如上所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体或者如上所述的组合物在用于制备核酸、多肽或蛋白的递送药物中的应用。
根据本发明的实施例，由于核酸、多肽或蛋白的种类广泛，本发明的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，或上述组合物可用于治疗或预防多种疾病或病症。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例中未注明具体技术或条件者，均为常规方法，可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
实施例1：阳离子脂质化合物E10的合成
步骤一，制备2-溴丙酸-2-己基-1-癸酯（1-3）：
将41.2 mmol 2-己基-1-癸醇（1-1）溶于100ml二氯甲烷中，再加入61.8 mmol三乙胺和20.6 mmol 4-二甲氨基吡啶，30~40℃下滴加61.8 mmol 2-溴丙酰溴，滴加完毕后，回流搅拌4h停止反应，加水后萃取分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩旋干溶剂，残余物（中间体1-3）无需处理直接用于下一步反应。
步骤二，制备2-（（2,3-二羟丙基）硫代）丙酸-2-己基-1-癸酯（1-5）：
将26.5 mmol 2-溴丙酸-2-己基-1-癸酯（1-3）溶于100ml N,N-二甲基甲酰胺中，再加入39.75 mmol碳酸钾，搅拌20~30min，30℃以下滴加29.15 mmol 1-硫代甘油，滴加完毕后室温下搅拌过夜，次日停止反应，加300ml水后乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯反萃，有机相合并用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩旋干溶剂，残余物柱层析（二氯甲烷:甲醇=95:5）分离纯化得浅黄色油状液体（中间体1-5），收率56%。
步骤三，3-（（1-（（2-己基癸烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-羟基丙基辛酸酯（1-6）：
将24.7 mmol 2-（（2,3-二羟丙基）硫代）丙酸-2-己基-1-癸酯（1-5）溶于100ml二氯甲烷中，再加入37.05 mmol三乙胺，体系降温至0℃，滴加27.2 mmol辛酰氯（1-7），滴加完毕搅拌3h后停止反应，加水后萃取分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩旋干溶剂，残余物柱层析（正庚烷:乙酸乙酯=90:10）分离纯化得浅黄色油状液体（中间体1-6）中间体#3，收率62%。
步骤四，制备2-（（4-溴丁酰基）氧基）-3-（（1-（（2-己基癸烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）辛酸丙酯（1-9）：
将18.8 mmol 3-（（1-（（2-己基癸烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-羟基丙基辛酸酯（1-6）溶于100ml二氯甲烷中，再加入28.2 mmol N,N'-二环己基碳二亚胺和0.9 mmol4-二甲氨基吡啶，35℃以下滴加22.6 mmol 4-溴丁酸（1-8），滴加完毕搅拌4h后停止反应，体系过滤，滤液浓缩旋干溶剂，残余物柱层析（正庚烷:乙酸乙酯=90:10）分离纯化得8.3g浅黄色油状液体（中间体1-9），收率65%。
步骤五，制备3-（（1-（（2-己基癸基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（E10）：
将7.35 mmol 2-（（4-溴丁酰基）氧基）-3-（（1-（（2-己基癸烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）辛酸丙酯（1-9）溶于25ml乙腈中，再加入14.7 mmol三乙胺和12.5mmol 1-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）癸-2-醇（1-10），体系升温至40℃，搅拌反应过夜，次日停止反应，体系直接浓缩旋干溶剂，残余物柱层析（DCM:MeOH=90:10）分离纯化得2.1g浅黄色油状液体（E10），收率40%。
对阳离子脂质化合物E10进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.38 – 4.27 (m, 1H),4.18 – 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.49 – 3.39 (m,2H), 2.96 – 2.71 (m, 4H), 2.69 – 2.22 (m, 20H), 1.85 – 1.70 (m, 2H), 1.68 –1.53 (m, 5H), 1.52 – 1.36 (m, 5H), 1.25 (s, 44H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 12H).
[M+H]+: 912.60, [1/2M+H]+:457.00。
实施例2：阳离子脂质化合物B2的合成
B2
与实施例1的操作类似，区别在于，将步骤一的2-己基-1-癸醇（1-1）替换为9-十七烷醇（2-1），将步骤三的辛酰氯（1-7）替换成癸酰氯（2-7），将步骤五的1-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）癸-2-醇（1-10）替换为N-羟乙基哌嗪（2-10）。最终得3-（（1-（十七烷-9-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（B2）。
对阳离子脂质化合物B2进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 – 5.11 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.39 – 4.28 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.3Hz, 2H), 3.47 – 3.38 (m, 1H), 2.94 – 2.71 (m, 3H), 2.70 – 2.42 (m, 10H), 2.41– 2.27 (m, 6H), 1.86 – 1.76 (m, 2H), 1.64 – 1.47 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 9.8,7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 36H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 9H).
[M+H]+: 771.60。
实施例3：阳离子脂质化合物B3的合成
B3
与实施例1的操作类似，区别在于，将步骤一的2-己基-1-癸醇（1-1）替换为9-十七烷醇（2-1），将步骤三的辛酰氯（1-7）替换成十二烷酰氯（3-7），将步骤五的1-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）癸-2-醇（1-10）替换为N-羟乙基哌嗪（2-10）。最终得3-（（1-（十七烷-9-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（B3）。
对阳离子脂质化合物B3进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 – 5.10 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.38 – 4.28 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.3Hz, 2H), 3.47 – 3.38 (m, 1H), 2.94 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.42 (m, 10H), 2.42– 2.27 (m, 6H), 1.86 – 1.75 (m, 2H), 1.64 – 1.47 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 9.8,7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 40H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 9H).
[M+H]+: 799.60。
实施例4：阳离子脂质化合物C1的合成
C1
与实施例1的操作类似，区别在于，将步骤一的2-己基-1-癸醇（1-1）替换为11-二十一醇（4-1），将步骤五的1-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）癸-2-醇（1-10）替换为N-羟乙基哌嗪（2-10）。最终得到3-（（1-（二十一烷-11-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（C1）。
对阳离子脂质化合物C1进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.09 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.39 – 4.26 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.47 – 3.37 (m, 1H), 2.95 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.42 (m, 10H), 2.39– 2.26 (m, 6H), 1.85 – 1.75 (m, 2H), 1.64 – 1.47 (m, 6H), 1.41 (dd, J = 9.9,7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 40H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 799.60。
实施例5：阳离子脂质化合物C2的合成
C2
与实施例2的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为11-二十一醇（4-1）。最终得到3-（（1-（二十一烷-11-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（C2）。
对阳离子脂质化合物C2进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.09 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.39 – 4.26 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.47 – 3.37 (m, 1H), 2.95 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.42 (m, 10H), 2.39– 2.26 (m, 6H), 1.85 – 1.75 (m, 2H), 1.64 – 1.47 (m, 6H), 1.41 (dd, J = 9.9,7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 44H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 827.60。
实施例6：阳离子脂质化合物C3的合成
C3
与实施例4的操作类似，区别在于，将步骤三的辛酰氯（1-7）替换为十二烷酰氯（3-7）。最终得到3-（（1-（二十一烷-11-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（C3）。
对阳离子脂质化合物C3进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 – 5.10 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.39 – 4.27 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.47 – 3.38 (m, 1H), 2.94 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.42 (m, 10H), 2.39– 2.26 (m, 6H), 1.85 – 1.75 (m, 2H), 1.64 – 1.47 (m, 6H), 1.41 (dd, J = 9.9,7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 48H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 855.60。
实施例7：阳离子脂质化合物D1的合成
D1
与实施例2的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为13-二十五醇（7-1），并将步骤三的癸酰氯（2-7）替换为辛酰氯（1-7）。最终得到3-（（1-（二十五烷-13-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（D1）。
对阳离子脂质化合物D1进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.39 – 4.28 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.48 – 3.37 (m, 1H), 2.96 – 2.71 (m, 2H), 2.70 – 2.43 (m, 10H), 2.41– 2.27 (m, 6H), 1.86 – 1.76 (m, 2H), 1.64 – 1.48 (m, 6H), 1.41 (dd, J = 9.9,7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 48H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 855.60。
实施例8：阳离子脂质化合物D2的合成
D2
与实施例2的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为13-二十五醇（7-1）。最终得到3-（（1-（二十五烷-13-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（D2）。
对阳离子脂质化合物D2进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.39 – 4.28 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.47 – 3.38 (m, 1H), 2.96 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.42 (m, 10H), 2.41– 2.27 (m, 6H), 1.86 – 1.76 (m, 2H), 1.64 – 1.48 (m, 6H), 1.41 (dd, J = 9.9,7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 52H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 883.60。
实施例9：阳离子脂质化合物D3的合成
D3
与实施例2的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为13-二十五醇（7-1），并步骤三的癸酰氯（2-7）替换为十二烷酰氯（3-7）。最终得到3-（（1-（二十五烷-13-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（D3）。
对阳离子脂质化合物D3进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.11 (m, 1H), 4.87 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.39 – 4.27 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.47 – 3.38 (m, 1H), 2.96 – 2.70 (m, 2H), 2.69 – 2.42 (m, 10H), 2.41– 2.27 (m, 6H), 1.86 – 1.75 (m, 2H), 1.64 – 1.48 (m, 6H), 1.41 (dd, J = 9.9,7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 56H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 911.60。
实施例10：阳离子脂质化合物F1的合成
F1
与实施例7的操作类似，区别在于，将步骤一的13-二十五醇（7-1）替换为2-辛基十二醇（10-1）。最终得到3-（（1-（（2-辛基十二烷基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（F1）。
对阳离子脂质化合物F1进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.33 (ddd, J = 15.3,12.0, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H),3.65 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.50 – 3.40 (m, 1H), 2.95 – 2.72 (m, 2H), 2.71 –2.44 (m, 10H), 2.45 – 2.26 (m, 7H), 1.88 – 1.77 (m, 2H), 1.68 – 1.54 (m, 3H),1.46 – 1.39 (m, 3H), 1.26 (s, 40H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 9H).
[M+H]+: 785.40。
实施例11：阳离子脂质化合物G2的合成
G2
与实施例2的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为2-癸基十四烷基-1-醇（11-1）。最终得到3-（（1-（（2-癸基十四烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（4-（2-羟乙基）哌嗪-1-基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（G2）。
对阳离子脂质化合物G2进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.33 (ddd, J = 15.3,12.0, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H),3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.50 – 3.40 (m, 1H), 2.95 – 2.72 (m, 2H), 2.71 –2.44 (m, 10H), 2.45 – 2.26 (m, 7H), 1.86 – 1.76 (m, 2H), 1.66 – 1.54 (m, 3H),1.46 – 1.39 (m, 3H), 1.26 (s, 52H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 9H).
[M+H]+: 869.60。
实施例12：阳离子脂质化合物B4的合成
B4
与实施例2的操作类似，区别在于，将步骤三的癸酰氯（2-7）替换为辛酰氯（1-7），将步骤五的N-羟乙基哌嗪（2-10）替换为N,N,N’-三甲基乙二胺（12-10）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（十七烷-9-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）辛酸丙酯（B4）。
对阳离子脂质化合物B4进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 – 5.06 (m, 1H), 4.92 – 4.82 (m, 1H),4.40 – 4.29 (m, 1H), 4.18 – 4.08 (m, 1H), 3.55 – 3.31 (m, 4H), 2.95 – 2.72(m, 5H), 2.58 (s, 4H), 2.51 (td, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H), 2.41 – 2.26 (m, 6H),1.90 – 1.78 (m, 2H), 1.64 – 1.48 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 3H),1.25 (s, 32H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 715.40。
实施例13：阳离子脂质化合物B5的合成
B5
与实施例2的操作类似，区别在于，将步骤五的N-羟乙基哌嗪（2-10）替换为N,N,N’-三甲基乙二胺（12-10）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（十七烷-9-氧基）硫基）癸酸丙酯（B5）。
对阳离子脂质化合物B5进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 – 5.06 (m, 1H), 4.92 – 4.80 (m, 1H),4.40 – 4.26 (m, 1H), 4.16 – 4.09 (m, 1H), 3.55 – 3.31 (m, 4H), 2.95 – 2.70(m, 5H), 2.60 (s, 5H), 2.51 (td, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H), 2.41 – 2.26 (m, 6H),1.88 – 1.78 (m, 2H), 1.62 – 1.48 (m, 6H), 1.41 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 3H),1.24 (s, 36H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 743.60。
实施例14：阳离子脂质化合物B6的合成
B6
与实施例3的操作类似，区别在于，将步骤五的N-羟乙基哌嗪（2-10）替换为N,N,N’-三甲基乙二胺（12-10）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（十七烷-9-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）十二烷酸丙酯（B6）。
对阳离子脂质化合物B6进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 – 5.04 (m, 1H), 4.90 – 4.80 (m, 1H),4.40 – 4.30 (m, 1H), 4.16 – 4.08 (m, 1H), 3.55 – 3.36 (m, 4H), 3.04 – 2.80(m, 5H), 2.60 (s, 4H), 2.56 (td, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H), 2.42 – 2.26 (m, 6H),1.90 – 1.80 (m, 2H), 1.63 – 1.48 (m, 6H), 1.41 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 3H),1.24 (s, 40H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 771.60。
实施例15：阳离子脂质化合物C4的合成
C4
与实施例5的操作类似，区别在于，将步骤三的癸酰氯（2-7）替换为辛酰氯（1-7），将步骤五的N-羟乙基哌嗪（2-10）替换为N,N,N’-三甲基乙二胺（12-10）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（二十一烷-11-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）辛酸丙酯（C4）。
对阳离子脂质化合物C4进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.07 (m, 1H), 4.91 – 4.80 (m, 1H),4.72– 4.26 (m, 3H), 4.17 – 4.06 (m, 1H), 3.47 – 3.38 (m, 2H), 2.96 – 2.82 (m,5H), 2.55 (s, 4H), 2.49 (td, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H), 2.40 – 2.26 (m, 6H), 1.90– 1.77 (m, 2H), 1.64 – 1.47 (m, 6H), 1.41 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d,J = 11.9 Hz, 40H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 771.60。
实施例16：阳离子脂质化合物C5的合成
C5
与实施例5的操作类似，区别在于，将步骤五的N-羟乙基哌嗪（2-10）替换为N,N,N’-三甲基乙二胺（12-10）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（二十一烷-11-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）癸酸丙酯（C5）。
对阳离子脂质化合物C5进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.07 (m, 1H), 4.92 – 4.82 (m, 1H),4.40 – 4.29 (m, 1H), 4.18 – 4.08 (m, 1H), 3.47 – 3.38 (m, 2H), 3.20 – 2.97(br, 3H), 2.95 – 2.72 (m, 5H), 2.58 (s, 4H), 2.51 (td, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H),2.41 – 2.26 (m, 6H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.64 – 1.48 (m, 6H), 1.42 (dd, J =9.4, 7.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 9.2 Hz, 44H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 799.60。
实施例17：阳离子脂质化合物C6的合成
C6
与实施例6的操作类似，区别在于，将步骤五的N-羟乙基哌嗪（2-10）替换为N,N,N’-三甲基乙二胺（12-10）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（二十一烷-11-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）十二烷酸丙酯（C6）。
对阳离子脂质化合物C6进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.22 – 5.08 (m, 1H), 4.91– 4.82 (m, 1H),4.39 – 4.30 (m, 1H), 4.27 – 4.07 (m, 4H), 3.47 – 3.37 (m, 2H), 3.08 – 2.83(m, 5H), 2.75 (s, 4H), 2.57 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 2H), 2.42 – 2.26 (m, 6H),1.91 – 1.82 (m, 2H), 1.63 – 1.48 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 3H),1.24 (d, J = 8.9 Hz, 48H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 827.60。
实施例18：阳离子脂质化合物D5的合成
D5
与实施例16的操作类似，区别在于，将步骤一的11-二十一醇（4-1）替换为13-二十五醇（7-1）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（二十五烷-13-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）癸酸丙酯（D5）。
对阳离子脂质化合物D5进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 – 5.08 (m, 1H), 4.91 – 4.81 (m, 1H),4.40 – 4.29 (m, 1H), 4.17 – 4.09 (m, 1H), 4.06 – 3.70 (br, 3H), 3.47 – 3.36(m, 2H), 2.99 – 2.72 (m, 5H), 2.68 (s, 4H), 2.55 (td, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H),2.41 – 2.26 (m, 6H), 1.90 – 1.77 (m, 2H), 1.64 – 1.48 (m, 6H), 1.42 (dd, J =9.4, 7.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 9.2 Hz, 52H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 855.60。
实施例19：阳离子脂质化合物E5的合成
E5
与实施例16的操作类似，区别在于，将步骤一的11-二十一醇（4-1）替换为2-己基-1-癸醇（1-1）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（（2-己基癸基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）癸酸丙酯（E5）。
对阳离子脂质化合物E5进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 – 5.09 (m, 1H), 4.38 – 4.27 (m, 1H),4.17 – 4.10 (m, 1H), 4.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 – 3.40 (m, 1H), 3.25 –3.05 (br, 1H), 2.96 – 2.70 (m, 2H), 2.55 – 2.37 (m, 6H), 2.36 –2.23 (m, 12H),1.84 – 1.74 (m, 2H), 1.68 – 1.54 (m, 3H), 1.42 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.32 –1.21 (m, 36H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 9H).
[M+H]+: 729.40。
实施例20：阳离子脂质化合物F4的合成
F4
与实施例10的操作类似，区别在于，将步骤五的N-羟乙基哌嗪（2-10）替换为N,N,N’-三甲基乙二胺（12-10）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（（2-辛基十二烷基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）辛酸丙酯（F4）。
对阳离子脂质化合物F4进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 – 5.06 (m, 1H), 4.40 – 4.28 (m, 1H),4.16 – 4.08 (m, 2H), 4.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48 – 3.37 (m, 2H), 3.05 –2.76 (m, 5H), 2.75 – 2.50 (m, 6H), 2.41– 2.26 (m, 6H), 1.91 – 1.73 (m, 2H),1.68 – 1.53 (m, 3H), 1.43 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.32 – 1.17 (m, 40H), 0.86 (t,J = 6.7 Hz, 9H).
[M+H]+: 757.60。
实施例21：阳离子脂质化合物G4的合成
G4
与实施例12的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为2-癸基十四烷基-1-醇（11-1）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（（2-癸基十四烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）辛酸丙酯（G4）。
对阳离子脂质化合物G4进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 – 4.96 (m, 1H), 4.38 – 4.26 (m, 1H),4.16 – 4.06 (m, 2H), 4.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48 – 3.37 (m, 2H), 2.93 –2.72 (m, 5H), 2.66 – 2.48 (m, 6H), 2.40 – 2.26 (m, 6H), 1.88 – 1.77 (m, 2H),1.67 –1.53 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.34 – 1.16 (m, 48H), 0.85 (t,J = 6.7 Hz, 9H).
[M+H]+: 813.60。
实施例22：阳离子脂质化合物G5的合成
G5
与实施例13的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为2-癸基十四烷基-1-醇（11-1）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（（2-癸基十四烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）癸酸丙酯（G5）。
对阳离子脂质化合物G5进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.22 – 5.05 (m, 1H), 4.75 – 4.55 (br, 1H),4.37 – 4.25 (m, 1H), 4.16 – 4.08 (m, 1H), 4.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.47 –3.38 (m, 2H), 2.94 – 2.71 (m, 5H), 2.58 – 2.46 (m, 6H), 2.40 – 2.25 (m, 6H),1.87 – 1.76 (m, 2H), 1.68 –1.53 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.26 –1.12 (m, 52H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 841.60。
实施例23：阳离子脂质化合物G6的合成
G6
与实施例17的操作类似，区别在于，将步骤一的11-二十一醇（4-1）替换为2-癸基十四烷基-1-醇（11-1）。最终得到2-（（4-（（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）丁酰基）氧基）-3-（（1-（（2-癸基十四烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫基）十二烷酸丙酯（G6）。
对阳离子脂质化合物G6进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.22 – 5.06 (m, 1H), 4.36 – 4.19 (m, 2H),4.17 – 4.08 (m, 1H), 4.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.48 – 3.37 (m, 2H), 2.94 –2.65 (m, 5H), 2.52 – 2.42 (m, 6H), 2.39 – 2.24 (m, 6H), 1.87 – 1.76 (m, 2H),1.68 –1.53 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.34 – 1.16 (m, 56H), 0.86 (t,J = 6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 869.60。
实施例24：阳离子脂质化合物A7的合成
A7
与实施例1的操作类似，区别在于，将步骤一的2-己基-1-癸醇（1-1）替换为7-十三烷醇（24-1），并将步骤五的1-（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）癸-2-醇（1-10）替换为1-（（2-羟乙基）氨基）癸-2-醇（24-10）。最终得到3-（（1-（十三烷-7-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（A7）。
对阳离子脂质化合物A7进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.11 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.1 Hz,1H), 4.46 – 4.32 (m, 1H), 4.18 – 4.09 (m, 1H), 3.73 – 3.58 (m, 3H), 3.43 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 – 2.52 (m, 7H), 2.51 – 2.35 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.87 – 1.74 (m, 2H), 1.66 – 1.49 (m, 6H), 1.43 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz,4H), 1.26 (s, 36H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 774.40。
实施例25：阳离子脂质化合物A8的合成
A8
与实施例24的操作类似，区别在于，将步骤三的辛酰氯（1-7）替换为癸酰氯（2-7）。最终得到3-（（1-（十三烷-7-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（A8）。
对阳离子脂质化合物A8进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 – 5.11 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.1 Hz,1H), 4.46 – 4.29 (m, 1H), 4.18 – 4.09 (m, 1H), 3.75 – 3.59 (m, 3H), 3.43 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 – 2.52 (m, 7H), 2.51 – 2.35 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.6Hz, 2H), 1.87 – 1.74 (m, 2H), 1.66 – 1.49 (m, 6H), 1.43 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz,4H), 1.26 (s, 40H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 802.40。
实施例26：阳离子脂质化合物A9的合成
A9
与实施例24的操作类似，区别在于，将步骤三的辛酰氯（1-7）替换为十二烷酰氯（3-7）。最终得到3-（（1-（十三烷-7-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（A9）。
对阳离子脂质化合物A9进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 – 5.10 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.1 Hz,1H), 4.45 – 4.30 (m, 1H), 4.19 – 4.09 (m, 1H), 3.72 – 3.54 (m, 3H), 3.43 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 – 2.53 (m, 7H), 2.51 – 2.35 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.87 – 1.74 (m, 2H), 1.66 – 1.49 (m, 6H), 1.43 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz,4H), 1.26 (s, 44H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 830.60。
实施例27：阳离子脂质化合物B7的合成
B7
与实施例24的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为9-十七烷醇（2-1）。最终得到3-（（1-（十七烷-9-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（B7）。
对阳离子脂质化合物B7进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.11 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.3 Hz,1H), 4.45 – 4.32 (m, 1H), 4.19 – 4.08 (m, 1H), 3.72 – 3.53 (m, 3H), 3.43 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.95 – 2.53 (m, 7H) , 2.52 – 2.35 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.87 – 1.76 (m, 2H), 1.66 – 1.49 (m, 6H), 1.43 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz,4H), 1.26 (s, 44H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 830.60。
实施例28：阳离子脂质化合物B8的合成
B8
与实施例2的操作类似，区别在于，将步骤五的N-羟乙基哌嗪（2-10）替换为1-（（2-羟乙基）氨基）癸-2-醇（24-10）。最终得到3-（（1-（十七烷-9-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（B8）。
对阳离子脂质化合物B8进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.1 Hz,1H), 4.46 – 4.29 (m, 1H), 4.18 – 4.09 (m, 1H), 3.75 – 3.51 (m, 3H), 3.43 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 – 2.56 (m, 7H) , 2.55 – 2.36 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.87 – 1.74 (m, 2H), 1.65 – 1.45 (m, 6H), 1.43 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz,4H), 1.26 (s, 48H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 858.60。
实施例29：阳离子脂质化合物B9的合成
B9
与实施例26的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为9-十七烷醇（2-1）。最终得到3-（（1-（十七烷-9-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（B9）。
对阳离子脂质化合物B9进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.46 – 4.29 (m, 1H), 4.17 – 4.08 (m, 1H), 3.72 – 3.56 (m, 3H), 3.43 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 – 2.50 (m, 7H) , 2.50 – 2.35 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.87 – 1.76 (m, 2H), 1.64 – 1.48 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz,4H), 1.26 (s, 52H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 886.60。
实施例30：阳离子脂质化合物C7的合成
C7
与实施例24的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为11-二十一醇（4-1）。最终得到3-（（1-（二十一烷-11-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（C7）。
对阳离子脂质化合物C7进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 – 5.10 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.3 Hz,1H), 4.46 – 4.31 (m, 1H), 4.20 – 4.07 (m, 1H), 3.74 – 3.58 (m, 3H), 3.43 (p,J = 7.8 Hz, 1H), 2.96 – 2.50 (m, 7H) , 2.49 – 2.35 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.89 – 1.75 (m, 2H), 1.64 – 1.48 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz,4H), 1.25 (s, 52H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 886.60。
实施例31：阳离子脂质化合物D8的合成
D8
与实施例25的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为13-二十五醇（7-1）。最终得到3-（（1-（二十五烷-13-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（D8）。
对阳离子脂质化合物D8进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.46 – 4.31 (m, 1H), 4.19 – 4.08 (m, 1H), 3.72 – 3.56 (m, 3H), 3.43 (p,J = 7.4 Hz, 1H), 2.95 – 2.50 (m, 7H) , 2.50 – 2.35 (m, 5H), 2.31 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.86 – 1.75 (m, 2H), 1.65 – 1.49 (m, 6H), 1.42 (dd, J = 9.2, 7.3 Hz,4H), 1.25 (s, 64H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H).
[M+H]+: 970.60。
实施例32：阳离子脂质化合物E7的合成
E7
与实施例24的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为2-己基-1-癸醇（1-1）。最终得到3-（（1-（（2-己基癸基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（E7）。
对阳离子脂质化合物E7进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 – 5.10 (m, 1H), 4.45 – 4.31 (m, 1H),4.18 – 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 – 3.57 (m, 3H), 3.50 –3.40 (m, 1H), 2.96 – 2.51 (m, 7H), 2.50 – 2.36 (m, 5H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz,2H), 1.87 – 1.77 (m, 2H), 1.69 – 1.55 (m, 3H), 1.48 – 1.40 (m, 4H), 1.27 (d,J = 7.7 Hz, 44H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 12H).
[M+H]+: 816.60。
实施例33：阳离子脂质化合物F7的合成
F7
与实施例27的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为2-辛基十二醇（10-1）。最终得到3-（（1-（（2-辛基十二烷基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（F7）。
对阳离子脂质化合物F7进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.44 – 4.31 (m, 1H),4.16 – 4.08 (m, 1H), 4.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70 – 3.56 (m, 3H), 3.50 –3.41 (m, 1H), 2.95 – 2.50 (m, 7H), 2.48 – 2.34 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz,2H), 1.84 – 1.74 (m, 2H), 1.68 – 1.55 (m, 3H), 1.45 – 1.39 (m, 4H), 1.26 (s,52H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 872.60。
实施例34：阳离子脂质化合物F8的合成
F8
与实施例28的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为2-辛基十二醇（10-1）。最终得到3-（（1-（（2-辛基十二烷基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（F8）。
对阳离子脂质化合物F8进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 – 5.09 (m, 1H), 4.45 – 4.31 (m, 1H),4.18 – 4.10 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 – 3.56 (m, 3H), 3.50 –3.40 (m, 1H), 2.95 – 2.50 (m, 7H), 2.49 – 2.35 (m, 5H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz,2H), 1.87 – 1.77 (m, 2H), 1.68 – 1.55 (m, 3H), 1.48 – 1.40 (m, 4H), 1.27 (s,56H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 12H).
[M+H]+: 900.60。
实施例35：阳离子脂质化合物F9的合成
F9
与实施例26的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为2-辛基十二醇（10-1）。最终得到3-（（1-（（2-辛基十二烷基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（F9）。
对阳离子脂质化合物F9进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 – 5.09 (m, 1H), 4.45 – 4.29 (m, 1H),4.19 – 4.10 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 – 3.56 (m, 3H), 3.50 –3.41 (m, 1H), 2.95 – 2.50 (m, 7H), 2.49 – 2.35 (m, 4H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz,2H), 1.85 – 1.74 (m, 2H), 1.68 – 1.54 (m, 3H), 1.46 – 1.40 (m, 4H), 1.25 (s,60H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 928.60。
实施例36：阳离子脂质化合物G7的合成
G7
与实施例24的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为2-癸基十四烷基-1-醇（11-1）。最终得到3-（（1-（（2-癸基十四烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（G7）。
对阳离子脂质化合物G7进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.08 (m, 1H), 4.46 – 4.29 (m, 1H),4.20 – 4.10 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.75 – 3.56 (m, 3H), 3.50 –3.40 (m, 1H), 2.95 – 2.50 (m, 8H), 2.49 – 2.35 (m, 4H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz,2H), 1.85 – 1.74 (m, 2H), 1.68 – 1.54 (m, 3H), 1.46 – 1.40 (m, 4H), 1.25 (s,60H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 928.60。
实施例37：阳离子脂质化合物G9的合成
G9
与实施例36的操作类似，区别在于，将步骤三的辛酰氯（1-7）替换成十二烷酰氯（3-7）。最终得到3-（（1-（（2-癸基十四烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（G9）。
对阳离子脂质化合物G9进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 – 5.10 (m, 1H), 4.45 – 4.31 (m, 1H),4.16 – 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 – 3.58 (m, 3H), 3.50 –3.40 (m, 1H), 2.95 – 2.51 (m, 7H), 2.50 – 2.35 (m, 5H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz,2H), 1.85 – 1.76 (m, 2H), 1.68 – 1.55 (m, 3H), 1.46 – 1.40 (m, 4H), 1.25 (s,68H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 984.60。
实施例38：阳离子脂质化合物H3的合成
H3
与实施例28的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为正辛醇（38-1）。最终得到3-（（1-（辛氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（H3）。
对阳离子脂质化合物H3进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.11 (m, 1H), 4.97 – 4.87 (m, 1H),4.46 – 4.31 (m, 1H), 4.14 (dt, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 3.71 – 3.56 (m, 3H),3.46 – 3.37 (m, 1H), 2.97 – 2.51 (m, 7H), 2.50 – 2.35 (m, 4H), 2.31 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.87 – 1.77 (m, 2H), 1.65 – 1.55 (m, 3H), 1.53 – 1.39 (m, 6H),1.35 – 1.19 (m, 34H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 9H).
[M+H]+: 732.40。
实施例39：阳离子脂质化合物H10的合成
H10
与实施例24的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为正辛醇（38-1）。最终得到3-（（1-（辛氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（H10）。
对阳离子脂质化合物H10进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 – 5.10 (m, 1H), 4.97 – 4.86 (m, 1H),4.44 – 4.32 (m, 1H), 4.13 (dt, J = 12.1, 5.7 Hz, 1H), 3.71 – 3.54 (m, 3H),3.46 – 3.35 (m, 1H), 2.95 – 2.50 (m, 7H), 2.49 – 2.34 (m, 4H), 2.31 (t, J =7.5 Hz, 2H), 1.84 – 1.74 (m, 2H), 1.66 – 1.54 (m, 3H), 1.53 – 1.37 (m, 6H),1.33 – 1.19 (m, 30H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 9H).
[M+H]+: 704.40。
实施例40：阳离子脂质化合物H24的合成
H24
与实施例24的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为正癸醇（40-1）。最终得到3-（（1-（癸氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（H24）。
对阳离子脂质化合物H24进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 – 5.10 (m, 1H), 4.44 – 4.29 (m, 1H),4.18 – 4.05 (m, 3H), 3.72 – 3.56 (m, 3H), 3.50 – 3.40 (m, 1H), 2.96 – 2.51(m, 7H), 2.50 – 2.35 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88 – 1.74 (m, 2H),1.69 – 1.55 (m, 3H), 1.49 – 1.39 (m, 5H), 1.35 – 1.11 (m, 34H), 0.87 (t, J =6.8 Hz, 9H).
[M+H]+: 732.40。
实施例41：阳离子脂质化合物H18的合成
H18
与实施例38的操作类似，区别在于，将正辛醇（38-1）替换为正癸醇（40-1），最终得到3-（（1-（癸氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（H18）。
对阳离子脂质化合物H18进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.45 – 4.29 (m, 1H),4.17 – 4.08 (m, 3H), 3.72 – 3.57 (m, 3H), 3.50 – 3.40 (m, 1H), 2.96 – 2.52(m, 7H), 2.50 – 2.35 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 – 1.76 (m, 2H),1.68 – 1.55 (m, 3H), 1.53 – 1.39 (m, 5H), 1.35 – 1.19 (m, 38H), 0.87 (t, J =6.7 Hz, 9H).
[M+H]+: 760.40。
实施例42：阳离子脂质化合物A10的合成
A10
和实施例1的操作类似，区别在于，将步骤一的2-己基-1-癸醇（1-1）替换为7-十三烷醇（24-1）。最终得到3-（（1-（十三烷-7-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（A10）。
对阳离子脂质化合物A10进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 – 5.11 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.39 – 4.28 (m, 1H), 4.19 – 4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.42 (p, J = 7.1Hz, 1H), 2.94 – 2.72 (m, 3H), 2.69 – 2.25 (m, 21H), 1.85 – 1.70 (m, 2H), 1.67– 1.49 (m, 8H), 1.42 (dd, J = 10.3, 7.2 Hz, 5H), 1.26 (s, 36H), 0.87 (t, J =6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 870.60, [1/2M+H]+: 436.00。
实施例43：阳离子脂质化合物A11的合成
A11
和实施例42的操作类似，区别在于，将步骤三的辛酰氯（1-7）替换为癸酰氯（2-7）。最终得到3-（（1-（十三烷-7-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（A11）。
对阳离子脂质化合物A11进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 – 5.11 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.39 – 4.28 (m, 1H), 4.19 – 4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.42 (p, J = 7.1Hz, 1H), 2.94 – 2.69 (m, 3H), 2.66 – 2.25 (m, 21H), 1.85 – 1.69 (m, 2H), 1.67– 1.48 (m, 8H), 1.42 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 5H), 1.26 (s, 40H), 0.87 (t, J =6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 898.60, [1/2M+H]+: 450.00。
实施例44：阳离子脂质化合物A12的合成
A12
和实施例42的操作类似，区别在于，将步骤三的辛酰氯（1-7）替换为十二烷酰氯（3-7）。最终得到3-（（1-（十三烷-7-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（A12）。
对阳离子脂质化合物A12进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.40 – 4.28 (m, 1H), 4.18 – 4.07 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.42 (p, J = 7.1Hz, 1H), 2.95 – 2.72 (m, 3H), 2.71 – 2.25 (m, 21H), 1.86 – 1.72 (m, 2H), 1.71– 1.48 (m, 8H), 1.42 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 5H), 1.25 (s, 44H), 0.87 (t, J =6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 926.60, [1/2M+H]+: 464.00。
实施例45：阳离子脂质化合物B10的合成
B10
和实施例42的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为9-十七烷醇（2-1）。最终得到3-（（1-（十七烷-9-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（B10）。
对阳离子脂质化合物B10进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.38 – 4.28 (m, 1H), 4.17 – 4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.42 (p, J = 7.1Hz, 1H), 2.94 – 2.71 (m, 3H), 2.66 – 2.24 (m, 21H), 1.85 – 1.70 (m, 2H), 1.68– 1.49 (m, 8H), 1.42 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 5H), 1.25 (s, 44H), 0.87 (t, J =6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 926.60, [1/2M+H]+: 464.00。
实施例46：阳离子脂质化合物B11的合成
B11
和实施例43的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为9-十七烷醇（2-1）。最终得到3-（（1-（十七烷-9-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（B11）。
对阳离子脂质化合物B11进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.09 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.38 – 4.28 (m, 1H), 4.17 – 4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.42 (p, J = 7.1Hz, 1H), 2.94 – 2.71 (m, 3H), 2.65 – 2.24 (m, 21H), 1.85 – 1.70 (m, 2H), 1.68– 1.49 (m, 8H), 1.42 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 5H), 1.25 (s, 48H), 0.87 (t, J =6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 954.60, [1/2M+H]+: 478.00。
实施例47：阳离子脂质化合物B12的合成
B12
和实施例46的操作类似，区别在于，将步骤三的癸酰氯（2-7）替换为十二烷酰氯（3-7）。最终得到3-（（1-（十七烷-9-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（B12）。
对阳离子脂质化合物B12进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26– 5.10 (m, 1H), 4.88 (p, J = 6.2 Hz,1H), 4.38 – 4.28 (m, 1H), 4.17 – 4.10 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.42 (p, J = 7.1Hz, 1H), 2.94 – 2.70 (m, 3H), 2.65 – 2.24 (m, 21H), 1.85 – 1.70 (m, 2H), 1.68– 1.49 (m, 8H), 1.42 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 5H), 1.26 (s, 52H), 0.87 (t, J =6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 982.60, [1/2M+H]+: 492.00。
实施例48：阳离子脂质化合物C10的合成
C10
和实施例42的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为11-二十一醇（4-1）。最终得到3-（（1-（二十一烷-11-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（C10）。
对阳离子脂质化合物C10进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 12.5, 6.2Hz, 1H), 4.40 – 4.29 (m, 1H), 4.18 – 4.10 (m, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.42 (p, J =7.3 Hz, 1H), 2.94 – 2.70 (m, 3H), 2.68 – 2.39 (m, 13H), 2.38 – 2.22 (m, 7H),1.86 – 1.72 (m, 2H), 1.70 – 1.58 (m, 4H), 1.57 – 1.49 (m, 4H), 1.41 (dd, J =10.6, 7.2 Hz, 5H), 1.25 (s, 52H), 0.86 (t, J = 6.7 Hz, 12H).
[M+H]+: 982.60, [1/2M+H]+: 492.00。
实施例49 阳离子脂质化合物C11的合成
C11
与实施例43的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为11-二十一醇（4-1）。最终得到3-（（1-（二十一烷-11-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（C11）。
对阳离子脂质化合物C11进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 – 5.10 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 12.4, 6.2Hz, 1H), 4.41 – 4.28 (m, 1H), 4.23 – 4.05 (m, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.42 (p, J =7.1 Hz, 1H), 2.94 – 2.70 (m, 3H), 2.65 – 2.34 (m, 13H), 2.33 – 2.24 (m, 7H),1.84 – 1.68 (m, 2H), 1.66 – 1.56 (m, 4H), 1.56 – 1.47 (m, 4H), 1.41 (dd, J =10.3, 7.4 Hz, 5H), 1.25 (s, 56H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 1010.60, [1/2M+H]+: 506.00。
实施例50：阳离子脂质化合物C12的合成
C12
与实施例44的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为11-二十一醇（4-1）。最终得到3-（（1-（二十一烷-11-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（C12）。
对阳离子脂质化合物C12进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 12.4, 6.2Hz, 1H), 4.40 – 4.28 (m, 1H), 4.25 – 4.06 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.42 (p, J =7.1 Hz, 1H), 2.94 – 2.70 (m, 3H), 2.68 – 2.36 (m, 13H), 2.33 – 2.24 (m, 7H),1.85 – 1.71 (m, 2H), 1.69 – 1.58 (m, 4H), 1.57 – 1.49 (m, 4H), 1.41 (dd, J =10.6, 7.2 Hz, 5H), 1.25 (s, 60H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 1038.60, [1/2M+H]+: 520.20。
实施例51：阳离子脂质化合物D10的合成
D10
和实施例42类似，区别在于，将实施例一的7-十三烷醇（24-1）替换为13-二十五醇（7-1）。最终得到3-（（1-（二十五烷-13-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（D10）。
对阳离子脂质化合物D10进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 – 5.12 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 12.4, 6.2Hz, 1H), 4.41 – 4.28 (m, 1H), 4.23 – 4.05 (m, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.42 (p, J =7.1 Hz, 1H), 2.94 – 2.70 (m, 3H), 2.65 – 2.34 (m, 13H), 2.33 – 2.24 (m, 7H),1.84 – 1.68 (m, 2H), 1.66 – 1.56 (m, 4H), 1.56 – 1.47 (m, 4H), 1.41 (dd, J =10.3, 7.4 Hz, 5H), 1.24 (s, 60H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 1038.60, [1/2M+H]+: 520.00。
实施例52：阳离子脂质化合物D12的合成
D12
与实施例47的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为13-二十五醇（7-1）。最终得到3-（（1-（二十五烷-13-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（D12）
对阳离子脂质化合物D12进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 – 5.11 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 12.4, 6.2Hz, 1H), 4.41 – 4.28 (m, 1H), 4.23 – 4.05 (m, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.42 (p, J =7.1 Hz, 1H), 2.94 – 2.70 (m, 3H), 2.65 – 2.34 (m, 13H), 2.33 – 2.24 (m, 7H),1.84 – 1.68 (m, 2H), 1.67 – 1.56 (m, 4H), 1.56 – 1.47 (m, 4H), 1.41 (dd, J =10.3, 7.4 Hz, 5H), 1.25 (s, 68H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 1094.60, [1/2M+H]+: 548.20。
实施例53：阳离子脂质化合物E11的合成
E11
与实施例46的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为2-己基-1-癸醇（1-1）。最终得到3-（（1-（（2-己基癸基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（E11）。
对阳离子脂质化合物E11进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.38 – 4.27 (m, 1H),4.18 – 4.10 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.49 – 3.40 (m,2H), 2.96 – 2.71 (m, 4H), 2.70 – 2.22 (m, 20H), 1.85 – 1.70 (m, 2H), 1.68 –1.53 (m, 5H), 1.52 – 1.37 (m, 5H), 1.26 (s, 48H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 12H).
[M+H]+: 940.60, [1/2M+H]+: 471.00。
实施例54：阳离子脂质化合物F10的合成
/>
F10
与实施例42的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）天换为2-辛基十二醇（10-1）。最终得到3-（（1-（（2-辛基十二烷基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）辛酸丙酯（F10）。
对阳离子脂质化合物F10进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.38 – 4.27 (m, 1H),4.18 – 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.49 – 3.39 (m,2H), 2.95 – 2.70 (m, 3H), 2.69 – 2.22 (m, 21H), 1.85 – 1.70 (m, 2H), 1.68 –1.53 (m, 5H), 1.52 – 1.36 (m, 5H), 1.25 (s, 52H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 12H).
[M+H]+: 968.60, [1/2M+H]+: 485.00。
实施例55：阳离子脂质化合物F11的合成
F11
与实施例43的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）天换为2-辛基十二醇（10-1）。最终得到3-（（1-（（2-辛基十二烷基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（F11）。
对阳离子脂质化合物F11进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 – 5.08 (m, 1H), 4.41 – 4.28 (m, 1H),4.17 – 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.50 – 3.39 (m,2H), 2.95 – 2.80 (m, 3H), 2.78 – 2.24 (m, 21H), 1.88 – 1.76 (m, 2H), 1.74 –1.53 (m, 5H), 1.50 – 1.34 (m, 5H), 1.25 (s, 56H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 12H).
[M+H]+: 996.60, [1/2M+H]+: 499.00。
实施例56：阳离子脂质化合物F12的合成
F12
与实施例54的操作类似，区别在于，将步骤三的辛酰氯（1-7）替换为十二烷酰氯（3-7）。最终得到3-（（1-（（2-辛基十二烷基）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（F12）。
对阳离子脂质化合物F12进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.25 – 5.11 (m, 1H), 4.38 – 4.27 (m, 1H),4.18 – 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.49 – 3.39 (m,2H), 2.95 – 2.69 (m, 3H), 2.69 – 2.22 (m, 21H), 1.85 – 1.70 (m, 2H), 1.68 –1.53 (m, 5H), 1.52 – 1.35 (m, 5H), 1.26 (s, 60H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 12H).
[M+H]+: 1024.60, [1/2M+H]+: 513.00。
实施例57：阳离子脂质化合物G11的合成
G11
与实施例53的操作类似，区别在于，将步骤一的2-己基-1-癸醇（1-1）替换为2-癸基十四烷基-1-醇（11-1）。最终得到3-（（1-（（2-癸基十四烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（G11）。
对阳离子脂质化合物G11进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.24 – 5.08 (m, 1H), 4.38 – 4.28 (m, 1H),4.17 – 4.09 (m, 1H), 4.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.50 – 3.41 (m,2H), 2.95 – 2.70 (m, 3H), 2.70 – 2.25 (m, 21H), 1.87 – 1.71 (m, 2H), 1.70 –1.55 (m, 5H), 1.48 – 1.38 (m, 5H), 1.25 (s, 64H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 12H).
[M+H]+: 1052.80, [1/2M+H]+: 527.00。
实施例58：阳离子脂质化合物G12的合成
G12
与实施例47的操作类似，区别在于，将步骤一的9-十七烷醇（2-1）替换为2-癸基十四烷基-1-醇（11-1）。最终得到3-（（1-（（2-癸基十四烷）氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基）氨基）丁酰基）氧基）十二烷酸丙酯（G12）。
对阳离子脂质化合物G12进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 – 5.10 (m, 1H), 4.37 – 4.28 (m, 1H),4.20 – 4.05 (m, 1H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.50 – 3.40 (m,2H), 2.95 – 2.70 (m, 3H), 2.70 – 2.22 (m, 21H), 1.84 – 1.70 (m, 2H), 1.68 –1.54 (m, 5H), 1.50 – 1.38 (m, 5H), 1.26 (s, 68H), 0.87 (t, J = 6.5 Hz, 12H).
[M+H]+: 1080.60, [1/2M+H]+: 541.00。
实施例59：阳离子脂质化合物P12的合成
P12
与实施例25的操作类似，区别在于，将步骤一的7-十三烷醇（24-1）替换为2-辛烯-1-醇（59-1）。最终得到3-（（1-（2-辛烯-1-氧基）-1-氧代丙-2-基）硫代）-2-（（4-（（2-羟基癸基）（2-羟乙基）氨基）丁酰基）氧基）癸酸丙酯（P12）。
对阳离子脂质化合物P12进行表征，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 – 5.75 (m, 1H), 5.61 – 5.51 (m, 1H),5.25 – 5.10 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.37 (ddd, J = 25.6, 13.5, 3.5Hz, 1H), 4.13 (dt, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 3.75 – 3.60 (m, 3H), 3.51 – 3.41(m, 1H), 2.95 – 2.68 (m, 4H), 2.67 – 2.45 (m, 4H), 2.40 (dd, J = 12.3, 6.7Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85 (dd, J =14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.65 – 1.55 (m, 3H), 1.50 – 1.20 (m, 36H), 0.91 – 0.85 (m,9H).
[M+H]+: 730.40。
实施例60：脂质纳米粒颗粒（LNP）递送系统的构建
将实施例1制备的阳离子脂质化合物E10、磷脂DSPC、胆固醇、DMG-PEG2000分别以50/10/38.5/1.5的摩尔比溶于乙醇。将萤火虫荧光素酶mRNA（Fluc mRNA）在柠檬酸盐缓冲液（10 mM，pH=4）中稀释。最终，阳离子脂质与mRNA的质量比设定为10/1，将计算量的乙醇相与水相溶液以1/3体积比快速混合，静置20min制得LNP，最后添加1×PBS至所需加样体积，得到LNP递送系统。采用动态光散射发对LNP递送系统的粒径分布进行检测，如图1所示，采用五组平行试验，测得的平均粒径为93.91±0.83 nm。
实施例61~118及对比例1：脂质纳米粒颗粒（LNP）递送系统的构建
除了将实施例60中的阳离子脂质化合物E10分别替换为表1中相应的化合物之外，与实施例60相同地得到实施例61~118以及对比例1的LNP递送系统。
对由上述过程构建的LNP递送系统进行如下测定：
1、对LNP递送系统的生物毒性进行测定：
人卵巢癌细胞IGROV1在含10％胎牛血清的1640培养基中培养，以10000细胞/孔的密度接种于96孔板，于CO2细胞培养箱中孵育24 h。然后，细胞中加入配制好的包载FlucmRNA的LNP，每孔mRNA 25ng，继续孵育24 h。使用alamarBlue检测试剂盒测定细胞存活率，添加alamarBlue检测试剂后，继续孵育2 h，使用多功能酶标仪进行检测，激发光波长设定为530 nm，发射光波长设定为590 nm。以未加LNP细胞作为参照，计算细胞存活率。其中，以细胞存活率大于80%时，评价LNP递送系统无细胞毒性，标记为○，否则，评价LNP递送系统存在细胞毒性，标记为✖。
2、对LNP递送系统的体外mRNA递送效率进行测定：
人卵巢癌细胞IGROV1在含10％胎牛血清的1640培养基中培养，以10000细胞/孔的密度接种于96孔板，于CO2细胞培养箱中孵育24 h。然后，细胞中加入配制好的包载FlucmRNA的LNP，每孔mRNA 25ng，继续孵育。24 h后，使用多功能酶标仪和Bio-Lumi™荧光素酶报告基因检测试剂盒检测Fluc mRNA表达效率。其中，以荧光检测结果104~5*104 为C；5*104~4*105为B；大于4.0*105为A。
表1
由上表结果分析可知，一方面，采用本发明实施例1~59的阳离子脂质化合物构建LNP递送系统，相较于已有的DLin-MC3-DMA阳离子脂质，检测得到的人卵巢癌细胞IGROV1的存活率均大于80%，表现出较低的细胞毒性。
另一方面，采用本发明实施例1~59的阳离子脂质化合物构建LNP递送系统，能够达到和DLin-MC3-DMA阳离子脂质相近甚至更优的递送效果。尤其是发现，本发明中特定胺基作为极性头部时的阳离子脂质化合物普遍表现出更优的递送效果，尤其是A10、B11、C11、D10、F10、G12，推测是本发明的特定胺基通过本发明提供的连接结构结合于疏水尾部时更有利于调控与递送分子、细胞内源性化合物之间的相互作用力，从而提升递送效果。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (21)
1.一种阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，所述阳离子脂质化合物具有式（I-A）所示结构：
（I-A）；
其中，R1和R2选自C3~C30直链或支链的饱和或不饱和烃基；
R3选自H、C1~C10的直链或支链烷基，或C2~C10的直链或支链烯基；
L选自C1~C10亚烷基，或C2~C10亚烯基；
R4和R5各自独立地选自H、取代或未取代的C1~C20烷基，且在R4和R5均选自取代或未取代的C1~C20烷基时，R4和R5可以成环；
X1、X2、X3和X4各自独立地选自NH、S或O；
p为1或2；
其中，所述取代或未取代的C1~C20烷基有取代基时，所述取代基选自C1~C30烷基、C3~C7环烷基、羟基、氨基、酰基、醚基、羧基、巯基中的一种或多种的组合；
其中，所述R4和R5可以成环时，是R4、R5和其连接的N原子形成氮杂环，或者是R4或R5自行成环，形成与所述N原子相连的杂环基。
2.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，R1选自C3~C30直链或支链的烷基、烯烃基或炔烃基。
3.根据权利要求2所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，R1选自以下任一结构：
。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，R2选自C4~C30直链或支链的烷基、烯烃基或炔烃基。
5.根据权利要求4所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，R2选自以下任一结构：
。
6.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，NR4R5选自以下任一结构：
。
7.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，X1为O原子，X2为O原子、X3为O或S原子、X4为O原子。
8.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，R3选自H、甲基、乙基、乙烯基或异丙基。
9.根据权利要求1所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体，其特征在于，所述阳离子脂质化合物选自以下任一所示结构：
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。
10.一种如权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
；
将所述式（3）所示中间体和式（4）所示化合物反应，得到式（5）所示中间体，其中X1为O，X2为O，X3为S、NH或O，或者X1为NH，X2为O，X3为S或NH；
；
将所述式（5）所示中间体和式（7）所示化合物反应，得到式（6）所示中间体；
；/>
将式（6）所示中间体和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
；
将式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（I-A）所示阳离子脂质化合物；
。
11.一种如权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
；
将所述式（3）所示中间体和式（4’）所示化合物反应，得到式（5’）所示中间体，其中X1为O，X2为NH或S，X3为S或O，R6为保护基；
；
将所述式（5’）所示中间体和式（7）所示化合物反应，得到式（6’）所示中间体；
；
将所述式（6’）所示中间体进行脱保护后，再和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
；
将所述式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（I-A）所示阳离子脂质化合物；
。
12.一种如权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式（1）所示化合物和式（2）所示化合物反应，得到式（3）所示中间体；
；
将式（4）所示化合物和式（7）所示化合物反应，得到式（5”）所示中间体，其中，X1为S、X2为O，X3为S或O；
；
将所述式（5”）所示中间体和所述式（3）所示中间体反应，得到式（6）所示中间体；
；
将式（6）所示中间体和式（8）所示化合物反应，得到式（9）所示中间体；
；/>
将所述式（9）所示中间体和式（10）所示化合物反应，得到式（I-A）所示阳离子脂质化合物；
。
13.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体。
14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括预防剂或治疗剂。
15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述组合物中阳离子脂质化合物与预防剂或治疗剂的质量比为2.5：1~50：1。
16.根据权利要求14或15所述的组合物，其特征在于，所述预防剂或治疗剂为核酸、多肽或蛋白。
17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于：
所述核酸选自单链DNA、双链DNA、小干扰RNA、微RNA、Dicer-底物RNA、信使RNA、小发夹RNA、不对称干扰RNA中的一种或多种；
所述蛋白选自庆大霉素、阿米卡星、胰岛素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、乙型肝炎表面抗原、肝素中的一种或多种。
18.根据权利要求13或14所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括中性磷脂、甾族脂质和聚乙二醇化脂质。
19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于：
所述中性磷脂选自二花生酰磷脂酰胆碱、1,2-二十二酰基-卵磷脂、1-硬脂酰基-2油酰基卵磷脂、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂、二硬酯酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二油酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰基卵磷脂、1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基卵磷脂、1-棕榈酰基-2-油酰基卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酸钠盐、二棕榈酰磷脂酸钠盐、二肉豆蔻酰磷脂酸钠盐、二油酰磷脂酸钠盐、二月桂酰基磷脂酸钠盐、二硬脂酰磷脂酰甘油钠盐、二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油钠盐、二油酰基磷脂酰甘油钠盐、二月桂酰磷脂酰甘油钠盐、二硬酯酰磷脂酰丝氨酸钠、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸钠、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸钠、二油酰基磷脂酰丝氨酸钠、二月桂酰磷脂酰丝氨酸钠盐中的一种或多种；
所述甾族脂质选自燕麦甾醇、β-谷甾醇、菜籽甾醇、麦角骨化醇、菜油甾醇、胆甾烷醇、胆固醇、粪甾醇、脱氢胆固醇、链甾醇、二氢麦角骨化醇、黑海甾醇、表胆甾醇、麦角甾醇、岩藻甾醇、六氢光甾醇、羟基胆固醇、羊毛甾醇、光甾醇、海藻甾醇、谷甾烷醇、豆甾烷醇、豆甾醇、胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸中的一种或多种；
所述聚乙二醇化脂质选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇、二肉豆蔻酰甘油-rac-甲氧基聚乙二醇2000、甲氧基聚乙二醇双十四烷基乙酰胺、聚乙二醇-二酰基甘油酰胺、聚乙二醇-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二甾醇基甘油、聚乙二醇-二酰基甘油酰胺中的一种或多种。
20.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述阳离子脂质化合物与中性磷脂、甾族脂质和聚乙二醇化脂质的摩尔比为（45~55）:（5~15）:（35~45）:（0.5~2.0）。
21.一种如权利要求1至9中任一项所述的阳离子脂质化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或氮氧化物或立体异构体或者如权利要求13至20中任一项所述的组合物在用于制备核酸、多肽或蛋白递送药物中的应用。
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