CN117777089A - 脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物 - Google Patents

脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物 Download PDF

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岑山
吕凯
于振磊
董翊洁
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Renjing International Hong Kong Ltd
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Abstract

本申请公开了式(I)的化合物以及其盐和异构体，其中所述各变量如说明书中所定义。本申请还公开了包含所述化合物或其盐或其异构体的纳米颗粒组合物，以及所述纳米颗粒组合物用于递送活性剂的用途。

Description

脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
技术领域
本申请涉及生物技术领域，具体涉及脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物。具体地，涉及递送活性剂、例如核酸的方法以及用于递送的脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物。
背景技术
生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸的有效定向递送是一项持续的医学挑战。基因治疗成功的关键在于是否在体内能够安全有效的通过载体将治疗药物传递进入目标细胞中。由于核酸的相对不稳定性和此类物质的低细胞渗透性，使核酸向细胞的递送变得困难。因此，需要开发方法和组合物以促进治疗和/或预防药物如核酸向细胞的传递。基因治疗载体分为病毒载体和非病毒载体。尽管病毒载体作为高效的传递系统以达到目的基因转染及治疗目的，但是病毒载体因其含有免疫原性的病毒蛋白、目的基因装载量有限及价格高昂等问题，使得作为非病毒载体的脂质纳米颗粒(lipidnanoparticles,LNPs)由于其体外稳定性好、体内可被降解、安全可靠等优点而得到广泛关注，并且大量应用于的先天性和后天性遗传缺陷的基因治疗研究中。
含脂质的纳米颗粒或脂质纳米颗粒、脂质体和脂质复合物已被证明是进入细胞和/或细胞内的生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸的有效运输载体。LNP是指由一种或多种脂质组分形成的小囊泡，可以有效压缩和传递各种核酸分子，从DNA、RNA到染色体、甚至是细胞；LNP因其确定的构建方案以及易于靶向配体的修饰等特点而利于规模化生产。
LNP通常包括一种或多种阳离子脂质和/或氨基(可离子化)脂质、磷脂、结构脂质(如胆固醇)和/或含有聚乙二醇的脂质(PEG脂质)。阳离子和/或可离子化的脂质包括，例如，含有胺的脂质，可以很容易地质子化。
脂质纳米颗粒(LNP)制剂代表了核酸递送领域的一场革命。OnpattroTM是批准用于临床的脂质纳米颗粒产品的早期例子。OnpattroTM是一种基于脂质纳米颗粒的短干扰RNA(siRNA)药物制剂,用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病。该LNP递送系统的成功为领先的基于LNP的COVID-19mRNA疫苗的临床开发铺平了道路。
OnpattroTMLNP配方由四种主要脂质成分组成,即:可电离氨基脂质MC3、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、胆固醇和聚乙二醇结合脂质(PEG-脂质),摩尔量分别为50/10/38.5/1.5。OnpattroTM仍然被认为是LNP研究比较的黄金标准。
尽管LNP介导的核酸递送相关研究已取得长足进步,但众所周知,OnpattroTM制剂主要在肝脏组织中积聚。LNP在肝脏以外的器官和组织中积累的能力将极大地扩展这些递送系统的临床用途。
发明内容
基于此，本申请公开了脂质化合物以及包含该化合物的脂质纳米颗粒组合物，所述脂质纳米颗粒具有包封率高、毒性低、表达高、适于疫苗或mRNA递送、肝外递送等优势。
具体而言，本申请包括如下各项实施方案(第一部分)：
1.式(I)的化合物，或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，
其中，
R1为其中，R1a和R1b独立地选自H或C1-C6烷基，且R2和R3独立地选自H或C1-C6烷基，或者
R1和R2与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5-7元含氮杂环，且R3选自H或C1-C6烷基，或者
R1和R3与其所连接的碳原子一起形成环A，环A为取代或未取代的5-7元碳环、杂环，R2选自H或C1-C6烷基；
R4、R5和R6独立地选自C1-C14烷基；
X和Y独立地选自O或S；
X1和X2独立地选自C＝O或O，且Y1、Y2独立地选自C＝O或O，前提是X1和Y1、X2和Y2不同时为C＝O或O；
m和n独立地选自0，1或2，前提是m、n不同时为0；
o和p独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；
q选自0，1，2，3，4，5或6。
2.根据项1所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，所述式(I)的化合物为式(IA)，
其中，q选自1，2，3或4。
3.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，R4为C9、C10、C11或C12直链烷基；且R5和R6各自独立地选自C6、C7、C8或C9直链烷基。
4.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，o为5或6。
5.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，p为7或8。
6.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，X和Y均为O。
7.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，n为1，m为0；或n为1，m为1；或n为0，m为1；
例如，n为1，m为0；例如n为1，m为1。
8.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，所述式(I)的化合物选自如下结构式
9.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，所述式(I)的化合物选自如下结构式
10.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，所述式(I)的化合物选自如下结构式:
11.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，C1-C6烷基独立地选自-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2；
例如，C1-C6烷基独立地选自-CH3。
12.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，
R1a和R1b独立地选自-CH3；
R2和R3独立地选自H；
R4为C10、C11或C12直链烷基；
R5和R6是相同的，且选自C6、C7和C8直链烷基；
X和Y独立地选自O；
X1和X2独立地选自C＝O或O，Y1和Y2独立地选自C＝O或O，前提是X1和Y1不同时为C＝O或O，且X2和Y2不同时为C＝O或O；
m为0，且n为1；
o为5或6；
p为7或8，例如p为7；
q为2、3或4，例如q为2或3，例如q为2；
例如，p为7且q为2或3；
例如，p为7且q为2。
13.根据项1-12中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，X1和X2均为C＝O，且Y1和Y2均为O。
14.根据项1-12中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，X1为O，Y1为C＝O，且X2为C＝O，Y2为O。
15.根据项1-12中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，X1为C＝O，Y1为O，且X2为O，Y2为C＝O；或者，X1和X2均为O，且Y1和Y2均为C＝O。
16.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，R4为C10-C11直链烷基。
17.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，R5和R6均为C8直链烷基。
18.根据前述项中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，
o为5，R4为C11直链烷基，p为7，且R5和R6均为C8直链烷基或
o为6，R4为C10直链烷基，p为7，且R5和R6均为C8直链烷基。
19.根据项1所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，所述化合物选自：
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
化合物29
化合物30
化合物31或
化合物32
20.根据项1所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体，其中，所述化合物选自：
21.一种制备项1-20中任一项所述化合物的方法，其中，由化合物J作为起始物质得到化合物(IA)，
其中，Z1选自羟基，Z2和Z3分别独立地选自羟基或巯基，Z4选自OMs(Ms是甲磺酰基)；且
X、Y、X1、X2、Y1、Y2、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、o、p和q如项1-20中任一项所定义；
其中，所述化合物J和化合物K在4-甲基苯磺酸吡啶鎓的苯类溶液下反应生成化合物L，所述苯类溶液中所用的苯类溶剂优选为甲苯；
所述化合物L在(CH3SO2)2O的卤代烷烃溶液下反应生成化合物M，所述卤代烷烃优选为DCM、二氯乙烷或氯仿；
所述化合物M在极性非质子溶剂下反应生成IA化合物，所述极性非质子溶剂优选为THF。
22.根据项21所述的制备方法，其中，由化合物H和化合物C作为起始物质得到化合物J，
其中，X选自卤素；且
X1、X2、R4、R5、R6、o和p如项1-20中任一项所定义；
其中，所述化合物H和化合物C在碳酸盐、NBu4I和极性非质子性溶剂下反应生成化合物I，所述碳酸盐优选为Cs2CO3或K2CO3；所述极性非质子性溶剂优选为DMF或DMA；
所述化合物I在pH为1-5的条件下反应生成化合物J，优选，所述pH通过盐酸溶液进行调节，所述反应溶剂为卤代烷烃，优选为DCM、二氯乙烷或氯仿。
23.根据项22所述的制备方法，其中，由化合物F和化合物G进行反应得到化合物H，
其中，X选自卤素；
X1、Y1、R4和o如项1-20中任一项所定义；
其中，所述化合物F和化合物G在碳酸盐、NBu4I和极性非质子性溶剂下反应生成化合物H，所述碳酸盐优选为Cs2CO3或K2CO3；所述极性非质子性溶剂优选为DMF或DMA。
24.一种纳米颗粒组合物，其包含脂质组分，所述脂质组分包含项1-20中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体；优选地，所述纳米颗粒组合物是脂质纳米颗粒(LNP)。
25.根据项24所述的纳米颗粒组合物，其中所述脂质组分进一步包含磷脂、结构脂质和/或PEG脂质；
其中所述磷脂优选选自下述化合物中的一种或两种以上：
二月桂酰基卵磷脂(DLPC)、
二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、
二油酰基卵磷脂(DOPC)、
二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、
二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、
二油酰基磷脂酰胆碱(DUPC)、
棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、
1,2-二-O-十八烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0Diether PC)、
1-油酰基-2-胆甾醇二甲基琥珀酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、
l-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16 Lyso PC)、
1,2-二乙烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、
1,2-二芳基酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、
1,2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺(DOPE)、
1,2-二氢氧化锡-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(ME 16.0PE)、
1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二乙烯醇基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二乙烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二芳基基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二硫代六烯酸-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二醇基-sn-甘油-3-磷酸-(1-甘油)钠盐(DOPG)或鞘磷脂，
例如，所述磷脂为DOPE或DSPC；
所述结构脂质优选选自胆固醇、粪甾醇、谷甾醇、麦角甾醇、豆甾醇中的一种或两种以上；例如，所述结构脂质是胆固醇；和/或
所述PEG脂质优选选自PEG修饰的磷脂酰乙醇胺、PEG修饰的磷脂酸、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油或PEG修饰的二烷基甘油中的一种或两种以上。
26.根据项24-25中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述脂质组分进一步包含阳离子和/或可离子化脂质。
27.根据项24-26中任一项所述的纳米颗粒组合物，其进一步包括治疗剂和/或预防剂，所述治疗剂和/或预防剂选自疫苗或能够引发免疫反应的化合物、和/或核酸，
优选所述核酸为RNA，所述RNA选自siRNA、aiRNA、miRNA、dsRNA、shRNA或mRNA中的一种或两种以上，
例如所述治疗剂和/或预防剂是mRNA。
28.根据项24-27中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中：
所述治疗剂和/或预防剂的包封率≥50％；或者≥80％；或者≥90％；和/或
所述纳米颗粒组合物的平均粒径为50nm-110nm；和/或
所述纳米颗粒组合物的分散性指数为0.04-0.20。
29.项1-20中任一项所述的化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)或其立体异构体在制备脂质纳米颗粒组合物中的用途。
30.一种药物组合物，包含项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物和药学上可接受的赋形剂。
31.一种将治疗剂和/或预防剂递送至哺乳动物细胞的方法，所述方法包括向受试者施用项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，所述施用包括使细胞与所述纳米颗粒组合物或所述药物组合物接触，以将治疗剂和/或预防剂递送至细胞；例如所述哺乳动物细胞在哺乳动物中；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
32.一种在哺乳动物细胞中产生目的多肽的方法，所述方法包括使细胞与项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物接触，以将治疗剂和/或预防剂递送至细胞，其中所述治疗剂和/或预防剂是mRNA，所述mRNA编码目的多肽，由此mRNA能够在细胞中翻译以产生目的多肽；例如所述哺乳动物细胞在哺乳动物中；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
33.一种治疗或预防哺乳动物、例如人类的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物；例如所述疾病或病症的特征在于蛋白质或多肽活性的功能失调或异常；例如所述疾病或病症选自传染病、癌症和增殖性疾病、遗传疾病、自身免疫疾病、糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、肾血管疾病或代谢疾病；例如，所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
34.一种将治疗剂和/或预防剂特异性递送至哺乳动物器官的方法，所述方法包括向哺乳动物施用项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，所述施用包括使哺乳动物器官与所述纳米颗粒组合物或药物组合物接触，由此将治疗剂和/或预防剂递送至器官；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药；例如所述哺乳动物在接触或给药步骤前24小时或更少小时进行预处理；例如在接触或给药步骤前约一小时进行预处理。
35.一种向患者递送治疗剂和/或预防剂的方法，所述方法包括向有需要的患者施用项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物。
36.将核酸引入细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物接触。
37.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，其用作药物。
38.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，其用于将治疗剂和/或预防剂递送至哺乳动物细胞；例如所述哺乳动物细胞在哺乳动物中；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
39.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，其用于在哺乳动物细胞中产生目的多肽，其中所述药物中包含治疗剂和/或预防剂，所述治疗剂和/或预防剂是mRNA，所述mRNA编码目的多肽，由此mRNA能够在细胞中翻译以产生目的多肽；例如所述哺乳动物细胞在哺乳动物中；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
40.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物、例如人类的疾病或病症。
41.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物、例如人类的疾病或病症，所述疾病或病症的特征在于蛋白质或多肽活性的功能失调或异常；例如所述疾病或病症选自传染病、癌症和增殖性疾病、遗传疾病、自身免疫疾病、糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、肾血管疾病或代谢疾病；例如，所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
42.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，其用于将治疗剂和/或预防剂特异性递送至哺乳动物器官；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
43.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，其用于将治疗剂和/或预防剂特异性递送至哺乳动物器官；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药，其中所述哺乳动物在接触或给药步骤前24小时或更少小时进行预处理；例如在接触或给药步骤前约一小时进行预处理。
44.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，其用于向患者递送治疗剂和/或预防剂。
45.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物，其用于将核酸引入细胞。
46.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于将治疗剂和/或预防剂递送至哺乳动物细胞；例如所述哺乳动物细胞在哺乳动物中；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
47.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在哺乳动物细胞中产生目的多肽，其中所述药物中包含治疗剂和/或预防剂，所述治疗剂和/或预防剂是mRNA，所述mRNA编码目的多肽，由此mRNA能够在细胞中翻译以产生目的多肽；例如所述哺乳动物细胞在哺乳动物中；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
48.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物、例如人类的疾病或病症。
49.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物、例如人类的疾病或病症，所述疾病或病症的特征在于蛋白质或多肽活性的功能失调或异常；例如所述疾病或病症选自传染病、癌症和增殖性疾病、遗传疾病、自身免疫疾病、糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、肾血管疾病或代谢疾病；例如，所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
50.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于将治疗剂和/或预防剂特异性递送至哺乳动物器官；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
51.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于将治疗剂和/或预防剂特异性递送至哺乳动物器官；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药，其中所述哺乳动物在接触或给药步骤前24小时或更少小时进行预处理；例如在接触或给药步骤前约一小时进行预处理。
52.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物向患者递送治疗剂和/或预防剂。
53.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物在制备将核酸引入细胞的产品中的用途。
54.项24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或项30所述的药物组合物应用治疗或预防哺乳动物、例如人类的疾病或病症的用途；例如所述疾病或病症的特征在于蛋白质或多肽活性的功能失调或异常；例如所述疾病或病症选自传染病、癌症和增殖性疾病、遗传疾病、自身免疫疾病、糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、肾血管疾病或代谢疾病；例如，所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
本申请还包括如下各项实施方案(第二部分)：
1.式(I)的化合物，或其盐或其异构体，
其中，R1为其中，R1a、R1b独立地选自H，C1-C6烷基，R2、R3独立地选自H或C1-C6烷基或者
R1、R2与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5-7元含氮杂环，R3选自H或C1-C6烷基或者
R1、R3与其所连接的碳原子一起形成环A，环A为取代或未取代的5-7元碳环、杂环，R2选自H或C1-C6烷基；
R4、R5、R6独立地选自C1-C14烷基；
X、Y独立地选自O或S；
X1、X2独立地选自C＝O或O，Y1、Y2独立地选自C＝O或O，前提是X1和Y1、X2和Y2不同时为C＝O或O；
m、n独立地选自0，1，2，前提是m、n不同时为0；
o、p独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
q选自0，1，2，3，4，5，6。
2.根据项1所述的化合物，所述式(I)的化合物为式(IA)，
其中，q选自0，1，2，3，4。
3.根据项1所述的化合物，所述式(I)的化合物为式(IB)，
其中，R7选自H或C1-C6烷基；
r选自0，1，2，3。
4.根据项1所述的化合物，所述式(I)的化合物为式(IC)或(ID)，
其中，环A被1个或多个R8取代，所述R8为其中，R8a、R8b独立地选自H或C1-C6烷基，s选自0，1，2，3，4，5，6。
5.根据项4所述的化合物，所述环A选自
6.根据项1-5中任一项所述的化合物，其中，R4为C10-C11烷基。
7.根据项6所述的化合物，其中，R4为C10-C11直链烷基。
8.根据项1-7中任一项所述的化合物，其中，R5、R6为C8烷基。
9.根据项8所述的化合物，其中，R5、R6为C8直链烷基。
10.根据项1-9中任一项所述的化合物，其中，所述o为5或6。
11.根据项1-10中任一项所述的化合物，其中，所述p为7或8。
12.根据项1-11中任一项所述的化合物，其中，
o为5，R4为C11直链烷基，p为7且R5、R6为C8直链烷基或
o为6，R4为C10直链烷基，p为7且R5、R6为C8直链烷基。
13.根据项1-12中任一项所述的化合物，其中，所述X1、X2为C＝O，所述Y1、Y2为O。
14.根据项1-12中任一项所述的化合物，其中，所述X1为O，Y1为C＝O，所述X2为C＝O，Y2为O。
15.根据项1-12中任一项所述的化合物，其中，所述X1为C＝O，Y1为O、所述X2为O，Y2为C＝O。
16.根据项1-12中任一项所述的化合物，其中，所述X1，X2为O，所述Y1，Y2为C＝O。
17.根据项1-16中任一项所述的化合物，其中，所述X、Y均为O。
18.根据项1-16中任一项所述的化合物，其中，所述n为0，m为1，或n为1，m为0，或n为1，m为1。
19.根据项1-18中任一项所述的化合物，其中，所述C1-C6烷基选自-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2。
20.根据项1所述的化合物，其中，所述式(I)的化合物选自
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
化合物29
化合物30
化合物31或
化合物32
21.一种制备项1-20中任一项所述化合物的方法，其中，由化合物J作为起始物质得到化合物(IA)，
其中，Z1选自羟基，Z2、Z3分别独立地选自羟基或巯基，Z4选自OMs；
X、Y独立地选自O或S；
X1、X2独立地选自C＝O或O，Y1、Y2独立地选自C＝O或O，前提是X1和Y1、X2和Y2不同时为C＝O或O；
R1a、R1b独立地选自H或C1-C6烷基；
R2、R3独立地选自H或C1-C6烷基；
R4、R5、R6独立地选自C1-C14烷基；
m、n独立地选自0，1，2，前提是m、n不同时为0；
o、p独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
q选自0，1，2，3，4，5，6；
其中，所述化合物J和化合物K在Tso-Py的苯类溶液下反应生成化合物L，所述苯类溶剂优选为甲苯；
所述化合物L在(CH3SO2)2O的卤代烷烃溶液下反应生成化合物M，所述卤代烷烃优选为DCM、二氯乙烷或氯仿；
所述化合物M在极性非质子溶剂下反应生成IA化合物，所述极性非质子溶剂优选为THF。
22.根据项21所述的制备方法，其中，由化合物H和化合物C作为起始物质得到化合物J，
其中，X1、X2独立地选自C＝O或O，Y1、Y2独立地选自C＝O或O，前提是X1和Y1、X2和Y2不同时为C＝O或O；
X选自卤素；
R4、R5、R6独立地选自C1-C14烷基；
o、p独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
其中，所述化合物H和化合物C在碳酸盐、NBu4I和极性非质子性溶剂下反应生成化合物I，所述碳酸盐优选为Cs2CO3、K2CO3；所述极性非质子性溶剂优选为DMF或DMA；
所述化合物I在pH为1-5的条件下反应生成化合物J，优选，所述pH通过盐酸溶液进行调节，所述反应溶剂为卤代烷烃，优选为DCM、二氯乙烷或氯仿。
23.根据项22所述的制备方法，其中，由化合物F和化合物G进行反应得到化合物H，
其中，X1、Y1独立地选自C＝O或O；
X选自卤素；
R4选自C1-C14烷基；
o选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
其中，所述化合物F和化合物G在碳酸盐、NBu4I和极性非质子性溶剂下反应生成化合物H，所述碳酸盐优选为Cs2CO3、K2CO3；所述极性非质子性溶剂优选为DMF或DMA。
24.一种纳米颗粒组合物，包含脂质组分，所述脂质组分包含项1-20中任一项所述的化合物。
25.根据项24所述的纳米颗粒组合物，其中所述脂质组分进一步包含磷脂。
26.根据项25中所述的纳米颗粒组合物，其中所述磷脂选自下述化合物中的一种或两种以上：
二月桂酰基卵磷脂(DLPC)、
二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、
二油酰基卵磷脂(DOPC)、
二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、
二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、
二油酰基磷脂酰胆碱(DUPC)、
棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、
1,2-二-O-十八烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0Diether PC)、
1-油酰基-2-胆甾醇二甲基琥珀酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、
l-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16 Lyso PC)、
1,2-二乙烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、
1,2-二芳基酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、
1,2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺(DOPE)、
1,2-二氢氧化锡-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(ME 16.0PE)、
1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二乙烯醇基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二乙烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二芳基基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二硫代六烯酸-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二醇基-sn-甘油-3-磷酸-(1-甘油)钠盐(DOPG)或鞘磷脂。
27.根据项25所述的纳米颗粒组合物，其中所述磷脂是DOPE。
28.根据项25所述的纳米颗粒组合物，其中所述磷脂是DSPC。
29.根据项24～28中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述脂质组分进一步包含结构脂质。
30.根据项29所述的纳米粒子组合物，其中所述结构脂质选自胆固醇、粪甾醇、谷甾醇、麦角甾醇、豆甾醇的一种或两种以上。
31.根据项29中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述结构脂质是胆固醇。
32.根据项24～31中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述脂质组分进一步包含PEG脂质。
33.根据项32中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述PEG脂质选自PEG修饰的磷脂酰乙醇胺、PEG修饰的磷脂酸、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油或PEG修饰的二烷基甘油中的一种或两种以上。
34.根据项24～33中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述脂质组分进一步包含阳离子和/或可离子化脂质。
35.根据项24～34中任一项所述的纳米颗粒组合物，进一步包括治疗剂和/或预防剂，所述治疗剂和/或预防剂选自疫苗或能够引发免疫反应的化合物、核酸，
优选所述核酸为RNA，所述RNA选自siRNA、aiRNA、miRNA、dsRNA、shRNA或mRNA中的一种或两种以上。
36.根据项24～35中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述治疗剂和/或预防剂的包封率≥50％；或者≥80％；或者≥90％。
37.根据项24～36中任一项所述的纳米颗粒组合物,其中所述纳米颗粒组合物的平均粒径为50nm-110nm。
38.根据项24～36中任一项所述的纳米颗粒组合物,其中所述纳米颗粒组合物的分散性指数为0.04-0.20。
39.项1-20中任一项所述的化合物在制备脂质纳米颗粒组合物中的用途。
40.一种药物组合物，包含项24～38中任一项所述的纳米颗粒组合物和药学上可接受的载体。
41.一种将治疗剂和/或预防剂递送至哺乳动物细胞的方法，所述方法包括向受试者施用项24～38中任一项所述的纳米颗粒组合物或项40所述的药物组合物，所述施用包括使细胞与所述纳米颗粒组合物或所述药物组合物接触，以将治疗剂和/或预防剂递送至细胞。
42.根据项41所述的方法，其中哺乳动物细胞在哺乳动物中。
43.根据项41或42所述的方法，其中哺乳动物是人类。
44.根据项41～43中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
45.一种在哺乳动物细胞中产生目的多肽的方法，所述方法包括使细胞与项24～38中任一项所述的纳米颗粒组合物或项40所述的药物组合物接触，以将治疗剂和/或预防剂递送至细胞，其中所述治疗剂和/或预防剂是mRNA，所述mRNA编码目的多肽，由此mRNA能够在细胞中翻译以产生目的多肽。
46.根据项45所述的方法,其中哺乳动物细胞在哺乳动物中。
47.根据项45或46中任一项所述的方法，其中哺乳动物是人类。
48.根据项45～47中任一项所述的方法，其中纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
49.一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的项24～38中任一项所述的纳米颗粒组合物或项40所述的药物组合物。
50.根据项49所述的方法，其中所述疾病或病症的特征在于功能失调或异常的蛋白质或多肽活性。
51.根据项49或50所述的方法，其中所述疾病或病症选自传染病、癌症和增殖性疾病、遗传疾病、自身免疫疾病、糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、肾血管疾病或代谢疾病。
52.根据项49～51中任一项所述的方法，其中哺乳动物是人类。
53.根据项49～52中任一项所述的方法，其中纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
54.一种将治疗剂和/或预防剂特异性递送至哺乳动物器官的方法，所述方法包括向哺乳动物施用项24～38中任一项所述的纳米颗粒组合物或项40所述的药物组合物，所述施用包括使哺乳动物器官与纳米颗粒组合物接触，由此将治疗剂和/或预防剂递送至器官。
55.根据项54所述的方法，其中哺乳动物是人类。
56.根据项54或55所述的方法，其中纳米颗粒组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
57.根据项54～56中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物在接触或给药步骤前24小时或更少小时进行预处理。
58.根据项54～57中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物在接触或给药步骤前约一小时进行预处理。
发明效果
本申请的化合物可以用于脂质纳米颗粒的制备，含有本申请提供的化合物的纳米颗粒组合物可以实现治疗剂/预防剂的包封、递送，将治疗剂/预防剂安全送达靶向位置，实现高表达，发挥治疗剂/预防剂的效果。
本申请制备的脂质纳米颗粒平均粒径小，包封率高，且毒性低，在药物递送领域具有广阔的应用前景。
本申请首次报道了含缩醛结构的不对称尾链阳离子脂质的合成方法。首先合成两种不同溴代尾链化合物；随后，在不同碱性条件下依次与甲苯磺酰异氰发生亲核取代反应得到甲苯磺酰异氰取代的双长链化合物；最后通过酸水解得到关键中间体——双尾链碳基化合物。
具体实施方式
以下对本申请的示范性实施例做出说明，其中包括本申请实施例的各种细节以助于理解，应当将它们认为仅仅是示范性的。因此，本领域普通技术人员应当认识到，可以对这里描述的实施例做出各种改变和修改，而不会背离本申请的范围和精神。同样，为了清楚和简明，以下的描述中省略了对公知功能和结构的描述。
术语和定义
如本文所用，术语“烷基”是指包含一个或多个碳原子(例如，一个，两个，三个，四个，五个，六个，七个，八个，九，十，十一，十二，十三，十四，十五，十六，十七，十八，十九，二十或更多个碳原子)，其任选地被取代。术语“C1-C14烷基”是指任选取代的包括1-14个碳原子的直链或支链的饱和烃。除非另有说明，否则本文描述的烷基是指未取代的和取代的烷基。
如本文所用，术语“碳环”或“碳环基”是指包括一个或多个碳原子环的任选取代的单环或多环系统。环可以是三个，四个，五个，六个，七个，八个，九个，十个，十一个，十二个，十三个，十四个，十五个，十六个，十七个，十八个，十九个或二十个成员的环。术语“5-7元环”是指包括具有5-7个碳原子的单环、并环、螺环的碳环。碳环可以包括一个或多个碳-碳双键或三键，并且可以是非芳族或芳族的(例如，环烷基或芳基)。碳环的实例包括环戊基，环己基，苯基，萘基和1，2-二氢萘基。
如本文所用，“环烷基”是指非芳族碳环，并且可以包括或可以不包括任何双键或三键。除非另有说明，否则本文描述的碳环是指未取代的和取代的碳环基团，即任选取代的碳环。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”是指任选地取代的包括一个或多个环的单环或多环系统，其中至少一个环包括至少一个杂原子，如一个，二个，三个，四个，五个杂原子，杂原子可以是例如氮，氧或硫原子。环可以是三个，四个，五个，六个，七个，八个，九个，十个，十一个，十二个，十三个或十四个成员环。杂环可以包括一个或多个双键或三键，并且可以是非芳族或芳族的(例如，杂环烷基或杂芳基)。杂环的实例包括咪唑基，咪唑烷基，恶唑基，恶唑烷基，噻唑基，噻唑烷基，吡唑烷基，吡唑基，异恶唑啉基，异恶唑基，异噻唑烷基，异噻唑基，吗啉基，吡咯基，吡咯基，吡咯基，吡咯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡咯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，苯基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指非芳族杂环并且可以包括或可以不包括任何双键或三键。除非另有说明，否则本文所述的杂环是指未取代的和取代的杂环基团，即任选取代的杂环。
如本文所用，“芳基”包括一个或多个芳香环的任选取代的碳环基团。芳基的实例包括苯基和萘基。
如本文所用，“杂芳基”是指包括一个或多个芳香环的可选取代的杂环基团。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。芳基和杂芳基都可以被选择性地取代。除非另有说明，本文所述的芳基或杂芳基是指未取代的和取代的基团，即可选取代的芳基或杂芳基。
除非另有说明，否则烷基可任选地被取代。任选的取代基可以选自但不限于卤素原子(例如，氯，溴，氟或碘基)，羧酸(例如-C(O)OH)，醇(例如羟基，-OH)，酯(例如-C(O)OR或-OC(O)R)，醛(例如-C(O)H)，羰基(例如-C(O)R，或由C＝O表示)，酰基卤(例如-C(O)X，其中X是选自溴化物，氟化物，氯化物和碘化物的卤化物)，碳酸盐(例如，-OC(O)OR)，烷氧基(例如，-OR)，乙缩醛，磷酸盐，硫醇(例如-SH)，亚砜(例如-S(O)R)，亚硫酸(例如-S(O)OH)，磺酸(例如-S(O)2OH)，硫醇(例如-C(S)H)，硫酸盐，磺酰基(例如-S(O)2-)，酰胺(例如-C(O)NR2或-N(R)C(O)R)，叠氮基(例如-N3)，硝基(例如-NO2)，氰基(例如-CN)，异氰基(例如-NC)，酰氧基(例如-OC(O)R)，氨基(例如-NR2，-NRH或-NH2)，氨基甲酰基(例如-OC(O)NR2，-OC(O)NRH或-OC(O)NH2)，磺酰胺，烷基，烯基和环基(例如碳环基或杂环基)。在前述任一项中，R是如本文所定义的烷基或烯基。在一些实施方案中，取代基本身可以进一步被例如本文所定义的一个，两个，三个，四个，五个或六个取代基取代。例如，C1-6烷基可以进一步被本文所述的1、2、3、4、5或6个取代基取代。
如本文所用，术语“化合物”是指包括所描述的结构的所有异构体和同位素。“同位素”是指具有相同原子序数的原子，但由于原子核中的中子数不同而导致质量数不同。例如，氢的同位素包括氚和氘。此外，本申请的化合物、盐或复合物可通过常规方法与溶剂或水分子结合制备，形成溶胶和水合物。
如本文所用，术语“接触”是指在两个或更多实体之间建立物理连接。例如，使哺乳动物细胞与纳米颗粒组合物接触意味着使哺乳动物细胞和纳米颗粒共享物理连接。在体内和离体中使细胞与外部实体接触的方法在生物学领域是众所周知的。例如，可以通过多种给药途径(例如，静脉内，肌内，皮内和皮下)来使纳米颗粒组合物与置于哺乳动物内的哺乳动物细胞接触，并且可以涉及多种量的纳米颗粒组合物。此外，纳米颗粒组合物可以接触不止一个哺乳动物细胞。
如本文所用，术语“递送”是指向目的地提供实体。例如，向受试者递送治疗剂和/或预防剂可包括向受试对象施用包括治疗剂和(或)预防剂的纳米颗粒组合物(例如，通过静脉内、肌肉内、皮内或皮下途径)。向哺乳动物或哺乳动物细胞施用纳米颗粒组合物可涉及使一个或多个细胞与纳米颗粒组合物接触。
如本文所使用的，术语“增强递送”是指通过纳米颗粒将更多(例如，至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍)的治疗性和/或预防性药物递送至目标靶组织(例如，哺乳动物肝脏)与对照纳米颗粒向目标组织(例如MC3、KC2或DLinDMA)递送治疗性和/或预防性药物的水平相比。可以通过将组织中产生的蛋白质的量与所述组织的重量进行比较、将组织中治疗性和/或预防性的量与组织的重量、将组织内产生的蛋白质量与组织中总蛋白质的量进行比较，或者将组织中的治疗和/或预防剂的量与所述组织中的总治疗和/或者预防剂的数量进行比较。应当理解，纳米颗粒向靶组织的增强递送不需要在被治疗的受试者中确定，而是可以在诸如动物模型(例如，大鼠模型)的替代物中确定。在某些实施方案中，纳米颗粒组合物山包括式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)的化合物时，无论给药途径如何，具有实质上相同的递送增强水平。
如本文所使用的，术语“特异性递送”或“特异性输送”是指，相比于非靶组织，通过纳米颗粒将更多(例如，至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍)的治疗性和/或预防性药物递送到目标靶组织(如哺乳动物肝脏、脾脏、胃、肠道)。可以通过比较组织中产生的蛋白重量与所述组织的重量，比较组织中的治疗和/或预防量与组织的重量，比较组织中产生的蛋白重量与所述组织中的总蛋白重量，或比较组织中的治疗和/或预防量与所述组织中的总治疗和/或预防量来衡量纳米粒子向特定组织的输送水平。
如本文所用，“包封率”是指成为纳米颗粒组合物一部分的治疗剂和/或预防剂的量，相对于制备纳米颗粒组合物中使用的治疗剂或预防剂总量。例如，如果在最初提供给组合物的总共100mg治疗和/或预防剂中，将97mg治疗和/或者预防剂包封在纳米颗粒组合物中，则包封率可以为97％。如本文所用，“包封”可以指完全，实质或部分的包封，封闭，包围或包封。
如本文所用，核酸序列的“表达”是指mRNA翻译成多肽或蛋白质和/或多肽或蛋白质的翻译后修饰。
如本文所用，术语“体外”是指在人工环境中发生的事件，例如在试管或反应容器中，在细胞培养物中，在培养皿中等，而不是在生物体内发生的事件。(例如，动物，植物或微生物)。
如本文所用，术语“体内”是指在生物体(例如动物，植物或微生物或其细胞或组织)内发生的事件。
如本文所用，术语“离体”是指在生物体(例如动物，植物或微生物或其细胞或组织)外部发生的事件。离体事件可以在与自然(例如，体内)环境最小程度改变的环境中发生。
如本文所用，术语“异构体”是指化合物的任何几何异构体，互变异构体，两性离子，立体异构体，对映异构体或非对映异构体。化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可以立体异构体的形式存在，例如双键异构体(即几何E/Z异构体)或非对映异构体(例如对映异构体(即(+)或(-))或顺反异构体)。本申请涵盖本文所述化合物的任何和所有异构体。化合物的对映异构体和立体异构体混合物以及将其拆分成其组分对映异构体或立体异构体的方法是众所周知的。
如本文所用，“脂质组分”是包含一种或多种脂质的纳米颗粒组合物的组分。例如，脂质组分可以包括一种或多种阳离子/可电离的脂质，PEG化的脂质，结构脂质或其他脂质，例如磷脂。
如本文所用，“接头”是连接两个部分的部分，例如，帽种的两个核苷之间的连接。连接体可以包括一个或多个基团，包括但不限于磷酸基团(例如，磷酸盐、硼磷酸盐、硫代磷酸盐、硒磷酸盐和磷酸盐)、烷基、酰胺或甘油。例如，帽类似物的两个核苷可以在它们的5'位置通过三磷酸基团或通过包括两个磷酸部分和硼酸磷酸部分的链连接。
如本文所用，“施用方法”可包括静脉内，肌内，皮内，皮下或将组合物递送至受试者的其他方法。可以选择任何一种施用方法以靶向递送(例如特异性递送)到身体的特定区域或系统。
如本文所用，“修饰的”是指非天然的。例如，RNA可以是修饰的RNA。即，RNA可以包括一个或多个非天然存在的核碱基，核苷，核苷酸或接头。“修饰的”物质在本文中也可以称为“改造的”物质。所述物质可以在化学，结构或功能上进行修饰或改造。例如，修饰的核碱基种类可包括一个或多个非天然存在的取代。
如本文所用，“纳米颗粒组合物”是包含一种或多种脂质的组合物。纳米颗粒组合物的粒径通常在微米或更小的数量级，并且可以包括脂质双层。纳米颗粒组合物包括脂质纳米颗粒(LNP)，脂质体(例如脂质囊泡)和脂质复合物。例如，纳米颗粒组合物可以是具有直径为500nm或更小的脂质双层的脂质体。
如本文所用，“天然存在”是指天然存在而没有人工帮助。
如本文所用，“患者”是指可能寻求或需要治疗，需要治疗，正在接受治疗，将要接受治疗的受试者，或受过训练的专业人员针对特定疾病进行护理的受试者。
如本文所用，“PEG脂质”或“PEG化脂质”是指包含聚乙二醇成分的脂质。
术语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，与合理的收益/风险比率相称。
如本文所用，短语“药学上可接受的赋形剂”是指除本文所述的化合物以外的任何成分(例如，能够悬浮，络合或溶解活性化合物的媒介物)，并且具有基本上对患者无毒无炎。赋形剂可包括，例如：抗粘剂，抗氧化剂，粘合剂，涂料，抗压助剂，崩解剂，染料(着色剂)，润肤剂，乳化剂，填充剂(稀释剂)，成膜剂或涂料，调味剂，香料，助流剂(流动增强剂)，润滑剂，防腐剂，印刷油墨，吸附剂，悬浮剂或分散剂，甜味剂和水合水。示例性的赋形剂包括但不限于：丁基羟基甲苯(BHT)，碳酸钙，磷酸钙(二元酸)，硬脂酸钙，交联羧甲基纤维素，交联的聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，交聚维酮，半胱氨酸，乙基纤维素，明胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乳糖，硬脂酸镁，麦芽糖醇，甘露醇，蛋氨酸，甲基纤维素，对羟基苯甲酸甲酯，微晶纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚维酮，预胶化淀粉，对羟基苯甲酸丙酯，棕榈酸视黄酯，虫胶，二氧化硅，羧甲基纤维素钠，柠檬酸钠，淀粉羟乙酸钠，山梨糖醇，淀粉(玉米)，硬脂酸，蔗糖，滑石粉，二氧化钛，维生素A，维生素E(α-生育酚)，维生素C，木糖醇和本文公开的其他物质。
在本申请中，为了方便起见，所述化合物的结构式表示某些异构体，但是本申请包括所有异构体，例如几何异构体，基于不对称碳的旋光异构体，立体异构体，互变异构体等等，应当理解并非所有的异构体都可以具有相同的活性水平。另外，本申请所述化合物的结构式表示的化合物可能存在晶体多态性。注意，任何晶型，晶型混合物或其酸酐或水合物都包括在本申请的范围内。
术语“晶体多晶型物”，“多晶型物”或“晶型”是指其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以以不同的晶体堆积排列结晶的晶体结构，所有这些晶体具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X射线衍射图，红外光谱，熔点，密度硬度，晶体形状，光学和电学性质，稳定性和溶解性。重结晶溶剂，结晶速率，储存温度和其他因素可能导致一种晶型占主导地位。化合物的晶体多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
本申请的纳米颗粒组合物还可包含一种或多种化合物的盐。盐可以是药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式(例如，通过使游离碱基与合适的有机酸反应)来改变母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐等等。代表性的酸加成盐包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖庚糖酸盐，氢溴酸盐，盐酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，3-苯基丙酸酯，磷酸盐，苦味酸酯，新戊酸酯，丙酸酯，硬脂酸酯，琥珀酸酯，硫酸酯，酒石酸酯，硫氰酸酯，甲苯磺酸酯，十一酸酯，戊酸酯盐等。
代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁等，以及无毒铵，季铵和胺阳离子，包括但不限于铵，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙胺等。本申请的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒的盐。本申请的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。通常，非水介质如醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇或乙腈是优选的。
如本文所用，“磷脂”是包括磷酸酯部分和一个或多个碳链，例如不饱和脂肪酸链的脂质。磷脂可包含一个或多个多个(例如双或三键)键(例如一个或多个不饱和键)。特定的磷脂可以促进与膜的融合。例如，阳离子磷脂可以与膜(例如细胞膜或细胞内膜)的一种或多种带负电荷的磷脂相互作用。磷脂与膜的融合可允许含脂质组合物的一种或多种元素穿过膜，从而允许例如将一种或多种元素递送至细胞。
如本文所用，“多分散指数”是描述系统粒度分布均匀性的比率。较小的值，例如小于0.3，表示窄的粒度分布。
如本文所用，术语“多肽”或“目的多肽”是指通常通过肽键连接的氨基酸残基的聚合物，其可以天然(例如，分离或纯化)或合成产生。
如本文所用，“RNA”是指可以天然或非天然存在的核糖核酸。例如，RNA可以包括修饰的和/或非天然存在的组分，例如一个或多个核碱基，核苷，核苷酸或接头。RNA可以包括帽结构，链终止核苷，茎环，polyA序列和/或聚腺苷酸化信号。RNA可以具有编码目的多肽的核苷酸序列。例如，RNA可以是信使RNA(mRNA)。编码特定多肽的mRNA的翻译，例如，哺乳动物细胞内部的mRNA的体内翻译，可以产生编码的多肽。RNA可以选自非限制组，包括小干扰RNA(siRNA)，不对称干扰RNA(aiRNA)，微RNA(miRNA)，双链RNA(dsRNA)，小发夹RNA(shRNA)，mRNA和其混合物。
如本文所用，“单一单位剂量”是以一剂/一次/单途径/单接触点即单次施用的任何治疗剂的剂量。
如本文所用，“分割剂量”是将单一单位剂量或每日总剂量分成两个或多个剂量。
如本文所用，“每日总剂量”是24小时内给定或规定的量。它可以单一单位剂量给药。
如本文所用，在纳米颗粒组合物的上下文中，“粒径”或“平均粒径”是指纳米颗粒组合物的平均直径。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指可以向其施用根据本申请的组合物的任何生物，例如用于实验，诊断，预防和/或治疗目的。典型的受试者包括动物(例如哺乳动物，例如小鼠，大鼠，兔子，非人灵长类动物和人)和/或植物。
如本文所用，“靶向细胞”是指任何一个或多个目的细胞。可以在体外，体内，原位或生物体的组织或器官中发现细胞。该生物可以是动物，优选为哺乳动物，更优选为人，最优选为患者。
如本文所用，“靶组织”是指任何一种或多种目标组织类型，其中治疗性和/或预防性的递送将导致期望的生物学和/或药理作用。目标组织的实例包括特定的组织，器官及其系统或组。在特定应用中，靶组织可以是肾脏(例如，冠状内或股骨内)或血管(例如，通过肿瘤内注射)中的肾脏，肺，脾，血管内皮。“非靶组织”是指任何一种或多种组织类型，其中编码的蛋白质的表达不导致期望的生物学和/或药理作用。在特定的应用中，非靶组织可以包括肝脏和脾脏。
术语“治疗剂”或“预防剂”是指给受试者服用时具有治疗、诊断和/或预防作用和/或引起所需的生物和/或药理作用的任何药剂。治疗剂也称为“活性剂”或“活性组分”。此类物质包括但不限于细胞毒素、放射性离子、化疗剂、小分子药物、蛋白质和核酸。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指当以下情况时足够的待递送试剂(例如，核酸，药物，组合物，治疗剂，诊断剂，预防剂等)的量：给予患有或易受感染，疾病，病症和/或病状的受试者，以治疗，改善其症状，诊断，预防和/或延迟感染，疾病，病症和/或病状的发作。
如本文所用，“转染”是指将物种(例如，RNA)引入细胞。转染可以例如在体外，离体或体内进行。
如本文所用，术语“治疗”是指部分或完全缓解，缓解，改善，缓解，延迟其发作，抑制其进展，降低其严重程度和/或降低其一种或多种症状或特征的发生率。特定的感染，疾病，病症和/或状况。例如，“治疗”癌症可以指抑制肿瘤的存活，生长和/或扩散。为了降低风险，可以对不表现出疾病，病症和/或病状的受试者和/或对仅表现出疾病，病症和/或病状的早期迹象的受试者进行治疗。与疾病，病症和/或病状相关的病理发展状况。
本申请公开了一种式(I)所述的化合物，或其盐或其异构体，
其中，X、Y独立地选自O或S；
X1、X2独立地选自C＝O或O，Y1、Y2独立地选自C＝O或O，前提是X1和Y1、X2和Y2不同时为C＝O或O；
R1为其中，R1a、R1b独立地选自H或者C1-C6烷基，R2、R3独立地选自H或C1-C6烷基或者
R1、R2与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5-7元含氮杂环，R3选自H或C1-C6烷基或者
R1、R3与其所连接的碳原子一起形成环A，环A为取代或未取代的5-7元碳环、杂环，R2选自H或C1-C6烷基；
R4、R5、R6独立地选自C1-C14烷基；
m、n独立地选自0，1，2，前提是m、n不同时为0；
o、p独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
q选自0，1，2，3，4，5，6。
一种优选的实施方案中，所述R1为一种具体的实施方式中，所述式(I)的化合物如式(IA)所示，
其中，q优选选自0，1，2，3，4。
进一步优选的，q选自2或3。
进一步优选的，q选自2。
在一个优选的实施方案中，所述式(I)的化合物为式(IA)，
其中，q选自2或3，R1a、R1b选自-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，
R2为H，R3为H，
n为1，m为0，
X、Y均为O，
o为5或6，
p为7，
X1、X2均为C＝O，Y1、Y2为O或X1为O，Y1为C＝O，X2为C＝O，Y2为O，
R4为C10直链烷基或C11直链烷基，
R5、R6为C8直链烷基。
进一步优选地，R1a和R1b均选自-CH3。
一种优选的实施方案中，所述R1、R2与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5-7元含氮杂环，R3选自H或C1-C6烷基，一种具体的实施方式中，所述式(I)的化合物如式(IB)所示，
其中，R7选自H或C1-C6烷基；r选自0，1，2，3。
一种优选的实施方案中，所述R1、R3与其所连接的碳原子一起形成环A，环A为取代或未取代的5-7元碳环、杂环；R2选自H或C1-C6烷基；一种具体的实施方式中，所述式(I)的化合物如式(IC)所示，
其中，环A被1个或多个R8取代，所述R8为其中，R8a、R8b独立地选自H或C1-C6烷基，s选自0，1，2，3，4，5，6。
一种具体的实施方式中，所述式(I)的化合物如式(ID)所示，
其中，环A被1个或多个R8取代，所述R8为其中，R8a、R8b独立地选自H或C1-C6烷基，s选自0，1，2，3，4，5，6。
一种具体的实施方式中，所述环A为所述式(IC)的化合物如(IC-1)所示，
所述式(ID)的化合物如(ID-1)所示，
一种具体的实施方式中，所述环A为所述式(IC)的化合物如(IC-2)所示，
所述式(ID)的化合物如(ID-2)所示，
一种具体的实施方式中，所述环A为所述式(IC)的化合物如(IC-3)所示，
所述式(ID)的化合物如(ID-3)所示，
一种具体的实施方式中，所述环A为所述式(IC)的化合物如(IC-3)所示，
所述式(IC)的化合物如(IC-4)所示，
所述式(IC)的化合物如(IC-5)所示
所述式(ID)的化合物如(ID-3)所示，
所述式(ID)的化合物如(ID-4)所示,
所述式(ID)的化合物如(ID-5)所示
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)中，所述R4选自C1-C14烷基，例如，R4选自C2-C14烷基、R4选自C3-C14烷基、R4选自C4-C14烷基、R4选自C5-C14烷基、R4选自C6-C14烷基、R4选自C7-C14烷基、R4选自C8-C14烷基、R4选自C9-C14烷基、R4选自C10-C14烷基、C10-C13烷基、C10-C12烷基、C10-C11烷基，例如，R4为C1烷基、R4为C2烷基、R4为C3烷基、R4为C4烷基、R4为C5烷基、R4为C6烷基、R4为C7烷基、R4为C8烷基、R4为C9烷基、R4为C10烷基、R4为C11烷基、R4为C12烷基、R4为C13烷基、R4为C14烷基。进一步优选的实施方式中，R4为C10烷基，进一步优选的实施方式中，R4为C11烷基。
一种优选的实施方案中，所述R4选自C1-C14直链烷基，例如，R4选自C2-C14直链烷基、R4选自C3-C14直链烷基、R4选自C4-C14直链烷基、R4选自C5-C14直链烷基、R4选自C6-C14直链烷基、R4选自C7-C14直链烷基、R4选自C8-C14直链烷基、R4选自C9-C14直链烷基、R4选自C10-C14直链烷基、C10-C13直链烷基、C10-C12直链烷基、C10-C11直链烷基，例如，R4为C1烷基、R4为C2烷基、R4为C3直链烷基、R4为C4直链烷基、R4为直链C5烷基、R4为C6直链烷基、R4为C7直链烷基、R4为C8直链烷基、R4为C9直链烷基、R4为C10直链烷基、R4为C11直链烷基、R4为C12直链烷基、R4为C13直链烷基、R4为C14直链烷基。进一步优选的实施方式中，R4为C10直链烷基，进一步优选的实施方式中，R4为C11直链烷基。
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IA-1)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IA-2)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IB-1)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IB-2)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IC-6)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IC-7)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(ID-6)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(ID-7)所示，
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)中，所述R5选自C1-C14烷基，例如，R5选自C2-C14烷基、R5选自C3-C14烷基、R5选自C4-C14烷基、R5选自C5-C14烷基、R5选自C6-C14烷基、R5选自C7-C14烷基、R5选自C8-C14烷基、R5选自C8-C13烷基、R5选自C8-C12烷基、R5选自C8-C11烷基、R5选自C8-C10烷基、R5选自C8-C9烷基，例如，R5为C1烷基、R5为C2烷基、R5为C3烷基、R5为C4烷基、R5为C5烷基、R5为C6烷基、R5为C7烷基、R5为C8烷基、R5为C9烷基、R5为C10烷基、R5为C11烷基、R5为C12烷基、R5为C13烷基、R5为C14烷基。一种优选的实施方式中，所述R5为C8烷基。
一种优选的实施方案中，所述R5选自C1-C14直链烷基，例如，R5选自C2-C14直链烷基、R5选自C3-C14直链烷基、R5选自C4-C14直链烷基、R5选自C5-C14直链烷基、R5选自C6-C14直链烷基、R5选自C7-C14直链烷基、R5选自C8-C14直链烷基、R5选自C8-C13直链烷基、R5选自C8-C12直链烷基、R5选自C8-C11直链烷基、R5选自C8-C10直链烷基、R5选自C8-C9直链烷基，例如，R5为C1烷基、R5为C2烷基、R5为C3直链烷基、R5为C4直链烷基、R5为直链C5烷基、R5为C6直链烷基、R5为C7直链烷基、R5为C8直链烷基、R5为C9直链烷基、R5为C10直链烷基、R5为C11直链烷基、R5为C12直链烷基、R5为C13直链烷基、R5为C14直链烷基。一种优选的实施方式中，所述R5为C8直链烷基。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)中，所述R6选自C1-C14烷基，例如，R6选自C2-C14烷基、R6选自C3-C14烷基、R6选自C4-C14烷基、R6选自C5-C14烷基、R6选自C6-C14烷基、R6选自C7-C14烷基、R6选自C8-C14烷基、R6选自C8-C13烷基、R6选自C8-C12烷基、R6选自C8-C11烷基、R6选自C8-C10烷基、R6选自C8-C9烷基，例如，R6为C1烷基、R6为C2烷基、R6为C3烷基、R6为C4烷基、R6为C5烷基、R6为C6烷基、R6为C7烷基、R6为C8烷基、R6为C9烷基、R6为C16烷基、R6为C11烷基、R6为C12烷基、R6为C13烷基、R6为C14烷基。一种优选的实施方式中，所述R6为C8烷基。
一种优选的实施方案中，所述R6选自C1-C14直链烷基，例如，R6选自C2-C14直链烷基、R6选自C3-C14直链烷基、R6选自C4-C14直链烷基、R6选自C5-C14直链烷基、R6选自C6-C14直链烷基、R6选自C7-C14直链烷基、R6选自C8-C14直链烷基、R6选自C8-C13直链烷基、R6选自C8-C12直链烷基、R6选自C8-C11直链烷基、R6选自C8-C10直链烷基、R6选自C8-C9直链烷基，例如，R6为C1烷基、R6为C2烷基、R6为C3直链烷基、R6为C4直链烷基、R6为直链C5烷基、R6为C6直链烷基、R6为C7直链烷基、R6为C8直链烷基、R6为C9直链烷基、R6为C10直链烷基、R6为C11直链烷基、R6为C12直链烷基、R6为C13直链烷基、R6为C14直链烷基。一种优选的实施方式中，所述R6为C8直链烷基。
一种优选的实施方式中，所述R5为C8烷基，所述R6为C8烷基。
一种优选的实施方式中，所述R5为C8直链烷基，所述R6为C8直链烷基。
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IA-3)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IB-3)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IC-8)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(ID-8)所示，
一种优选的实施方式中，所述o为5：
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IA-4)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IB-4)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IC-9)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(ID-9)所示，
一种优选的实施方式中，所述o为6：
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IA-5)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IB-5)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IC-10)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(ID-10)所示，
一种优选的实施方式中，所述p为7：
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IA-6)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IB-6)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(IC-11)所示，
一种具体的实施方法，所述式(I)的化合物如式(ID-11)所示，
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述X1、X2为C＝O，所述Y1、Y2为O。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述X1为O，Y1为C＝O，所述X2为C＝O，Y2为O。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述X1为C＝O，Y1为O、所述X2为O，Y2为C＝O。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述X1，X2为O，所述Y1，Y2为C＝O。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述X、Y均为O。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述n为0，m为1。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述n为1，m为0。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述n为1，m为1。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述o为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述p为1，2，3，4，5，6，7，8，9或10。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述q为0，1，2，3，4，5或6。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述o为5或6。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述p为7或8。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述q为2或3。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述R2为H。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述R3为H。
一种优选的实施方案中，上述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)中，所述R1a、R1b为-CH3。
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物1
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物2
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物3
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物4
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物5
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物6
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物7
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物8
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物9
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物10
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物11
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物12
一种优选的实施方式中，所述式(I)的化合物为化合物13本申请还涉及化合物的光学异构体:
本申请进一步提供了一种化合物(IA)的方法，包括，
其中，Z1选自羟基，Z2、Z3分别独立地选自羟基或巯基，Z4选自OMs；
X、Y独立地选自O或S；
X1、X2独立地选自C＝O或O，Y1、Y2独立地选自C＝O或O，前提是X1和Y1、X2和Y2不同时为C＝O或O；
R1a、R1b独立地选自H或C1-C6烷基；
R2、R3独立地选自H或C1-C6烷基；
R4、R5、R6独立地选自C1-C14烷基；
m、n独立地选自0，1，2，前提是m、n不同时为0；
o、p独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
q选自0，1，2，3，4，5，6；
其中，所述化合物J和化合物K在4-甲基苯磺酸吡啶鎓(Tso-Py)的苯类溶液下反应生成化合物L，所述苯类溶液中所用的苯类溶剂可以为甲苯、二甲苯、三甲苯和四甲苯等，本申请一种优选的实施方式中，所述苯类溶剂为甲苯；
所述化合物L在(CH3SO2)2O的卤代烷烃溶液下反应生成化合物M，所述卤代烷烃简称卤烷或卤代烷，是指烷烃分子中的一个或多个氢原子被卤素原子(氟、氯、溴、碘)取代的有机化合物，本申请中所述卤代烷烃不受限制，一种优选的实施方式中，所述氯代烷烃优选为DCM、二氯乙烷或氯仿；
所述化合物M在极性非质子溶剂下反应生成IA化合物，所述极性非质子溶剂可以为二甲亚砜(DMSO)、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)，优选为四氢呋喃(THF)。
在上述合成方法中，化合物J的来源不受限制，可以进行商业购买，也可以自行合成，一种具体的实施方式中，化合物J由下述合成方法进行合成，
其中，X1、X2独立地选自C＝O或O，Y1、Y2独立地选自C＝O或O，前提是X1和Y1、X2和Y2不同时为C＝O或O；
X选自卤素；
R4、R5、R6独立地选自C1-C14烷基；
o、p独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
其中，所述化合物H和化合物C在碳酸盐、NBu4I和极性非质子性溶剂下反应生成化合物I(Ts表示对甲苯磺酰基)；在一种优选的实施方式中，所述碳酸盐为碱金属的碳酸盐，优选为Cs2CO3或K2CO3；
所述极性非质子性溶剂可以为二甲亚砜(DMSO)、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)，优选为DMF或DMA；
所述化合物I在pH为1-5的条件下反应生成化合物J，优选，所述pH通过盐酸溶液进行调节，所述盐酸的浓度优选为12M，所述反应溶剂为卤代烷烃，优选为DCM、二氯乙烷或氯仿。
在上述合成方法中，化合物H的来源不受限制，可以进行商业购买，也可以自行合成，一种具体的实施方式中，化合物H由下述合成方法进行合成，
其中，X1、Y1独立地选自C＝O或O；
X选自卤素；
R4选自C1-C14烷基；
o选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；
其中，所述化合物F和化合物G在碳酸盐、NBu4I和极性非质子性溶剂下反应生成化合物H；在一种优选的实施方式中，所述碳酸盐为碱金属的碳酸盐，优选为Cs2CO3或K2CO3；
所述极性非质子性溶剂可以为二甲亚砜(DMSO)、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)，优选为DMF或DMA。
本申请进一步提供了包含脂质组分的纳米颗粒组合物，所述脂质组分包含本申请提供的式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)的化合物。
在一些实施方案中，所述纳米颗粒组合物的的平均粒径为50nm-110nm。例如可以为51nm、52nm、53nm、54nm、55nm、56nm、57nm、58nm、59nm、60nm、61nm、62nm、63nm、64nm、65nm、66nm、67nm、68nm、69nm、70nm、71nm、72nm、73nm、74nm、75nm、76nm、77nm、78nm、79nm、80nm、81nm、82nm、83nm、84nm、85nm、86nm、87nm、88nm、89nm、90nm、91nm、92nm、93nm、94nm、95nm、96nm、97nm、98nm、99nm、100nm、101nm、102nm、103nm、104nm、105nm、106nm、107nm、108nm、109nm。
所述纳米颗粒组合物可以包括例如脂质纳米颗粒(LNP)，脂质体，脂质囊泡和脂质复合物。在一些实施方案中，纳米颗粒组合物是包含一个或多个脂质双层的囊泡。在一些实施方案中，纳米颗粒组合物包含两个或更多个被水性隔室隔开的同心双层。脂质双层可以被官能化和/或彼此交联。脂质双层可以包括一种或多种配体，蛋白质或通道。
本申请所述的纳米颗粒组合物包含脂质组分，所述脂质组分包含至少一种根据式(I)，(IA)，(IIA)，(IB)，(IC)或(ID)的化合物。例如，所述纳米颗粒组合物的脂质组分可包括化合物1-32中的一种或多种。所述纳米颗粒组合物还可包含多种其他组分。例如，除了根据式(I)，(IA)，(IIA)，(IB)，(IC)或(ID)的化合物外，所述纳米颗粒组合物的脂质组分还可包括一种或多种其他脂质。
所述纳米颗粒组合物的脂质组分可包括一种或多种PEG或PEG修饰的脂质。此类物质可替代地称为聚乙二醇化脂质。PEG脂质是用聚乙二醇修饰的脂质。PEG脂质可以选自由PEG-修饰的磷脂酰乙醇胺，PEG-修饰的磷脂酸，PEG-修饰的神经酰胺，PEG-修饰的二烷基胺，PEG-修饰的二酰基甘油，PEG-修饰的二烷基甘油及其混合物组成的非限制性组。例如，PEG脂质可以是PEG-c-DOMG，PEG-DMG，PEG-DLPE，PEG-DMPE，PEG-DPPC或PEG-DSPE脂质。
所述纳米颗粒组合物的脂质组分可包括一种或多种结构脂质。结构脂质可以选自但不限于胆固醇，粪甾醇，谷甾醇，麦角固醇，豆甾醇及其混合物，但不限于此。在一些实施方案中，结构脂质是胆固醇。在一些实施方案中，结构脂质包括胆固醇和皮质类固醇(例如泼尼松龙，地塞米松，泼尼松和氢化可的松)，或其组合。
所述纳米颗粒组合物的脂质组分可包括一种或多种磷脂，用于所述纳米颗粒组合物和方法中的磷脂可选自
二月桂酰基卵磷脂(DLPC)、
二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、
二油酰基卵磷脂(DOPC)、
二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、
二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、
二油酰基磷脂酰胆碱(DUPC)、
棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、
1,2-二-O-十八烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0Diether PC)、
1-油酰基-2-胆甾醇二甲基琥珀酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、
l-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16 Lyso PC)、
1,2-二乙烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、
1,2-二芳基酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、
1,2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺(DOPE)、
1,2-二氢氧化锡-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(ME 16.0PE)、
1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二乙烯醇基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二乙烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二芳基基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二硫代六烯酸-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二醇基-sn-甘油-3-磷酸-(1-甘油)钠盐(DOPG)或鞘磷脂。
在一些实施方案中，纳米颗粒组合物包含DSPC。在一些实施方案中，纳米颗粒组合物包含DOPE。在一些实施方案中，纳米颗粒组合物包含DSPC和DOPE。
在一些实施方案中，包含一种或多种本文所述的脂质的纳米颗粒组合物可以进一步包含一种或多种佐剂，例如，例如吡喃葡萄糖基脂质佐剂(GLA)、CpG寡脱氧核苷酸(例如A类或B类)、聚(I:C)、氢氧化铝和Pam3CSK4。
所述纳米颗粒组合物可包含一种或多种治疗剂和/或预防剂。
本申请提供了向哺乳动物细胞或器官递送治疗剂和/或预防剂，在哺乳动物细胞中产生目的多肽，以及在需要其的哺乳动物中治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物给药和/或使哺乳动物细胞与包含治疗性和或预防性的纳米颗粒组合物接触。
所述治疗和/或预防剂包括生物活性物质，并且可替代地称为“活性剂”。治疗剂和/或预防剂可以是一种物质，一旦被递送至细胞或器官，就会在细胞，器官或其他身体组织或系统中产生所需的变化。这样的物质可用于治疗一种或多种疾病，病症或病状。在一些实施方案中，治疗剂和/或预防剂是可用于治疗特定疾病，病症或病状的小分子药物。可用于纳米颗粒组合物中的药物的实例包括但不限于抗肿瘤药(例如长春新碱，阿霉素，米托蒽醌，喜树碱，顺铂，博来霉素，环磷酰胺，甲氨蝶呤和链脲霉素)，抗肿瘤药(例如放线菌素D，长春新碱)，长春碱，胱氨酸阿拉伯糖苷，蒽环类药物，烷基化剂，铂化合物，抗代谢物和核苷类似物(例如甲氨蝶呤，嘌呤和嘧啶类似物)，抗感染剂，局部麻醉药(例如地布卡因和氯丙嗪)，β-肾上腺素能阻滞剂(例如普萘洛尔，噻吗洛尔和拉贝洛尔)，降压药(例如可乐定和肼苯哒嗪)，抗抑郁药(例如丙咪嗪，阿米替林和多西平)，抗转化剂(例如苯妥英)，抗组胺药(例如，苯海拉明，氯苯那明和异丙嗪)，抗生素/抗菌剂(例如庆大霉素，环丙沙星和头孢西丁)，抗真菌剂(例如咪康唑，特康唑，益康唑，异康唑，丁康唑，克霉唑，伊曲康唑，制霉菌素和萘替芬)，抗寄生虫剂，激素，激素拮抗剂，免疫调节剂，神经递质拮抗剂，抗青光眼剂，维生素，麻醉剂和显像剂。
在一些实施方案中，治疗性和/或预防性是细胞毒素，放射性离子，化学治疗剂，疫苗，引起免疫应答的化合物和/或另一种治疗性和/或预防性。细胞毒素或细胞毒性剂包括可能对细胞有害的任何试剂。实例包括但不限于紫杉醇，细胞松弛素B，短杆菌肽D，溴化乙锭，依米丁，丝裂霉素，依托泊苷，替尼泊甙，长春新碱，长春碱，秋水仙碱，阿霉素，柔红霉素，二羟基蒽醌，酮米松酮，1-去甲睾丸素，米曲霉素，糖皮质激素，普鲁卡因，丁卡因，利多卡因，普萘洛尔，嘌呤霉素，美登木素生物碱，例如，美登醇，雷切霉素(CC-1065)及其类似物或同系物。放射性离子包括但不限于碘(例如碘125或碘131)，锶89，磷，钯，铯，铱，磷酸盐，钴，钇90，sa 153和。疫苗包括能够对一种或多种与传染性疾病(例如流感，麻疹，人乳头瘤病毒(HPV)，狂犬病，脑膜炎，百日咳，破伤风，破伤风，鼠疫，肝炎和结核病)相关的一种或多种状况提供免疫力的化合物和制剂，包括编码传染病衍生的抗原和/或表位的mRNA。疫苗还包括指导针对癌细胞的免疫反应的化合物和制剂，并且可以包括编码肿瘤细胞衍生的抗原，表位和/或新表位的mRNA。引起免疫应答的化合物可以包括疫苗，皮质类固醇(例如地塞米松)和其他物种。
其他治疗和/或预防药物包括但不限于抗代谢药(例如，甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟脲嘧啶脱羧酶)、烷化剂(例如，甲氯噻嗪、噻替帕-氯霉素、雷切尔霉素(CC-1065)、美法仑、卡莫司汀(BSNU)、，洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素C和顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类药物(例如柔红霉素(以前的柔红霉素)和多柔比星)、抗生素(例如达康霉素(以前的放线菌素)、博来霉素、密特拉霉素和蒽霉素(AMC))，和抗有丝分裂剂(例如长春新碱、长春碱、紫杉醇和玉米糖苷)
在一些实施方案中，能够引发免疫应答的疫苗和/或化合物通过包含式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)的化合物，例如化合物1-32中的一种或多种的组合物肌肉内给药。其他治疗和/或预防措施包括但不限于抗代谢药(例如甲氨蝶呤，6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶脱羧嗪)，烷基化剂(例如甲氧乙胺，噻菌胺氯丁酸，雷公霉素(CC-1065)，美法仑，卡莫司汀(BSNU)，洛莫司汀(CCNU)，环磷酰胺，白消安，二溴甘露醇，链脲佐菌素，丝裂霉素C和顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)，蒽环类药物(例如柔红霉素(以前为道诺霉素)和阿霉素)，抗生素(例如，放线菌素，美拉霉素，阿霉素，放线菌素)，蒽环霉素(AMC))和抗有丝分裂剂(例如长春新碱，长春碱，紫杉醇和美登木素生物碱)。
在其他实施方案中，治疗和/或预防剂是蛋白质。可用于本申请所述的纳米颗粒组合物中的治疗性蛋白质包括但不限于庆大霉素，丁胺卡那霉素，胰岛素，促红细胞生成素(EPO)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，因子VIR，促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物，干扰素，肝素，乙型肝炎表面抗原，伤寒疫苗和霍乱疫苗。
在一些实施方案中，治疗剂是多核苷酸或核酸(例如，核糖核酸或脱氧核糖核酸)。术语“多核苷酸”，在其最广义上，包括任何结合或可结合到寡核苷酸链中的化合物和/或物质。根据本发明使用的示例性多核苷酸包括但不限于脱氧核糖核酸(DNA)、包括信使mRNA(mRNA)的核糖核酸(RNA)、其杂交物、RNAi诱导剂、RN-Ai试剂、siRNA、shRNA、miRNA、反义RNA、核酶、催化DNA、诱导三螺旋形成的RNA、适配体、载体等中的一种或多种。在一些实施方案中，治疗性和/或预防性的是RNA。可用于本文所述的组合物和方法的RNA可选自但不限于短聚体、抗配子体、反义、核酶、小干扰RNA(siRNA)、不对称干扰RNA(aiRNA)、microRNA(miRNA)、双链RNA(dsRNA)、小发夹RNA(shRNA)、转移RNA(tRNA)、信使RNA(mRNA)及其混合物。在某些实施方案中，RNA是mRNA。
在某些实施方案中，治疗和/或预防剂是mRNA。mRNA可以编码任何目的多肽，包括任何天然或非天然存在的或另外修饰的多肽。由mRNA编码的多肽可以具有任何大小，并且可以具有任何二级结构或活性。在一些实施方案中，当在细胞中表达时，由mRNA编码的多肽可以具有治疗作用。
在其他实施方案中，治疗和/或预防剂是siRNA。siRNA可能能够选择性敲低或下调目的基因的表达。例如，可以选择siRNA以在向需要其的受试者施用包括siRNA的纳米颗粒组合物时沉默与特定疾病、病症或病症相关的基因。siRNA可包含与编码感兴趣基因或蛋白质的mRNA序列互补的序列。在一些实施方案中，siRNA可以是免疫调节siRNA。
在一些实施方案中，治疗和/或预防剂是shRNA或编码该shRNA的载体或质粒。在将合适的构建体递送至细胞核后，可以在靶细胞内部产生shRNA。与shRNA有关的构建体和机制在相关领域中是众所周知的。
除了前述部分中所述的那些之外，本申请的纳米颗粒组合物还可包含一种或多种组分。例如，所述纳米颗粒组合物可包含一种或多种小的疏水分子，例如维生素(例如，维生素A或维生素E)或固醇。
所述纳米颗粒组合物还可包含一种或多种渗透性增强剂分子，碳水化合物，聚合物，表面改变剂或其他组分。所述渗透性增强剂分子可以是美国专利申请2005/0222064中描述的分子。所述碳水化合物可包括单糖(例如葡萄糖)和多糖(例如糖原及其衍生物和类似物)。
所述纳米颗粒组合物还可包含一种或多种聚合物，所述聚合物可以是生物可降解的和/或生物相容的。所述聚合物可以选自但不限于聚胺，聚醚，聚酰胺，聚酯，聚氨基甲酸酯，聚脲，聚碳酸酯，聚苯乙烯，聚酰亚胺，聚砜，聚氨酯，聚乙炔，聚乙烯，聚乙烯亚胺，聚异氰酸酯，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯腈和聚芳酯。例如，聚合物可以包括聚己内酯(PCL)，乙烯乙酸乙烯酯聚合物(EVA)，聚乳酸(PLA)，聚L-乳酸(PLLA)，聚乙二醇酸(PGA)，聚(乳酸-甘油乙酸)(PLGA)，聚(L-乳酸-乙二醇乙酸)(PLLGA)，聚(D，L-丙交酯)(PDLA)，聚(L-丙交酯(PLLA)，聚(D，L-丙交酯-共己内酯)，聚(D，L-丙交酯-己内酯-乙交酯)，聚(D，L-丙交酯-PEO-co-D，L-丙交酯)，聚(D，L-丙交酯-co-PPO-co-D，L-丙交酯)，聚氰基丙烯酸烷基酯，聚氨酯，聚-L-赖氨酸(PLL)，甲基丙烯酸羟丙酯(HPMA)，聚乙二醇，聚L-谷氨酸，聚羟基酸，聚酐，聚原酸酯，聚(酯酰胺)，聚酰胺，聚(酯醚)，聚碳酸酯，聚亚烷基，例如聚乙烯和聚丙烯；聚亚烷基二醇，例如聚(乙二醇)(PEG)；聚环氧烷(PEO)；聚对苯二甲酸亚烷基酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯；聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯基醚，聚乙烯基酯，例如聚(醋酸乙烯酯)，聚卤乙烯，例如聚氯乙烯(PVC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚硅氧烷，聚苯乙烯(PS)，聚氨酯，衍生化纤维素，例如烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯，硝基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，丙烯酸类聚合物，例如聚(甲基(甲基))丙烯酸酯)(PMMA)，聚(甲基)丙烯酸乙酯，聚(甲基)丙烯酸丁酯，聚(甲基)丙烯酸异丁酯，聚(甲基)丙烯酸己酯，聚(甲基)丙烯酸异癸酯，聚(甲基)丙烯酸月桂酯，聚(甲基)丙烯酸苯酯，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)，聚(丙烯酸十八烷基酯)以及它们的共聚物和混合物，聚二恶烷酮及其共聚物，聚羟基链烷酸酯，富马酸聚丙烯酯，聚甲醛，泊洛沙姆，聚乙二胺，聚(原酸酯)，聚(丁酸)，聚(戊酸)，聚(丙交酯-己内酯)，碳酸三亚甲基酯，聚(N-丙烯酰基吗啉)(PAcM)，聚(2-甲基-2-恶唑啉(PMOX)，聚(2-乙基-2-恶唑啉)(PEOZ)和聚甘油。
所述纳米颗粒组合物还可包含一种或多种表面改变剂，所述表面改变剂可以包括但不限于阴离子蛋白(例如牛血清白蛋白)，表面活性剂(例如阳离子表面活性剂例如二甲基二十八烷基-溴化铵)，糖或糖衍生物(例如环糊精)，核酸，聚合物(例如肝素，聚乙二醇和泊洛沙姆)，粘液溶解剂(例如乙酰半胱氨酸，艾蒿，菠萝蛋白酶，木瓜蛋白酶，硬皮草，溴化己内酯，卡波西汀，依普嗪酮，mesna，氨溴索，sobrerol，domiodol，letosteine，stepronin，tiopronin，凝溶胶蛋白，胸腺素β4，dornase alfa，neltenexine和erdosteine)和DNase(例如rhDNase)。可以将表面改变剂设置在纳米颗粒内和/或纳米颗粒组合物的表面上(例如，通过涂覆，吸附，共价键合或其他方法)。
所述纳米颗粒组合物还可包含一种或多种官能化脂质。例如，脂质可以用炔基官能化，所述炔基在适当的反应条件下暴露于叠氮化物时可以进行环加成反应。特别地，可以用一种或多种用于促进膜渗透，细胞识别或成像的基团以这种方式官能化脂质双层。纳米颗粒组合物的表面也可以与一种或多种有用的抗体缀合。可用于靶向细胞递送，成像和膜渗透的官能团和缀合物是本领域众所周知的。
除上述组分外，所述纳米颗粒组合物可包括在药物组合物中有用的任何物质。例如，纳米粒子组合物可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或辅助成分，例如但不限于一种或多种溶剂，分散介质，稀释剂，分散助剂，助悬剂，制粒助剂，崩解剂，填充剂，助流剂，液体载体，粘合剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂或乳化剂，缓冲剂，润滑剂，油，防腐剂和其他物质。也可以包括赋形剂，例如蜡，黄油，着色剂，涂料，调味剂和加香剂。药学上可接受的赋形剂是本领域众所周知的。
稀释剂的实例可包括但不限于碳酸钙，碳酸钠，磷酸钙，磷酸二钙，硫酸钙，磷酸氢钙，磷酸钠乳糖，蔗糖，纤维素，微晶纤维素，高岭土，甘露醇，山梨糖醇，肌醇，氯化钠，干淀粉，玉米淀粉，糖粉和/或其组合。造粒剂和分散剂可以选自马铃薯淀粉，玉米淀粉，木薯淀粉，羟乙酸淀粉钠，粘土，藻酸，瓜尔豆胶，柑橘果肉，琼脂，膨润土，纤维素和木制品，，阳离子交换树脂，碳酸钙，硅酸盐，碳酸钠，交联聚(乙烯基-吡咯烷酮(crospovidone)，羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)，羧甲基纤维素，交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose)，甲基纤维素，预糊化淀粉(淀粉1500)，微晶淀粉，水不溶性淀粉，羧甲基纤维素钙，铝镁硅酸盐，月桂基硫酸钠，季铵化合物和/或其组合。
表面活性剂和/或乳化剂可包括但不限于天然乳化剂(例如阿拉伯胶，琼脂，海藻酸，海藻酸钠，软骨，胆固醇，黄原胶，果胶，明胶，蛋黄，酪蛋白，羊毛脂，胆固醇，蜡和卵磷脂)，胶体粘土(例如膨润土[硅酸铝]和[硅酸铝镁])，长链氨基酸衍生物，高分子量醇(例如硬脂醇，鲸蜡醇，油醇)，三醋精单硬脂酸酯，乙二醇二硬脂酸酯，甘油单硬脂酸酯和丙二醇单硬脂酸酯，聚乙烯醇)，卡波姆(例如羧基聚亚甲基，聚丙烯酸，丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)，角叉菜胶，纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠，粉状纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素)，脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯[TW20]，聚氧乙烯脱水山梨糖醇[60]，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯[80]，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯[40]，脱水山梨醇单硬脂酸酯[60]，脱水山梨糖醇三硬脂酸酯[65]，甘油单油酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯[80])，聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[45]，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙氧基化蓖麻油，聚甲醛硬脂酸酯和)，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯(例如)，聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[30])，聚(乙烯基-吡咯烷酮)，二甘醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，油酸钠，油酸钾，油酸乙酯，油酸，月桂酸乙酯，十二烷基硫酸钠，F68，188，溴化西曲铵，鲸蜡基吡啶鎓氯化物，苯扎氯铵，多库酯钠和/或其组合。
粘合剂可以是淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)；明胶；糖(例如蔗糖，葡萄糖，右旋糖，糊精，糖蜜，乳糖，乳糖醇，甘露醇)；天然和合成胶(例如阿拉伯胶，海藻酸钠，爱尔兰苔藓提取物，潘瓦尔胶，加蒂胶，伊萨波尔豆壳的粘液，羧甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素，醋酸纤维素，聚(乙烯基吡咯烷酮)，硅酸铝镁和落叶松阿拉伯半乳聚糖)；藻酸盐聚环氧乙烷聚乙二醇；无机钙盐；硅酸聚甲基丙烯酸酯蜡水；醇；及其组合或任何其他合适的粘合剂。
防腐剂的实例可以包括但不限于抗氧化剂，螯合剂，抗微生物防腐剂，抗真菌防腐剂，醇防腐剂，酸性防腐剂和/或其他防腐剂。抗氧化剂的实例包括但不限于α-生育酚，抗坏血酸，棕榈酸抗坏血酸酯，丁基化羟基茴香醚，丁基化羟基甲苯，单硫代甘油，焦亚硫酸氢钾，丙酸，没食子酸丙酯，抗坏血酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠和/或亚硫酸钠。螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)，柠檬酸一水合物，依地酸二钠，依地酸二钾，依地酸，富马酸，苹果酸，磷酸，依地酸钠，酒石酸和/或依地酸三钠。抗菌防腐剂的实例包括但不限于苯扎氯铵，苄索氯铵，苄醇，溴苯酚，西曲美肽，鲸蜡基吡啶鎓氯化物，氯己定，氯代丁醇，氯甲酚，氯氧lenol，甲酚，乙醇，甘油，己氧丁醇，咪二脲，苯乙醇，硝酸苯汞，丙二醇和/或硫柳汞。抗真菌防腐剂的实例包括但不限于对羟基苯甲酸丁酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸，羟基苯甲酸，苯甲酸钾，山梨酸钾，苯甲酸钠，丙酸钠和/或山梨酸。醇类防腐剂的实例包括但不限于乙醇，聚乙二醇，苯甲醇，苯酚，酚类化合物，双酚，氯丁醇，羟基苯甲酸酯和/或苯乙醇。酸性防腐剂的实例包括但不限于维生素A，维生素C，维生素E，β-胡萝卜素，柠檬酸，乙酸，脱氢抗坏血酸，抗坏血酸，山梨酸和/或植酸。其他防腐剂包括但不限于生育酚，醋酸生育酚，甲磺酸去氧肟酯，西曲美胺，丁基羟基茴香醚(BHA)，丁基羟基甲苯(BHT)，乙二胺，月桂基硫酸钠(SLS)，月桂基醚硫酸钠(SLES)，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钾，钾焦亚硫酸盐， 对羟基苯甲酸甲酯，115，II，NEOLONETM，KATHONTM和/或
缓冲剂的实例包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液，乙酸盐缓冲溶液，磷酸盐缓冲溶液，氯化铵，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，葡萄糖酸钙，葡萄糖酸钙，葡萄糖酸钙，d-葡萄糖酸，甘油磷酸钙，乳酸钙，乳糖酸钙，丙酸，乙酰丙酸钙，戊酸，磷酸氢二钙，磷酸，磷酸三钙，磷酸氢钙，乙酸钾，氯化钾，钾葡萄糖酸，钾混合物，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸钾混合物，乙酸钠，碳酸氢钠，氯化钠，柠檬酸钠，乳酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钠混合物，氨丁三醇，氨基磺酸盐缓冲液，氢氧化镁，氢氧化铝，藻酸，无热原水，等渗盐水，林格氏溶液，乙醇和/或其组合。润滑剂可以选自硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，二氧化硅，滑石粉，麦芽，氢化植物油，聚乙二醇，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，月桂酸镁。硫酸盐，十二烷基硫酸钠及其组合。
油的实例包括但不限于杏仁，杏酮，鳄梨，巴巴苏，佛手柑，黑当前种子，琉璃苣，甘菊，低芥酸菜籽，香菜，巴西棕榈，蓖麻，肉桂，可可脂，椰子，鳕鱼肝，咖啡，玉米，棉籽，桉树，月见草，鱼，亚麻籽，香叶醇，葫芦，葡萄籽，榛子，牛膝草，肉豆蔻酸异丙酯，荷荷巴油，薰衣草，熏衣草，柠檬，夏威夷果仁，锦葵，芒果种子，貂皮，肉豆蔻，橄榄，橙色，棕榈，棕榈酮，桃仁，花生，罂粟籽，南瓜籽，油菜籽，米糠，迷迭香，红花，檀香，香精，沙棘，芝麻，乳木果油，硅酮，大豆，向日葵，茶树，蓟，椿，香根草，核桃和小麦胚芽油以及硬脂酸丁酯，辛酸甘油三酯，癸酸甘油三酯，环甲硅油，癸二酸二乙酯，二甲硅油，二甲硅油，肉豆蔻酸异丙酯，矿物油，辛基十二烷醇，油基醇，硅油和/或其组合。
本申请所述的纳米颗粒组合物可以包含脂质组分和一种或多种其他组分，例如治疗和/或预防剂。可以将纳米颗粒组合物设计用于一种或多种特定应用或目标。可以基于特定的应用或目标和/或基于一种或多种元素的功效，毒性，费用，易用性，可用性或其他特征来选择纳米颗粒组合物的元素。类似地，可以根据例如元素的特定组合的功效和毒性为特定的应用或目标选择纳米颗粒组合物的特定制剂。
所述纳米颗粒组合物的脂质组分可包括例如根据式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IA-3)、(IA-4)、(IA-5)、(IA-6)、(IIA)、(IIA-A)、(IIA-B)、(IIA-C)、(IIA-D)、(IIA-E)、(IIA-F)、(IIA-G)、(IIA-H)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IB-5)、(IB-6)、(IC)、(IC-1)、(IC-2)、(IC-3)、(IC-4)、(IC-5)、(IC-6)、(IC-7)、(IC-8)、(IC-9)、(IC-10)、(IC-11)、(ID)、(ID-1)、(ID-2)、(ID-3)、(ID-4)、(ID-5)、(ID-6)、(ID-7)、(ID-8)、(ID-9)、(ID-10)、(ID-11)的化合物，磷脂(例如不饱和脂质，例如DOPE或DSPC)，PEG脂质和结构脂质。
所述纳米颗粒组合物可以被设计用于一种或多种特定应用或目标。例如，可以设计纳米颗粒组合物以将治疗性和/或预防性诸如RNA递送至哺乳动物体内的特定细胞，组织，器官或其系统或组。可以改变纳米颗粒组合物的物理化学性质，以增加对特定身体目标的选择性。例如，可以基于不同器官的开窗尺寸来调节粒径。纳米颗粒组合物中包括的治疗和/或预防剂也可以基于所需的一个或多个递送靶标进行选择。例如，可以针对特定适应症，状况，疾病或病症和/或向特定细胞，组织，器官或其系统或组的递送(例如，局部或特异性递送)选择治疗和/或预防剂。在某些实施方案中，纳米颗粒组合物可以包括编码能够在细胞内翻译以产生目的多肽的目的多肽的mRNA。可以将这样的组合物设计为专门递送至特定器官。在一些实施方案中，可以将组合物设计为特异性递送至哺乳动物肝脏。
所述纳米颗粒组合物中治疗剂和/或预防剂的量可取决于纳米颗粒组合物的大小，组成，所需靶标和/或应用或其他性质以及治疗剂和/或/或治疗剂的性质预防例如，可用于纳米颗粒组合物中的RNA的量可取决于RNA的大小，序列和其他特征。所述纳米颗粒组合物中治疗和/或预防和其他元素(例如脂质)的相对量也可以变化。
所述纳米颗粒组合物的特性可取决于其组分。例如，包含胆固醇作为结构脂质的纳米颗粒组合物可以具有与包含不同结构脂质的纳米颗粒组合物不同的特性。类似地，纳米颗粒组合物的特性可取决于其组分的绝对或相对量。例如，包含较高摩尔分数的磷脂的纳米颗粒组合物可具有与包含较低摩尔分数的磷脂的纳米颗粒组合物不同的特性。特性也可以根据纳米颗粒组合物的制备方法和条件而变化。
所述纳米颗粒组合物可以通过多种方法表征。例如，显微镜(例如，透射电子显微镜或扫描电子显微镜)，可以用于检查纳米颗粒组合物的形态和尺寸分布。动态光散射或电位测定法(例如电位滴定法)可用于测量ζ电位。动态光散射也可以用于确定粒径。
所述纳米颗粒组合物的平均粒径为50nm-110nm。
所述纳米颗粒组合物可以是相对均匀的。多分散指数可用于表示所述纳米颗粒组合物的均匀性，例如，纳米粒子组合物的粒度分布。小的(例如小于0.3)多分散性指数通常指示窄的粒度分布。所述纳米颗粒组合物的多分散指数为0.04-0.20。例如可以为0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19。
治疗剂和/或预防剂的包封率描述了相对于所提供的初始量，在制备后被包封或以其他方式与纳米颗粒组合物缔合的治疗剂和/或预防剂的量。包封率期望越高越好(例如，接近100％)。包封率可以例如通过比较含有纳米颗粒组合物的溶液在用一种或多种有机溶剂或去污剂分解纳米颗粒组合物之前和之后的治疗和/或预防剂的量来测量。荧光可用于测量溶液中游离的治疗性和/或预防性(例如，RNA)的量。对于本文所述的纳米颗粒组合物，治疗剂和/或预防剂的包封率可以为至少50％，例如50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。在一些实施方案中，包封率可以是至少80％。在某些实施方案中，包封率可以是至少90％。
纳米颗粒组合物可以任选地包含一种或多种涂层。例如，可以将纳米颗粒组合物配制成具有涂层的胶囊，薄膜或片剂。包含本文所述组合物的胶囊，薄膜或片剂可具有任何有用的尺寸，抗张强度，硬度或密度。
本申请的纳米颗粒组合物可以全部或部分配制为药物组合物。所述药物组合物可包含一种或多种纳米颗粒成分。例如，所述药物组合物可包括一种或多种纳米颗粒组合物，其包含一种或多种不同的治疗和/或预防剂。所述药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或辅助成分，例如本文所述的那些，除非任何常规的赋形剂或辅助成分可能与纳米颗粒组合物的一种或多种组分不相容。如果赋形剂或辅助成分与纳米颗粒组合物的组分不相容，则其与该组分的组合可能导致任何不希望的生物学作用或其他有害作用。
在一些实施方案中，一种或多种赋形剂或辅助成分可占包括纳米颗粒组合物的药物组合物的总质量或体积的大于50％。例如，一种或多种赋形剂或辅助成分可构成药学惯例的50％，60％，70％，80％，90％或更多。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂为至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，至少99％或100％纯度。在一些实施方案中，赋形剂被批准用于人类和兽医用途。
根据本申请的药物组合物中的一种或多种纳米颗粒组合物，一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将变化，取决于身份，大小和/或所治疗对象的疾病状况，并且进一步取决于组合物的施用途径。举例来说，药物组合物可包含0.1％至100％(wt/wt)的一种或多种纳米颗粒组合物。
所述纳米颗粒组合物和/或包括一种或多种所述纳米颗粒组合物的药物组合物可以施用给任何患者或受试者，包括可受益于通过向一个或多个特定细胞、组织、器官或其系统或组(例如肾系统)递送治疗和/或预防剂而提供的治疗效果的那些患者或受试者。尽管本文提供的纳米粒子组合物和包括纳米粒子组合物的药物组合物的描述主要针对适合于给药给人的组合物，但本领域技术人员将理解，这种组合物通常适合给药给任何其他哺乳动物。为了使组合物适合于各种动物给药，对适合于人类给药的组合物进行修改是众所周知的，通常熟练的兽医药理学家可以仅通过普通的(如果有的话)实验设计和/或进行这种修改，包括但不限于人类、其他灵长类动物和其他人造动物，包括商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、软管、羊、猫、狗、老鼠和/或大鼠。
包括一种或多种纳米颗粒组合物的药物组合物可以通过药理学领域已知或今后开发的任何方法制备。通常，这种制备方法包括使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分结合，然后，如果需要或必要，将产品分割、成形和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位。
根据本申请的药物组合物可以以单一单位剂量和/或多个单一单位剂量批量制备、包装和/或销售。如本文所用，“单位剂量”为小包含预定量的活性成分(例如，纳米颗粒组合物)的药物组合物的精确量。活性成分的量通常等于将给予受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的方便部分，例如该剂量的一半或三分之一。
药物组合物可以适合于多种给药途径和方法的多种形式制备。例如，药物组合物可以液体剂型(例如，乳剂、微乳剂、纳米乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和药剂)、可注射形式、固体剂型(例如胶囊、片剂、片剂等)制备仆液体、粉末和颗粒)、局部和/或经皮给药的剂型(例如软膏、膏剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂和贴剂)、悬浮液、粉末和其他形式。口服和非肠道给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、纳米乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和/或药物。
除了活性成分之外，液体剂型可以包括本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括其他治疗剂和/或预防剂、其他试剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和/或者香料。在用于肠胃外给药的某些实施方案中，将组合物与增溶剂(例如醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物和/或其组合)混合。
可根据已知技术使用合适的分散剂，湿润剂和/或助悬剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌注射制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂和/或溶剂中的无菌注射溶液，悬浮液和/或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水。无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备中。
可以通过例如通过细菌保留过滤器过滤和/或通过以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂来对可注射制剂进行灭菌，所述无菌固体组合物可以在溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质之前使用。
为了延长活性成分的作用，通常期望减慢来自皮下或肌肉内注射的活性成分的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和晶体形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。可注射的药库形式是通过在生物可降解聚合物(如聚乳酸-聚乙二醇)中形成药物的微胶囊基质而制成的。根据药物与聚合物的比例和所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(邻酯)和聚(酸酐)。通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备储备注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物通常是栓剂，其可以通过将组合物与合适的非刺激性赋形剂如可可脂，聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备，所述赋形剂在环境温度下为固体，但是在体温下呈液态，因此在直肠或阴道腔内融化并释放出活性成分。
用于口服的固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，薄膜，散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或填充剂或增量剂(例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸)混合，粘合剂(例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶)，保湿剂(例如甘油)，崩解剂(例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠)，缓溶剂(例如石蜡)，吸收促进剂(例如季铵化合物)，润湿剂(例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)，吸收剂(例如高岭土和膨润土，硅酸盐)和润滑剂(例如滑石粉)，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠)及其混合物。就胶囊，片剂和丸剂而言，剂型可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用诸如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和衣壳例如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其他包衣制备。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以具有仅释放活性成分的组成，或者优选地，在肠道的某个部分中，任选地，以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物可用作乳糖和乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂在软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。
用于组合物的局部和/或透皮给药的剂型可以包括软膏剂，糊剂，乳膏剂，洗剂，凝胶，粉剂，溶液剂，喷雾剂，吸入剂和/或贴剂。通常，将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂和/或任何可能需要的防腐剂和/或缓冲剂。另外，本申请考虑了透皮贴剂的使用，透皮贴剂通常具有提供化合物向身体的受控递送的附加优点。这样的剂型可以例如通过将化合物溶解和/或分配在适当的介质中来制备。替代地或附加地，速率可以由以下任一者控制提供速率控制膜和/或通过将化合物分散在聚合物基质和/或凝胶中。
适用于局部给药的制剂包括但不限于液体和/或半液体制剂，如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳液，如乳膏、软膏和/或糊剂和/或溶液和/或悬浮液，尽管活性成分的浓度可以与活性成分在溶剂中的溶解度极限一样高。用于局部给药的制剂可进一步包含本文所述的一种或多种其他成分。
药物组合物可以以适于经由口腔进行肺部给药的制剂制备、包装和/或出售。这样的制剂可包含活性成分的干颗粒。这种组合物方便地为干粉形式，用于使用包括干粉储存器的装置和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器(例如包含溶解和/或悬浮在密封容器中的低沸点推进剂中的活性成分的装置)进行给药粉末组合物可包括固体细粉末稀释剂，如糖，并方便地以单位剂量形式提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压下沸点低于65°F的液体推进剂。通常，推进剂可占组合物的50％至99.9％(wt/wt)，而活性成分可占组合物的0.1％至20％(wt/wt)。推进剂可进一步包含其他成分，例如液体非离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂(其粒径可与包含活性成分的颗粒相同数量级)。
配制用于肺递送的药物组合物可以提供溶液和/或悬浮液的液滴形式的活性成分。此类制剂可制备、包装和/或作为含水和/或稀释酒精溶液和/或悬浮液出售，任选无菌，包含活性成分，并可方便地使用任何雾化和/或雾化装置给药。此类制剂可进一步包含一种或多种其它成分，包括但不限于调味剂如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。通过该给药途径提供的液滴的平均直径可以在1nm至200nm的范围内。
本文描述的可用于肺部递送的制剂可用于鼻内递送药物组合物。适用于鼻内给药的另一种制剂是包含活性成分并具有0.2μm至500μm的平均颗粒的粗粉。这样的制剂以服用鼻烟的方式施用，即通过从保持在鼻子附近的粉末容器通过鼻道快速吸入。
适用于鼻腔给药的制剂可以例如包含0.1％(wt/wt)至100％(wt/wt)的活性成分，并且可以包含一种或多种其他活性成分本文所述的成分。药物组合物可以适合于颊给药的制剂来制备，包装和/或出售。这样的制剂可以例如为使用常规方法制备的片剂和/或锭剂的形式，并且可以例如为0.1％至20％(wt/wt)的活性成分，余量包含口腔可溶解的和/或可降解的组合物，以及任选地，本文所述的一种或多种其他成分。或者，适用于口腔给药的制剂可以包括含有活性成分的粉末和/或雾化和/或喷雾溶液和/或悬浮液。这种粉末状、气雾化和/或气雾化制剂在分散时可具有0.1nm至200nm范围内的平均颗粒和/或液滴尺寸，并且可进一步包含本文所述的一种或多种其它成分。
药物组合物可以适合眼科给药的制剂的形式制备，包装和/或出售。这样的制剂可以例如是滴剂的形式，包括例如0.1/1.0％(wt/wt)的溶液和/或活性成分在水性或油性液体赋形剂中的悬浮液。这样的滴剂可进一步包含缓冲剂、盐和/或本文所述的一种或多种其他任何添加剂成分。其他可用于眼科给药的制剂包括包含微晶形式和/或脂质体制剂中的活性成分的制剂。滴耳液和/或眼药水被认为在本公开的范围内在细胞中产生多肽的方法
本申请进一步提供了在哺乳动物细胞中产生目的多肽的方法。产生多肽的方法包括使细胞与包含编码目的多肽的mRNA的纳米颗粒组合物接触。使细胞与纳米颗粒组合物接触后，mRNA可被吸收并在细胞中翻译以产生目的多肽。
通常，使哺乳动物细胞与包含编码目的多肽的mRNA的纳米颗粒组合物接触的步骤可以在体内，离体，在培养物中或在体外进行。与细胞接触的纳米颗粒组合物的量和/或其中的mRNA的量可以取决于被接触的细胞或组织的类型，给药方式，纳米颗粒组合物的理化特性和mRNA(例如，大小，电荷和化学成分)以及其他因素。通常，有效量的纳米颗粒组合物将允许在细胞中有效产生多肽。效率的度量标准可能包括多肽翻译(由多肽表达表示)，mRNA降解水平和免疫反应指标。
使包括mRNA的纳米颗粒组合物与细胞接触的步骤可能涉及或引起转染。纳米颗粒组合物的脂质组分中包含的磷脂可以例如通过与细胞或细胞内膜相互作用和/或融合而促进转染和/或提高转染效率。转染可允许细胞内mRNA的翻译。
在一些实施方案中，本文所述的纳米颗粒组合物可以用于治疗。例如，包含在纳米颗粒组合物中的mRNA可以编码治疗性多肽(例如，在可翻译的区域中)，并在接触和/或进入(例如，转染)细胞时产生治疗性多肽在其他实施方案中，包含在纳米颗粒组合物中的mRNA可编码可改善或增加受试者免疫力的多肽。例如，mRNA可能编码粒细胞集落刺激因子或曲妥珠单抗。
在某些实施方案中，纳米颗粒组合物中包括的mRNA可以编码重组多肽，该重组多肽可以替代与纳米颗粒组合物接触的细胞中可能基本上不存在的一种或多种多肽。由于编码基因的遗传突变或其调节途径，可能缺少一种或多种基本上不存在的多肽。或者，通过mRNA翻译产生的重组多肽可以拮抗存在于细胞中，细胞表面上或从细胞分泌的内源蛋白质的活性。对抗性重组多肽可能是理想的，以对抗由内源蛋白质的活性引起的有害作用，例如活性改变或突变引起的定位。在另一个替代方案中，通过mRNA翻译产生的重组多肽可以间接或直接拮抗存在于细胞中，细胞表面上或从细胞分泌的生物部分的活性。拮抗的生物部分可包括但不限于脂质(例如胆固醇)，脂蛋白(例如低密度脂蛋白)，核酸，碳水化合物和小分子毒素。通过mRNA翻译产生的重组多肽可以被工程化以定位在细胞内，例如在特定的区室例如核内，或者可以被工程化以从细胞分泌或转运至细胞的质膜。
在一些实施方案中，使细胞与包含mRNA的纳米颗粒组合物接触可以减少细胞对外源核酸的先天免疫应答。可以使细胞与包含第一量的第一外源mRNA的第一纳米颗粒组合物接触，所述第一外源mRNA包括可翻译的区域，并且可以确定细胞对第一外源mRNA的先天免疫应答的水平。随后，可以使细胞与包含第二量的第一外源mRNA的第二组合物接触，第二量是与第一量相比较少量的第一外源mRNA。或者，第二组合物可以包含不同于第一外源mRNA的第一量的第二外源mRNA。使细胞与第一和第二组合物接触的步骤可以重复一次或多次。此外，可以任选地测定细胞中多肽生产(例如翻译)的效率，并且可以重复地使细胞与第一和/或第二组合物重新接触，直到达到目标蛋白质生产效率。
本申请进一步提供了一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的前述任一项的纳米颗粒组合物，特别地，所述纳米颗粒组合物可用于治疗以蛋白质或多肽活性缺失或异常为特征的疾病，病症或病状。例如，可以将包含编码缺失的或异常的多肽的mRNA的纳米颗粒组合物施用或递送至细胞。mRNA的后续翻译可以产生多肽，从而减少或消除了由于缺乏或由多肽引起的异常活性引起的问题。因为翻译可能迅速发生，所以这些方法和组合物可用于治疗急性疾病，病症或诸如败血症，中风和心肌梗塞的病症。所述纳米颗粒组合物中包括的治疗剂和/或预防剂也可能能够改变给定物种的转录速率，从而影响基因表达。
以功能失常或异常的蛋白质或多肽活性为特征的疾病，病症和/或状况包括但不限于罕见疾病，传染性疾病(如疫苗和治疗剂)，癌症和增生性疾病，遗传性疾病(例如，囊性纤维化)，自身免疫性疾病，糖尿病，神经退行性疾病，心血管和肾血管疾病以及代谢性疾病。
本申请提供了涉及施用包括一种或多种治疗和/或预防剂的纳米颗粒组合物和包括纳米颗粒组合物的药物组合物的方法。关于本申请的特征和实施例，术语治疗性和预防性可在本文中互换使用。治疗性组合物或其成像、诊断或预防性组合物可使用任何合理量和任何有效预防、治疗、诊断或成像疾病、病症和/或状况和/或任何其他目的的给药途径施用给受试者。特定受试者的具体给药量可能因受试者种类、年龄和一般情况而异；管理目的；特定成分；管理模式；等等。根据本申请的组合物可以以单位剂量形式配制，以便于给药和剂量均匀。然而，应当理解，本申请的组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的特定治疗有效、预防有效或其他适当剂量水平(例如，用于成像)将取决于多种因素，包括所治疗疾病的严重程度和识别(如果有)；所用的一种或多种治疗剂和/或预防剂；所用的具体成分；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定药物成分的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所使用的特定药物成分组合或同时使用的药物；以及医学界众所周知的因素。
本申请进一步提供了一种将治疗剂和/或预防剂特异性递送至哺乳动物器官的方法，所述方法包括向哺乳动物施用前述任一项的纳米颗粒组合物，所述施用包括使哺乳动物器官与纳米颗粒组合物接触，由此将治疗剂和/或预防剂递送至器官。治疗剂和/或预防剂，例如，蛋白质、细胞毒性剂、放射性离子、化疗剂或核酸(例如RNA，例如mRNA)可被递送至细胞或器官。在治疗性和/或预防性是mRNA的情况下，当细胞与纳米颗粒组合物接触时，可翻译的mRNA可在细胞中翻译以产生目标多肽。然而，基本上不可翻译的mRNAs也可被递送至细胞。基本上不可翻译的mRNA可用作疫苗和/或可隔离细胞的翻译成分以减少细胞中其他物种的表达。
在一些实施方案中，所述纳米颗粒组合物可以靶向特定类型或类别的细胞(例如其特定器官或系统的细胞)。例如，可以将包含目标治疗和/或预防的纳米颗粒组合物特异性地递送至哺乳动物的肝，肾，脾，股骨，胃肠道或肺。对特定类别的细胞，器官或其系统或组的特定递送意味着相对于其他目的地，包括治疗和/或预防在内的更高比例的包括治疗和/或预防剂的纳米颗粒组合物被递送至目标目的地(例如组织)，例如，在向哺乳动物施用纳米颗粒组合物时。在一些实施方案中，目标组织选自肝，肾，肺，脾，股骨，眼、胃肠道组织(例如，通过眼内，视网膜下或玻璃体内注射)，血管中的血管内皮(例如，冠状动脉内或股骨内)或肾脏，以及肿瘤组织(例如，通过肿瘤内注射)。
作为靶向或特异性递送的另一个例子，编码细胞表面上的蛋白结合伴侣(例如，抗体或其功能片段、支架蛋白或肽)或受体的mRNA可以包含在纳米颗粒组合物中。mRNA可能增加替代地或替代地用于指导脂质、碳水化合物或其他生物部分的合成和细胞外定位。可替代地，可以基于它们对特定受体(例如，低密度脂蛋白受体)的亲和力来选择纳米粒子组合物的其他治疗和/或预防剂或元素(例如，脂质或配体)，使得纳米粒子组合物可以更容易地与包括受体的靶细胞群相互作用。
在一些实施方案中，配体可以是表面结合的抗体，其可以允许调节细胞靶向特异性。这特别有用，因为可以针对所需靶向位点的目标表位产生高度特异性抗体。在一个实施方案中，多个抗体在细胞表面上表达，并且每个抗体可以对期望的靶点具有不同的特异性。这种方法可以提高靶向相互作用的亲和力和特异性。
靶向的细胞可以包括但不限于肝细胞，上皮细胞，造血细胞，上皮细胞，内皮细胞，肺细胞，骨细胞，干细胞，间充质细胞，神经细胞，心脏细胞，脂肪细胞，血管平滑肌肌肉细胞，心肌细胞，骨骼肌细胞，β细胞，垂体细胞，滑膜衬里细胞，卵巢细胞，睾丸细胞，成纤维细胞，B细胞，T细胞，网状细胞，白细胞，粒细胞和肿瘤细胞。
在一些实施方案中，纳米颗粒组合物可以靶向肝细胞。
在一些实施方案中，纳米颗粒组合物可以靶向肝外细胞。
在一些优选的实施方案中，纳米颗粒组合物可以靶向脾脏、胃或肠道。
本申请的纳米颗粒组合物可以通过任何途径施用。在一些实施方案中，通过多种途径中的一种或多种施用包括预防，诊断或成像组合物的组合物，所述组合物包括本申请所述的一种或多种纳米颗粒组合物，包括口服，静脉内，肌肉内，动脉内，髓内，鞘内，皮下，心室内，经皮或皮内，真皮内，直肠，阴道内，腹膜内，眼内，视网膜下，玻璃体内，局部(例如通过散剂，软膏剂，乳膏，凝胶，洗剂和/或滴剂)，粘膜，鼻，颊，肠，玻璃体，肿瘤内，舌下，鼻内；通过气管内滴注，支气管滴注和/或吸入；作为口服喷雾剂和/或散剂，鼻喷雾剂和/或气雾剂，和/或通过门静脉导管。在一些实施方案中，组合物可以静脉内，肌内，真皮内，动脉内，肿瘤内，皮下，眼内，视网膜下，玻璃体内或通过吸入给药。然而，考虑到药物递送科学中的可能进展，本申请涵盖通过任何合适的途径递送或描述本申请所述的组合物。通常，最合适的给药途径取决于多种因素，包括纳米颗粒组合物的性质，包括一种或多种治疗和/或预防措施(例如，其在各种身体环境(例如血液和胃肠道)中的稳定性)，患者的状况(例如，患者是否能够耐受特定的途径)管理)等等。
在某些实施方案中，其中向哺乳动物施用0.0001mg/kg至10mg/kg剂量的治疗剂和/或预防剂。例如可以为0.0001mg/kg至10mg/kg，0.001mg/kg至10mg/kg，0.005mg/kg至10mg/kg，0.01mg/kg至10mg/kg，0.05mg/kg至10mg/kg，0.1mg/kg至10mg/kg 1mg/kg至10mg/kg，2mg/kg至10mg/kg，5mg/kg至10mg/kg，0.0001mg/kg至5mg/kg，0.001mg/kg至5mg/kg，0.005mg/kg至5mg/kg，0.01mg/kg至5mg/kg，0.05mg/kg至5mg/kg，0.1mg/kg至5mg/kg，1mg/kg至5mg/kg，2mg/kg至5mg/kg，0.0001mg/kg至2.5mg/kg，0.001mg/kg至2.5mg/kg，0.005mg/kg至2.5mg/kg，0.01mg/kg至2.5mg/kg 0.05mg/kg至2.5mg/kg，0.1mg/kg至2.5mg/kg，1mg/kg至2.5mg/kg，2mg/kg至2.5mg/kg，0.0001mg/kg至1mg/kg，0.001mg/kg至1mg/kg，0.005mg/kg至1mg/kg，0.01mg/kg至1mg/kg，0.05mg/kg至1mg/kg，0.1mg/kg至1mg/kg，0.0001mg/kg至0.25mg/kg，0.001mg/kg至0.25mg/kg，0.005mg/kg至0.25mg/kg，0.01mg/kg至0.25mg/kg，0.05mg/kg至0.25mg/kg或0.1mg/kg至0.25mg/kg。在一些实施方案中，可以施用约0.001mg/kg至约10mg/kg的纳米颗粒组合物的治疗性和/或预防性(例如mRNA)剂量。在其他实施方案中，可以施用约0.005mg/kg至约2.5mg/kg的治疗性和/或预防性剂量。在某些实施方案中，可以施用约0.1mg/kg至约1mg/kg的剂量。在其他实施方案中，可以施用约0.05mg/kg至约0.25mg/kg的剂量。剂量可以以相同或不同的量每天给药一次或多次，以获得所需水平的mRNA表达和/或治疗、诊断、预防或成像效果。所需剂量可以例如每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送。在某些实施例中，可以使用多次给药(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次给药)来递送所需剂量。在一些实施方案中，例如，在外科手术之前或之后，或者在急性疾病、病症或病症的情况下，可以施用单一剂量。
包含一种或多种治疗和/或预防剂的纳米颗粒组合物可以与一种或多种其他治疗，预防，诊断或成像剂组合使用。“与……结合”并不意味着必须同时施用和/或配制试剂以一起递送，尽管这些递送方法在本申请的范围内。例如，可以组合施用包含一种或多种不同的治疗和/或预防剂的一种或多种纳米颗粒组合物。组合物可以与一种或多种其他所需的治疗或医学程序同时，之前或之后施用。通常，每种药剂将以针对该药剂确定的剂量和/或时间表来施用。在一些实施方案中，本申请包括将组合物或其成像、诊断或预防性组合物与提高其生物利用度、减少和/或改变其代谢、抑制其排泄和/或调节体内收缩的药剂组合递送。
应当理解，组合使用的治疗，预防，诊断或成像活性剂可以单一组合物一起施用或以不同组合物分开施用。通常，期望组合使用的试剂的使用水平不超过它们单独使用的水平。在一些实施例中，组合使用的水平可以低于单独使用的水平。
在联合方案中使用的治疗(治疗或程序)的特定组合将考虑期望的治疗和/或程序的兼容性以及要实现的期望的治疗效果。还将认识到，所采用的治疗可以实现对相同病症的期望效果(例如，用于治疗癌症的组合物可以与化疗剂同时施用)，或者它们可以实现不同的效果(例如控制任何副作用，例如输注相关反应)。
在一些实施方案中，治疗有需要的受试者或向受试者(例如哺乳动物)递送治疗性和/或预防性药物的方法可包括在施用纳米颗粒组合物之前用一种或多种药剂预处理受试者。例如，可以用有效量的(例如，10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg或任何其他有效量)的地塞米松、甲氨蝶呤、对乙酰氨基酚、Hl受体阻断剂或H2受体阻断剂对受试者进行预处理。预处理可以在施用纳米颗粒组合物之前24小时或更少小时(例如，24小时、20小时、16小时、12小时、8小时、4小时、2小时、1小时、50分钟、40分钟、30分钟、20分钟或10分钟)发生，并且可以在例如增加剂量的情况下发生一次、两次或更多次。
本申请所述的各个实施方案(包括下文的实施例)以及各个实施方案中的特征应当被理解为可以任意进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案均包括在本申请的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出了这些相互组合而得到的方案一样，除非上下文清楚地显示并非如此。
附图说明
附图1.基于本发明化合物制备的LNP肌肉注射24h荧光素酶表达结果。
附图2A-2D.基于本发明化合物制备的LNP静脉注射24h荧光素酶组织器官分布情况。附图3A-3B.基于本发明化合物制备的LNP静脉注射24h肝脏ALT/AST水平。
实施例
下述实施例是对本申请的举例说明，不以任何方式限制本申请。除非另外说明，所有温度均为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。除了合成的中间体或特别指明外，本申请所用的所有试剂和原料均为商业渠道获得。
实施例1化合物1的合成
化合物1
合成路线如下所示，
具体的，向化合物A1(2.0g,8.96mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入化合物B1(1.9g,7.47mmol)，DCC(1.8g,8.96mmol)和DMAP(437mg,3.58mmol)，室温下搅拌7小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的饱和碳酸氢钠溶液稀释，分液，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到化合物C1(2.9g,85.00％)。
向化合物E1(5.0g,25.63mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入化合物D1(3.7g,21.36mmol)，DCC(5.29g,25.63mmol)和DMAP(1.2g,10.25mmol)，室温下搅拌7小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的饱和碳酸氢钠溶液稀释，分液，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到化合物F1(6.5g,88.00％)。
向化合物F1(500mg,1.44mmol)的DMF(15ml)溶液中加入化合物G(562mg,2.88mmol),NBu4I(795mg,2.15mmol)和K2CO3(597mg,4.32mmol),室温下搅拌12小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的水稀释，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物H1(580mg，收率87％)。
向化合物H1(500mg,1.08mmol)的DMF(15ml)溶液中加入化合物C1(745mg,1.62mmol),NBu4I(598mg,1.62mmol)和Cs2CO3(1.4g,4.32mmol),室温下搅拌15小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的水稀释，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到化合物I1(811mg，收率89％)。
向化合物I1(10g,11.85mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入浓盐酸(60ml)，室温下搅拌3小时，TLC监测反应。反应完全后，分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到化合物J1(6.5g,81.00％)。
向化合物J1(1g,1.48mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入化合物K1(470mg,4.44mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶鎓(744mg,2.96mmol),Dean-Stark装置，加热回流20小时，TLC监测反应。反应完全后，冷却至室温，向反应液中加入等体积的水稀释，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物L1(648mg，收率57％)。
在0℃下，向化合物L1(750mg,0.98mmol)的超干二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲基磺酸酐(340mg，1.96mmol)和无水三乙胺(0.45ml)，搅拌12小时，TLC监测反应。反应完全后，放至室温，向反应液中加入等体积的水稀释，分液，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物M1(800mg，收率97％)。
向化合物M1(750mg,0.89mmol)加入二甲胺(2M in THF)溶液30ml，密封，室温下搅拌6天，TLC监测反应。反应完全后，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得到油状化合物1(212mg，收率30％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.87–4.82(m,1H),4.05–4.02(m,2H),3.90–3.85(m,2H),3.59–3.56(m,2H),2.31–2.23(m,4H),2.21–2.19(m,8H),1.94–1.87(brs,1H),1.68–1.56(m,10H),1.52–1.42(m,4H),1.36–1.21(m,52H),0.87–0.84(m,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.98,173.77,100.76,74.22,64.55,62.87,62.81,59.34,59.31,45.97,35.37,35.28,34.86,34.49,34.46,34.28,32.47,32.39,32.03,31.99,29.9929.72,29.65,29.46,29.36,28.80,26.06,25.44,25.29,25.16,23.49,23.26,23.16,22.92,22.79,14.22；MS-ESI(m/z):794.6(M+H)+。
实施例2化合物2的合成
化合物2
制备方法同化合物1，使用1,2,4-丁三醇代替化合物K1为原料可制得油状化合物2，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.82–4.78(m,1H),4.04–3.96(m,4H),3.42–3.39(m,1H),2.39–2.34(brs,1H),2.29–2.25(brs,1H),2.23–2.18(m,10H),1.77–1.71(brs,1H),1.66–1.65(brs,1H),1.58–1.39(m,13H),1.33–1.16(m,53H),0.82–0.80(m,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.62,173.41,111.82,74.63,74.61,73.88,69.89,64.25,56.18,45.28,37.73,37.48,37.40,37.20,34.59,34.19,34.18,34.09,31.83,31.78,31.60,29.70,29.68,29.52,29.50,29.45,29.34,29.32,29.25,29.20,29.15,29.09,29.07,28.59,25.86,25.23,25.07,24.89,23.88,23.58,23.56,23.24,22.60,22.58,14.01；MS-ESI(m/z):794.6(M+H)+。
实施例2A化合物2A的合成
制备方法同化合物1，使用(S)-1,2,4-丁三醇代替化合物K1为原料可制得油状化合物2A，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.97-4.83(m,1H),4.17–4.05(m,4H),3.52(t,J＝8.0Hz,1H),2.58–2.37(m,2H),2.35–2.23(m,10H),1.91–1.70(m,2H),1.69–1.50(m,14H),1.48–1.24(m,52H),0.92(t,J＝8.0Hz,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.04,173.69,112.10,74.59,74.12,69.94,64.34,56.22,45.21,37.79,37.70,37.44,37.38,34.74,34.42,34.16,31.91,31.88,31.43,31.41,29.80,29.57,29.55,29.52，29.49,29.32,29.28,29.25,29.19,28.63,28.61,25.95,25.33,25.17,25.00,23.89,23.71,23.59,22.68,14.12；MS-ESI(m/z):795.0(M+H)+。
实施例3化合物3的合成
化合物3
制备方法同化合物1，使用3-二甲胺基-1,2-丙二醇和对甲苯磺酸一水合物代替化合物K1和4-甲基苯磺酸吡啶鎓为原料可制得油状化合物3，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.85–4.81(m,1H),4.20–4.16(m,1H),4.06–4.01(m,3H),3.49–3.46(m,1H),2.48–2.44(m,1H),2.35–2.32(m,1H),2.27–2.22(m,10H),1.60–1.54(m,8H),1.48–1.47(m,4H),1.31–1.20(m,54H),0.86–0.83(m,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.90,173.69,112.58,74.40,74.36,74.13,69.06,64.48,62.62,62.59,46.22,37.80,37.55,37.51,37.30,34.79,34.40,34.38,34.24,31.99,31.94,29.88,29.83,29.68,29.66,29.61,29.58,29.52,29.47,29.41,29.38,29.33,29.31,29.27,29.25,28.74,26.01,25.39,25.24,25.06,25.06,24.03,23.70,23.35,22.74,14.17；MS-ESI(m/z):780.6(M+H)+。
实施例4化合物4的合成
化合物4
制备方法同化合物1，使用十一酸和6-溴-1-己醇代替化合物D1和化合物E1为原料可制得油状化合物4，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.86–4.81(m,1H),4.04–4.01(m,2H),3.90–3.84(m,2H),3.59–3.55(m,2H),2.27–2.22(m,4H),2.20–2.17(m,8H),1.94–1.85(brs,1H),1.67–1.55(m,10H),1.48–1.45(m,4H),1.36–1.22(m,52H),0.86–0.83(m,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ174.01,173.70,100.73,74.14,64.40,64.36,62.83,62.75,59.31,59.28,45.98,35.50,35.25,34.79,34.47,34.24,32.45,32.43,32.22,31.98,31.95,29.94,29.70,29.64,29.61,29.59,29.55,29.42,29.39,29.35,29.32,29.29,29.25,28.73,26.05,25.40,25.24,25.10,23.45,23.32,23.21,23.08,22.75,14.18；MS-ESI(m/z):794.6(M+H)+。
实施例5化合物5的合成
化合物5
制备方法同化合物1，使用十一酸，6-溴-1-己醇和1，2，4-丁三醇代替化合物D1，化合物E1和化合物K1为原料可制得油状化合物5，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.81(p,J＝6.2Hz,1H),4.03(t,J＝6.6Hz,1H),3.99(t,J＝6.6Hz,3H),3.42(t,J＝7.6Hz,1H),2.41–2.36(brs,1H),2.31–2.26(brs,1H),2.23–2.20(m,10H),1.78–1.73(brs,1H),1.66–1.60(brs,1H),1.58–1.43(m,12H),1.31–1.20(m,54H),0.82(t,J＝7.0Hz,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.92,173.60,112.00,74.75,74.73,74.05,70.00,64.31,56.29,45.41,37.83,37.73,37.50,37.42,34.73,34.40,34.20,31.93,31.90,31.73,31.71,29.82,29.80,29.58,29.56,29.53,29.50,29.33,29.30,29.26,29.20,28.67,28.65,25.96,25.35,25.19,25.05,23.90,23.71,23.59,22.69,14.13；MS-ESI(m/z):794.6(M+H)+。
实施例5A化合物5A的合成
制备方法同化合物1，使用十一酸，6-溴-1-己醇和(S)-1，2，4-丁三醇代替化合物D1，化合物E1和化合物K1为原料可制得油状化合物5A，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.97-4.83(m,1H),4.17–4.06(m,4H),3.51(t,J＝4.0Hz,1H),2.51–2.45(m,1H),2.44–2.32(m,1H),2.31–2.23(m,10H),1.87–1.80(m,1H),1.74–1.67(m,1H),1.66–1.50(m,14H),1.48–1.24(m,52H),0.92(t,J＝8.0Hz,9H)；13C NMR(100Hz,CDCl3)δ173.96,173.62,111.98,74.71,74.08,69.96,64.30,56.24,45.36,37.60,37.53,37.50,37.43,34.71,34.39,34.13,31.87,31.84,31.67,31.61,29.78,29.70,29.51,29.48,29.30,29.28,29.24,29.18,28.64,28.61,25.94,25.32,25.17,25.03,23.89,23.70,23.59,22.67,14.11；MS-ESI(m/z):795.0(M+H)+。
实施例5B化合物5B的合成
制备方法同化合物1，使用十一酸，6-溴-1-己醇和(R)-1，2，4-丁三醇代替化合物D1，化合物E1和化合物K1为原料可制得油状化合物5B，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.97-4.83(m,1H),4.17–4.05(m,4H),3.51(t,J＝4.0Hz,1H),2.51–2.45(m,1H),2.44–2.32(m,1H),2.31–2.23(m,10H),1.86–1.80(m,1H),1.74–1.67(m,1H),1.66–1.51(m,14H),1.48–1.24(m,52H),0.92(t,J＝8.0Hz,9H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.97,173.62,111.98,74.71,74.08,69.96,64.30,56.24,45.36,37.60,37.43,37.50,37.44,34.71,34.39,34.13,31.87,31.84,31.67,31.61,29.79,29.70,29.51,29.48,29.30,29.28,29.24,29.18,28.64,28.61,25.94,25.32,25.18,25.03,23.89,23.70,23.59,22.67,14.11；MS-ESI(m/z):795.0(M+H)+。
实施例6化合物6的合成
化合物6
制备方法同化合物1，使用十一酸，6-溴-1-己醇和3-二甲胺基-1,2-丙二醇代替化合物D1，化合物E1和化合物K1为原料可制得油状化合物6，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.84(p,J＝6.2Hz,1H),4.19(p,J＝6.5Hz,1H),4.06–4.01(m,3H),3.49(t,J＝7.8Hz,1H),2.48(dd,J＝12.6,6.8Hz,1H),2.35(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),2.27–2.23(m,10H),1.62–1.53(m,10H),1.49–1.46(m,4H),1.33–1.24(m,52H),0.85(t,J＝6.8Hz,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ174.05,173.72,112.66,74.44,74.18,69.08,64.40,62.65,46.25,37.82,37.71,37.49,37.44,34.83,34.50,34.26,32.00,31.97,29.91,29.86,29.63,29.61,29.40,29.37,29.33,29.27,28.73,26.04,25.42,25.26,25.12,24.06,23.95,23.73,23.61,22.77,14.19；MS-ESI(m/z):780.6(M+H)+。
实施例7化合物7的合成
化合物7
制备方法同化合物1，使用8-溴-1-辛醇，2-辛基-癸酸和3-二甲胺基-1,2-丙二醇代替化合物A1，化合物B1和化合物K1为原料可制得油状化合物7，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.22–4.17(m,1H),4.06–4.01(m,5H),3.48(t,J＝7.8Hz,1H),2.50–2.46(m,1H),2.39–2.36(m,1H),2.28–2.24(m,9H),1.60–1.53(m,13H),1.42–1.37(m,2H),1.30–1.22(m,53H),0.85(t,J＝6.8Hz,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.64,173.92,112.62,74.26,74.21,68.96,64.29,64.10,62.48,46.07,45.85,37.75,37.60,37.42,37.32,34.40,32.56,31.90,31.87,29.91,29.86,29.57,29.46,29.31,29.25,29.18,28.75,28.64,27.47,25.99,25.94,25.03,23.98,23.85,23.64,23.51,22.67,14.10；MS-ESI(m/z):794.6(M+H)+。
实施例8化合物8的制备
化合物8
制备方法同化合物1，使用8-溴-1-辛醇,2-辛基-癸酸和1，2，4-丁三醇代替化合物A1，化合物B1和化合物K1为原料可制得油状化合物8，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.07–4.00(m,6H),3.44(t,J＝7.5Hz,1H),2.42–2.36(brs 1H),2.32–2.21(m,10H),1.81–1.74(brs,1H),1.68–1.51(m,14H),1.42–1.34(brs,2H),1.26–1.22(m,53H),0.84(t,J＝6.9Hz,9H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ176.69,173.97,112.05,74.81,70.06,64.36,64.16,56.36,45.92,45.50,37.93,37.78,37.59,37.48,34.46,32.63,31.97,31.94,31.82,29.63,29.53,29.37,29.32,29.24,28.81,28.71,27.54,26.06,26.02,25.09,24.07,23.94,23.77,23.64,22.73,14.16；MS-ESI(m/z):808.6(M+H)+。
实施例9化合物9的制备
化合物9
制备方法同化合物1，使用8-溴-1-辛醇，2-辛基-癸酸，十一酸和6-溴-1-己醇代替化合物A1，化合物B1，化合物D1和化合物E1为原料可制得油状化合物9，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.04–4.01(m,4H),3.89–3.85(m,2H),3.59–3.56(m,2H),2.31–2.18(m,11H),1.93–1.86(brs,1H),1.67–1.52(m,12H),1.43–1.23(m,56H),0.85(t,J＝6.9Hz,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ176.71,174.00,100.75,64.40,64.36,64.18,62.83,62.76,59.34,59.31F,45.98,45.94,35.46,35.25,34.48,32.64,32.54,32.46,32.34,31.98,31.96,30.06,29.71,29.65,29.55,29.39,29.34,29.26,28.83,28.74,27.56,26.08,25.11,23.46,23.32,23.23,23.09,22.75,14.18；MS-ESI(m/z):808.5(M+H)+。
实施例10化合物10的制备
化合物10
制备方法同化合物1，使用1，2，4-丁三醇和N-乙基甲基胺代替化合物K1和二甲胺为原料可制得油状化合物10，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.83–4.75(m,1H),4.05–3.93(m,4H),3.42–3.35(m,1H),2.46-2.30(m,4H),2.23–2.15(m,7H),1.79–1.70(m,1H),1.67–1.59(m,1H),1.56–1.51(m,6H),1.43(d,J＝7.2Hz,4H),1.29–1.14(m,56H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H),0.80(t,J＝7.0Hz,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.72,173.51,111.83,74.85,74.81,73.96,69.99,64.33,53.70,51.43,41.49,37.80,37.56,37.48,37.28,34.66,34.26,34.25,34.15,31.90,31.85,31.30,29.77,29.59,29.57,29.51,29.49,29.41,29.38,29.32,29.29,29.24,29.22,29.16,29.13,28.65,25.92,25.30,25.13,24.97,23.96,23.66,23.31,22.65,14.08,12.09；MS-ESI(m/z):808.7(M+H)+。
实施例11化合物11的制备
化合物11
制备方法同化合物1，使用1，2，4-丁三醇和二乙胺代替化合物K1和二甲胺为原料可制得油状化合物11，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.86–4.80(m,1H),4.08–4.00(m,4H),3.49–3.43(m,1H),2.77–2.62(m,7H),2.25(dt,J＝10.5,7.5Hz,4H),1.85–1.75(m,2H),1.63–1.56(m,6H),1.50–1.44(m,4H),1.37–1.19(m,56H),1.12(t,J＝7.2Hz,6H),0.85(td,J＝7.1,2.4Hz,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.95,173.73,112.22,74.59,74.55,74.17,69.94,64.52,49.36,46.95,37.84,37.59,37.42,37.21,34.80,34.39,34.24,31.99,31.95,30.30,29.87,29.69,29.67,29.62,29.59,29.50,29.47,29.42,29.35,29.32,29.29,29.26,28.74,26.02,25.40,25.24,25.07,24.09,23.82,23.76,23.47,22.75,14.20,10.74；MS-ESI(m/z):822.9(M+H)+。
实施例12化合物12的制备
化合物12
化合物12的制备参考化合物2的制备。
实施例13化合物13的制备
化合物13
制备方法同化合物1，使用1，2，5-戊三醇代替化合物K1为原料可制得油状化合物13，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.81–4.74(m,1H),4.00–3.92(m,4H),3.38–3.33(m,1H),2.25–2.17(m,6H),2.15(s,6H),1.59–1.46(m,15H),1.46–1.37(m,5H),1.29–1.12(m,50H),0.79(td,J＝7.1,2.3Hz,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.69,173.47,111.86,76.08,76.05,73.92,69.93,69.91,F64.29,59.48,53.38,45.24,37.80,37.56,37.47,37.25,34.64,34.24,34.22,34.13,31.88,31.83,31.20,29.76,29.57,29.55,29.49,29.47,29.39,29.37,29.30,29.27,29.22,29.20,29.14,29.11,28.63,25.90,25.28,25.12,24.95,23.95,23.89,23.64,23.62,23.29,22.64,22.62,14.05；MS-ESI(m/z):808.8(M+H)+。
实施例14化合物14的制备
制备方法同化合物1，使用1，2，6-己三醇代替化合物K1为原料可制得油状化合物14，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.91–4.79(m,1H),4.02(m,4H),3.45–3.34(m,1H),2.33(t,J＝6.5Hz,2H),2.27(m,10H),1.60(m,9H),1.53–1.41(m,8H),1.25(m,55H),0.87(t,J＝7.0Hz,9H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ111.89,76.18,74.09,70.03,64.42,59.48,45.20,37.94–37.16(m),34.73,34.33,34.15,33.31,31.88,29.81,29.59,29.51,29.44,29.32,29.24,28.66,27.37,25.92,25.31,25.16,24.99,23.68,22.66,14.09；MS-ESI(m/z):822.9(M+H)+。
实施例15化合物15的制备
制备方法同化合物1，使用1，2，4-丁三醇和N-甲基正丙胺代替化合物K1和二甲胺为原料可制得油状化合物15，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.84–4.78(m,1H),4.07–3.97(m,4H),3.42(t,J＝7.7Hz,1H),2.53–2.39(m,2H),2.33(t,J＝7.6Hz,2H),2.26–2.20(m,7H),1.81–1.74(m,1H),1.74–1.66(m,1H),1.61–1.54(m,6H),1.51–1.41(m,5H),1.35–1.14(m,55H),0.84(dt,J＝15.0,7.3Hz,12H).；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.86,173.64,111.97,74.82,74.78,74.09,70.02,64.45,59.66,54.18,41.99,37.87,37.62,37.52,37.32,34.76,34.35,34.22,31.97,31.92,31.06,29.85,29.83,29.64,29.58,29.56,29.49,29.46,29.39,29.31,29.29,29.25,29.22,28.72,25.99,25.37,25.21,25.04,24.05,23.75,23.72,23.41,22.73,22.71,20.09,14.15,11.84；MS-ESI(m/z):822.8(M+H)+。
实施例16化合物16的制备
制备方法同化合物1，使用1，2，4-丁三醇和N-乙基异丙基胺代替化合物K1和二甲胺为原料可制得油状化合物16，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.84(p,J＝6.3Hz,1H),4.11–4.01(m,4H),3.47(t,J＝7.6Hz,1H),3.34–2.50(m,5H),2.29–2.22(m,4H),1.64–1.44(m,14H),1.40–1.03(m,63H),0.86(t,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.95,173.73,112.18,74.58,74.19,69.97,64.54,46.37,44.49,37.86,37.61,37.44,37.23,34.82,34.41,34.25,32.01,31.97,29.90,29.87,29.80,29.70,29.68,29.63,29.60,29.50,29.43,29.36,29.33,29.28,28.76,26.03,25.42,25.25,25.10,25.08,24.12,23.85,23.79,23.50,22.78,22.76,18.33,17.19,14.20；MS-ESI(m/z):836.8(M+H)+
实施例17化合物17的制备
具体的，向化合物A1(5.24g,23.49mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入化合物B2(5.0g,19.57mmol)，EDCI(4.9g,25.44mmol)和DMAP(0.96,7.83mmol)，室温下搅拌7小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的饱和碳酸氢钠溶液稀释，分液，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到化合物C2(7.19g,80.00％)。
向化合物D2(7.0g,40.8mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入化合物E1(9.6g,49.0mmol)，EDCI(10.2g,53.1mmol)和DMAP(2.0g,16.4mmol)，室温下搅拌7小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的饱和碳酸氢钠溶液稀释，分液，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到化合物F2(12.20g,86.15％)。
向化合物F2(12.2,35.14mmol)的DMF(50ml)溶液中加入化合物G1(13.72g,70.28mmol),NBu4I(13.0g,35.14mmol)和K2CO3(14.57g,105.43mmol),室温下搅拌12小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的水稀释，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物H2(9.9g，收率61.11％)。
向化合物H2(9.9g,21.42mmol)的DMF(100ml)溶液中加入化合物C2(11.19g,33.12mmol),NBu4I(8.0g,21.24mmol)和Cs2CO3(14g,42.84mmol),室温下搅拌15小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的水稀释，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物I2(12g，收率66.67％)。
向化合物I2(12g,14.26mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入浓盐酸(60ml)，室温下搅拌3小时，TLC监测反应。反应完全后，分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物G2(7.72g,80.00％)。
向化合物G2(3g,4.44mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入化合物K2(1.42g,13.32mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶鎓(1.34g,6.65mmol),Dean-Stark装置，加热回流20小时，TLC监测反应。反应完全后，冷却至室温，向反应液中加入等体积的水稀释，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得到化合物L2(1.3g，收率43.33％)。
在0℃下，向化合物L2(1.3g,1.7mmol)的超干二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲基磺酸酐(0.59g，3.4mmol)和无水三乙胺(0.7ml)，搅拌12小时，TLC监测反应。反应完全后，放至室温，向反应液中加入等体积的水稀释，分液，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得到化合物M2(1.32g，收率92.30％)。
向化合物M2(1.32g,1.57mmol)加入二甲胺(2M in THF)溶液30ml，密封，室温下搅拌6天，TLC监测反应。反应完全后，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1+氨水)得到油状化合物17(300mg，收率24％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.84–5.69(m,1H),5.34(t,J＝9.1Hz,1H),4.05–3.96(m,2H),3.88–3.79(m,1H),3.41(t,J＝7.4Hz,1H),3.16(q,J＝6.7Hz,2H),2.44–2.33(m,1H),2.29–2.22(m,1H),2.19(d,J＝3.3Hz,6H),2.09(t,J＝7.6Hz,4H),1.79–1.69(m,1H),1.66–1.47(m,8H),1.45–1.37(m,3H),1.30–1.17(m,56H),0.82(t,J＝6.9,2.4Hz,9H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.97,172.62,111.98,111.94,74.72,74.68,69.97,56.31,49.09,45.48,45.45,39.53,37.71,37.49,37.38,37.25,37.11,36.74,36.72,35.33,31.93,31.90,31.75,29.73,29.63,29.59,29.48,29.36,29.30,29.24,26.99,25.99,25.94,25.80,25.76,23.92,23.77,23.60,23.40,22.69,14.14；MS-ESI(m/z):792.9(M+H)+
实施例18化合物18
合成路线如下所示，
具体的，向化合物A1(10.40g,46.82mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入化合物B1(10g,39.02mmol)，EDCI(14.96g,78.04mmol)和DMAP(1.90g,15.61mmol)，室温下搅拌7小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的饱和碳酸氢钠溶液稀释，分液，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到化合物C1(15g,83.52％)。
向化合物C1(15g,32.60mmol)的DMF(100ml)溶液中加入化合物G1(2.12g,10.86mmol),NBu4I(4g,10.86mmol)和Cs2CO3(10.62g,32.6mmol),室温下搅拌12小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的水稀释，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝40：1)得到化合物I3(7.95g，收率76.60％)。
向化合物I3(7.95g,8.31mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入浓盐酸(60ml)，室温下搅拌3小时，TLC监测反应。反应完全后，分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)得到化合物J3(5.89g,89.65％)。
向化合物J3(5.89g,7.45mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入化合物K2(2.4g,22.35mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶鎓(2.95g,11.73mmol),Dean-Stark装置，加热回流20小时，TLC监测反应。反应完全后，冷却至室温，向反应液中加入等体积的水稀释，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物L3(2.94g，收率44.95％)。
在0℃下，向化合物L3(2.94g,3.34mmol)的超干二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲基磺酸酐(1.2g，6.68mmol)和无水三乙胺(0.8ml)，搅拌12小时，TLC监测反应。反应完全后，放至室温，向反应液中加入等体积的水稀释，分液，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物M3(3.1g，收率97％)。
向化合物M3(3.1g,3.24mmol)加入二甲胺(2M in THF)溶液30ml，密封，室温下搅拌6天，TLC监测反应。反应完全后，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得到油状化合物18(439mg，收率14.98％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.87–4.79(m,2H),4.08–3.98(m,2H),3.44(t,J＝7.4Hz,1H),2.46–2.37(m,1H),2.36–2.27(m,1H),2.22(t,J＝6.7Hz,10H),1.83–1.74(m,1H),1.72–1.62(m,1H),1.58–1.51(m,3H),1.46(d,J＝6.1Hz,8H),1.36–1.14(m,69H),0.84(t,J＝6.9Hz,12H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.69,112.11,74.73,74.10,70.02,56.33,45.42,37.85,37.53,34.78,34.23,31.94,31.70,29.87,29.60,29.31,29.27,29.24,25.39,25.23,24.05,23.75,22.74,14.18；MS-ESI(m/z):906.9(M+H)+。
实施例19化合物19
制备方法同化合物18，使用6-溴己酸和十一醇代替化合物A1和化合物B1为原料可制得油状化合物19，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.08–3.98(m,6H),3.44(t,J＝7.4Hz,1H),2.46–2.38(m,1H),2.37–2.29(m,1H),2.29–2.20(m,10H),1.83–1.74(m,1H),1.72–1.65(m,1H),1.61–1.52(m,11H),1.29–1.22(m,41H),0.85(t,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ173.94,111.93,74.78,70.07,64.50,56.33,45.44,37.67,37.39,34.39,31.99,31.67,29.68,29.61,29.50,29.42,29.34,28.74,26.01,25.06,23.75,23.42,22.77,14.21；MS-ESI(m/z):628.6(M+H)+
实施例20A化合物20A
合成路线如下所示，
具体的，向化合物A1(0.28g,1.25mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入化合物B4(0.25g,1.25mmol)，DCC(0.28g,1.38mmol)和DMAP(0.01g,0.06mmol)，室温下搅拌2小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的饱和碳酸氢钠溶液稀释，分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到化合物C4(0.50g,88.90％)。
向化合物C4(0.50g,1.23mmol)的DMF(5ml)溶液中加入化合物G1(0.12g,0.62mmol),NBu4I(0.05g,0.12mmol)和Cs2CO3(1.21g,3.71mmol),室温下搅拌12小时，TLC监测反应。反应完全后，向反应液中加入等体积的水稀释，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，浓缩，得到化合物I4粗品，直接用于下步投料。
向化合物I4(粗品,1.23mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入浓盐酸(5ml)，室温下搅拌3小时，TLC监测反应。反应完全后，分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得到化合物J4(0.27g,两步收率32.27％)。
向化合物J4(0.27g,0.40mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入化合物K2(0.17g,1.59mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶鎓(0.10g,0.02mmol),Dean-Stark装置，加热回流20小时，TLC监测反应。反应完全后，冷却至室温，向反应液中加入等体积的水稀释，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物L4(0.28g，收率91.79％)。
向化合物L4(0.28g,0.36mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲基磺酸酐(0.10g，0.55mmol)和无水三乙胺(0.20ml)，室温搅拌2小时，TLC监测反应。反应完全后，放至室温，向反应液中加入等体积的水稀释，分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物M4粗品，直接用于下步投料。
向化合物M4(粗品,0.36mmol)加入二甲胺(2M，在THF中)溶液20ml，氮气保护，室温下搅拌3天，TLC监测反应。反应完全后，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得到油状化合物20A(0.21g，两步收率66.50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.20–4.09(m,6H),3.55(t,J＝8.0Hz,1H),2.87–2.69(m,2H),2.55(s,6H),2.32(t,J＝8.0Hz,4H),1.94–1.87(m,2H),1.68–1.56(m,12H),1.36–1.21(m,50H),0.92(t,J＝8.0Hz,9H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ173.96,112.52,73.98,69.66,62.94,55.97,44.30,37.66,37.17,34.63,34.42,33.57,32.49,32.23,29.73 29.71,29.27,29.14,26.21,24.98,23.97,23.71,22.66,14.09；MS-ESI(m/z):795.0(M+H)+。
实施例21化合物21
制备方法同化合物18，使用6-溴己醇和2-己基癸酸代替化合物A1和化合物B1为原料可制得油状化合物21，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.11–4.02(m,6H),3.47(t,J＝7.6Hz,1H),2.47–2.41(brs,1H),2.37–2.33(brs,1H),2.32–2.24(m,8H),1.84–1.78(brs,1H),1.72–1.65(brs,1H),1.63–1.54(m,12H),1.45–1.40(m,4H),1.37–1.31(m,10H),1.30–1.21(m,42H),0.87(td,J＝7.0,1.3Hz,12H)；13C NMR(600MHz,Chloroform-d)δ176.70,111.95,74.72,69.98,64.08,56.24,45.84,45.34,37.75,37.43,32.52,31.85,31.69,31.62,29.56,29.44,29.24,29.22,28.69,27.46,27.41,25.99,23.90,23.60,22.66,22.58,14.07；MS-ESI(m/z):823.0(M+H)+。
试验例
试验例1脂质纳米颗粒(LNP)包载
将mRNA原液分散于20mM醋酸溶液(pH5.0)中，使终浓度为200μg/mL(水相)。按照表1化合物：胆固醇：DSPC：DMG-PEG2000＝50：38.5：10：1.5的摩尔比用无水乙醇溶解进行混合成混脂(油相)。控制水相和油相流速(3：1)通过T混流的方式，总流速12～50ml/min，使mRNA与脂质混合物混合，得到LNP包载的mRNA。用缓冲液(pH5.0～5.5)将包载好的LNP稀释，然后通过超滤进行浓缩，并置换稀释液，最终将LNP浓缩到mRNA到200μg/mL～600μg/mL，同时LNP的pH调节到7-8左右。最后用Quant-iTTM RiboGreenTM RNA Assay Kit试剂盒(Invirtogenby Thermo Fisher Scientific,货号R11490)和10％ Triton X-100溶液或10％ OTG溶液作为破乳剂检测LNP中mRNA总含量和游离含量，并计算LNP的包封率。在用稀释液将LNP最终产品稀释，加入到粒径池中1ml，放到马尔文ZetaSizer仪器上，检测LNP的粒径，结果见表1。
表1：实施例化合物的LNP的表征数据
试验例2毒性测试
以3mg/kg的剂量以静脉注射的方式向大鼠(SD大鼠，浙江维通利华实验动物技术有限公司，每组M/F各3只，体重雌：220-300g，雄：260-340g)施用含不同脂类的纳米颗粒样品。在给药后24小时时评估各种临床标志物的表达，并与SM102 LNP制剂(即由已知的SM102脂质制得的LNP制剂，其根据试验例1的方法、相同比例制备得到)以及磷酸盐缓冲盐水(PBS)诱导的表达进行比较。
表2
测试样品 丙氨酸转氨酶(U/L) 天冬氨酸转氨酶(U/L)
PBS 43.72 139.42
SM102 286.51 486.42
化合物2 116.27 342.17
化合物5 65.72 251.10
结果如表2显示，与SM102组相比，本发明化合物组的天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶数值均有明显的下降，说明本发明化合物的毒性进一步降低，表明其具备更高的生物安全性。
试验例3本发明脂质纳米颗粒组合物的递送和表达效果
取5只balb/c小鼠(浙江维通利华实验动物技术有限公司，雌性,6-8周龄，18-20g)为一组，每只balb/c小鼠尾部用黑色mark笔标注尾号1#到5#；每组五只小鼠依次肌肉注射(IM)5μg脂质纳米颗粒组合物。本发明脂质纳米颗粒组合物根据试验例1制备，其中包封Luciferase mRNA。平行设置MC3 LNP组作为参比(即由已知的MC3脂质制得的LNP制剂，其根据试验例1的方法、比例制备得到)。
每组小鼠在肌肉给样品后24小时时进行荧光检测(每组提前10分钟给荧光素钠盐YEASEN,LOT:D5330150，IP，150mg/kg)，将小鼠进行麻醉，麻醉后按照尾标1#到5#顺序放入小动物活体光学成像系统-Lumina LT SeriesⅢ，检测全身荧光，以评价配制的Luciferase mRNA的递送和表达。
本发明化合物LNP的递送和表达效果如图1所示，以MC3表达量作为参比。数据显示，本发明化合物的递送和表达效果优异，取得了比MC3相当、甚至更优的递送和表达效果。尤其是化合物2、化合物2A、化合物5、化合物5A、化合物5B、化合物8、化合物13、化合物14、化合物20A递送和表达效果是MC3的3-4倍。从化合物2、2A、化合物5、化合物5A、化合物5B的结果来看，构型的不同并不明显影响本发明可电离脂的递送活性。
试验例4本发明脂质化合物的肝外递送效果测试
取5只balb/c小鼠(浙江维通利华实验动物技术有限公司，雌性,6-8周龄，18-20g)为一组，每只balb/c小鼠尾部用黑色mark笔标注尾号1#到5#；每组五只小鼠依次静脉注射20μg脂质纳米颗粒组合物。本发明脂质纳米颗粒组合物根据试验例1制备，其中包封Luciferase mRNA。平行设置磷酸盐缓冲盐水(PBS)组作为空白对照，MC3组作为参比(根据试验例1的方法、比例制备得到)。
每组小鼠在静脉给样品后24小时时进行荧光检测(每组提前10分钟给荧光素钠盐，(YEASEN,LOT:D5330150IP，150mg/kg)，将小鼠进行麻醉，麻醉后按照尾标1#到5#顺序放入小动物活体光学成像系统-Lumina LT SeriesⅢ，检测全身荧光，以评价配制的Luciferase mRNA的递送和表达。
检测结束后将小鼠脱颈处死后进行解剖，取肝，脾，胃，肠道，按照1#到5#对应位置排放好脏器，进行脏器荧光检测。
结果由图2A-2D所示，本发明化合物2A、化合物5A、化合物13组取得了显著的肝外递送效果，肝外递送效果亦显著优于MC3以及化合物20A组，显示本发明化合物具备降低的肝脏蓄积毒性以及改善的肝外递送特性。
试验例5毒性测试
给药前一天将动物根据体重进行分组(每组五只)(浙江维通利华实验动物技术有限公司，雄性，体重：170-220g)。给药前动物称重，根据体重单次静脉给药基于本发明化合物2A、化合物5A、化合物13、化合物20A的脂质纳米颗粒组合物(根据试验例1制备)。所述脂质纳米颗粒组合物包封Luciferase mRNA。平行设置SM102 LNP、MC3 LNP(均根据试验例1的方法、比例制备得到)和磷酸盐缓冲盐水(PBS)分别作为对照组。
给药体积10mL/kg，给药剂量为3mg/kg。
检测频率：在给药前，给药后24小时采集非抗凝血，采血方法如下：
采集非抗凝血(收样前一晚过夜禁食不禁水，收样结束后给予饲料)，非抗凝全血室温静置30min，5000rpm离心5min，吸取血清(200μl)，用自动生化检测仪(全自动生化检测仪7060Hitachi)检测血清中ALT(丙氨酸转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)。
在试验过程中，MC3组死亡4只大鼠死亡，化合物20A组5只大鼠全部死亡。
结果如图3A-3B显示，与MC3组、SM102组相比，本发明化合物2A、化合物5A、化合物13组的天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶数值均低于市售产品中LNP所使用的可电离脂MC3、SM102组，说明本发明化合物具有更低的肝毒性，更高的生物安全性。
尽管以上结合对本申请的实施方案进行了描述，但本申请并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本申请权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本申请保护之列。

Claims (34)

1.式(I)的化合物，或其盐或其立体异构体，
其中，
R1为其中，R1a和R1b独立地选自H或C1-C6烷基，且R2和R3独立地选自H或C1-C6烷基，或者
R1和R2与其所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5-7元含氮杂环，且R3选自H或C1-C6烷基，或者
R1和R3与其所连接的碳原子一起形成环A，环A为取代或未取代的5-7元碳环、杂环，R2选自H或C1-C6烷基；
R4、R5和R6独立地选自C1-C14烷基；
X和Y独立地选自O或S；
X1和X2独立地选自C＝O或O，且Y1、Y2独立地选自C＝O或O，前提是X1和Y1、X2和Y2不同时为C＝O或O；
m和n独立地选自0，1或2，前提是m、n不同时为0；
o和p独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；
q选自0，1，2，3，4，5或6。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐或其立体异构体，所述式(I)的化合物为式(IA)，
其中，q选自1，2，3或4。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，R4为C9、C10、C11或C12直链烷基；且R5和R6各自独立地选自C6、C7、C8或C9直链烷基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，o为5或6。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，p为7或8。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，X和Y均为O。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，n为1，m为0；或n为1，m为1；或n为0，m为1。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，所述式(I)的化合物选自如下结构式
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，所述式(I)的化合物选自如下结构式
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，所述式(I)的化合物选自如下结构式:
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，C1-C6烷基独立地选自-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，
R1a和R1b独立地选自-CH3；
R2和R3独立地选自H；
R4为C10、C11或C12直链烷基；
R5和R6是相同的，且选自C6、C7和C8直链烷基；
X和Y独立地选自O；
X1和X2独立地选自C＝O或O，Y1和Y2独立地选自C＝O或O，前提是X1和Y1不同时为C＝O或O，且X2和Y2不同时为C＝O或O；
m为0，且n为1；
o为5或6；
p为7或8，例如p为7；
q为2、3或4，例如q为2或3，例如q为2。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，X1和X2均为C＝O，且Y1和Y2均为O。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，X1为O，Y1为C＝O，且X2为C＝O，Y2为O。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，X1为C＝O，Y1为O，且X2为O，Y2为C＝O；或者，X1和X2均为O，且Y1和Y2均为C＝O。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，R4为C10-C11直链烷基。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，R5和R6均为C8直链烷基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，
o为5，R4为C11直链烷基，p为7，且R5和R6均为C8直链烷基或
o为6，R4为C10直链烷基，p为7，且R5和R6均为C8直链烷基。
19.根据权利要求1所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，所述化合物选自
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
化合物29
化合物30
化合物31或
化合物32
20.根据权利要求1所述的化合物或其盐或其立体异构体，其中，所述化合物选自：
21.一种制备权利要求1-20中任一项所述化合物的方法，其中，由化合物J作为起始物质得到化合物(IA)，
其中，Z1选自羟基，Z2和Z3分别独立地选自羟基或巯基，Z4选自OMs；且
X、Y、X1、X2、Y1、Y2、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、o、p和q如权利要求1-20中任一项所定义；
其中，所述化合物J和化合物K在4-甲基苯磺酸吡啶鎓的苯类溶液下反应生成化合物L，所述苯类溶液中所用的苯类溶剂优选为甲苯；
所述化合物L在(CH3SO2)2O的卤代烷烃溶液下反应生成化合物M，所述卤代烷烃优选为DCM、二氯乙烷或氯仿；
所述化合物M在极性非质子溶剂下反应生成IA化合物，所述极性非质子溶剂优选
为THF。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其中，由化合物H和化合物C作为起始物质得到化合物J，
其中，X选自卤素；且
X1、X2、R4、R5、R6、o和p如权利要求1-20中任一项所定义；
其中，所述化合物H和化合物C在碳酸盐、NBu4I和极性非质子性溶剂下反应生成化合物I，所述碳酸盐优选为Cs2CO3或K2CO3；所述极性非质子性溶剂优选为DMF或DMA；
所述化合物I在pH为1-5的条件下反应生成化合物J，优选，所述pH通过盐酸溶液进行调节，所述反应溶剂为卤代烷烃，优选为DCM、二氯乙烷或氯仿。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其中，由化合物F和化合物G进行反应得到化合物H，
其中，X选自卤素；
X1、Y1、R4和o如权利要求1-20中任一项所定义；
其中，所述化合物F和化合物G在碳酸盐、NBu4I和极性非质子性溶剂下反应生成化合物H，所述碳酸盐优选为Cs2CO3或K2CO3；所述极性非质子性溶剂优选为DMF或DMA。
24.一种纳米颗粒组合物，其包含脂质组分，所述脂质组分包含权利要求1-20中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体；优选地，所述纳米颗粒组合物是脂质纳米颗粒(LNP)。
25.根据权利要求24所述的纳米颗粒组合物，其中所述脂质组分进一步包含磷脂、结构脂质和/或PEG脂质；
其中所述磷脂优选选自下述化合物中的一种或两种以上：
二月桂酰基卵磷脂(DLPC)、
二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、
二油酰基卵磷脂(DOPC)、
二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、
二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、
二油酰基磷脂酰胆碱(DUPC)、
棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、
1,2-二-O-十八烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0Diether PC)、
1-油酰基-2-胆甾醇二甲基琥珀酸-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、
l-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16 Lyso PC)、
1,2-二乙烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、
1,2-二芳基酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、
1,2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺(DOPE)、
1,2-二氢氧化锡-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(ME 16.0PE)、
1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二乙烯醇基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二乙烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二芳基基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二硫代六烯酸-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、
1,2-二醇基-sn-甘油-3-磷酸-(1-甘油)钠盐(DOPG)或鞘磷脂，
例如，所述磷脂为DOPE或DSPC；
所述结构脂质优选选自胆固醇、粪甾醇、谷甾醇、麦角甾醇、豆甾醇中的一种或两种以上；例如，所述结构脂质是胆固醇；和/或
所述PEG脂质优选选自PEG修饰的磷脂酰乙醇胺、PEG修饰的磷脂酸、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油或PEG修饰的二烷基甘油中的一种或两种以上。
26.根据权利要求24-25中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述脂质组分进一步包含阳离子和/或可离子化脂质。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的纳米颗粒组合物，其进一步包括治疗剂和/或预防剂，所述治疗剂和/或预防剂选自疫苗或能够引发免疫反应的化合物、和/或核酸，优选所述核酸为RNA，所述RNA选自siRNA、aiRNA、miRNA、dsRNA、shRNA或mRNA中的一种或两种以上。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中：
所述治疗剂和/或预防剂的包封率≥50％；或者≥80％；或者≥90％；和/或
所述纳米颗粒组合物的平均粒径为50nm-110nm；和/或
所述纳米颗粒组合物的分散性指数为0.04-0.20。
29.权利要求1-20中任一项所述的化合物或其盐或其立体异构体在制备脂质纳米颗粒组合物中的用途。
30.一种药物组合物，包含权利要求24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物和药学上可接受的赋形剂。
31.一种将治疗剂和/或预防剂递送至哺乳动物细胞的方法，所述方法包括向受试者施用权利要求24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或权利要求30所述的药物组合物，所述施用包括使细胞与所述纳米颗粒组合物或所述药物组合物接触，以将治疗剂和/或预防剂递送至细胞；例如所述哺乳动物细胞在哺乳动物中；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
32.一种在哺乳动物细胞中产生目的多肽的方法，所述方法包括使细胞与权利要求24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或权利要求30所述的药物组合物接触，以将治疗剂和/或预防剂递送至细胞，其中所述治疗剂和/或预防剂是mRNA，所述mRNA编码目的多肽，由此mRNA能够在细胞中翻译以产生目的多肽；例如所述哺乳动物细胞在哺乳动物中；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
33.一种治疗或预防哺乳动物、例如人类的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的权利要求24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或权利要求30所述的药物组合物；例如所述疾病或病症的特征在于蛋白质或多肽活性的功能失调或异常；例如所述疾病或病症选自传染病、癌症和增殖性疾病、遗传疾病、自身免疫疾病、糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、肾血管疾病或代谢疾病；例如，所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药。
34.一种将治疗剂和/或预防剂特异性递送至哺乳动物器官的方法，所述方法包括向哺乳动物施用权利要求24-28中任一项所述的纳米颗粒组合物或权利要求30所述的药物组合物，所述施用包括使哺乳动物器官与所述纳米颗粒组合物或药物组合物接触，由此将治疗剂和/或预防剂递送至器官；例如所述哺乳动物是人类；例如所述纳米颗粒组合物或药物组合物通过静脉内、肌肉内、皮内、皮下、鼻内或通过吸入给药；例如所述哺乳动物在接触或给药步骤前24小时或更少小时进行预处理；例如在接触或给药步骤前约一小时进行预处理。
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