CN117881299A - 包含三种乳酸杆菌属菌株的组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
涉及一种具有三种的发酵乳杆菌菌株和植物乳杆菌菌株的混合物和其用途，并且一种包括根据一方面的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102、GB103菌株以及植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株的混合物，其裂解物、培养液或培养液的提取物作为有效成分的组合物可有效地用于预防或治疗与肌肉相关的疾病或肥胖，例如缓和由老化引起的肌肉力量减少的症状或减少由老化引起的肠内微生物环境的变化。
Description
技术领域
涉及一种包含三种乳酸杆菌属菌株的组合物及其用途。
背景技术
微生物组(microbiome)是指存在于特定环境中的微生物及其整个生物信息，并指环境中微生物群(microbiota)的遗传信息以及由此衍生的整个产物集合体(基因组(genome)、转录组(transcriptome)、蛋白质组(proteome)、代谢组(metabolome))。因此，人体微生物组(human microbiome)是指位于人体内外的微生物及其全部生物信息。
人体与许多微生物形成且处于共生关系，特别地，肠内是微生物吸取营养成分并形成系统菌落的最佳环境，其中存在有最多的微生物。据报道，肠内微生物提供仅靠宿主所具有的酶无法产生的营养成分，并与宿主的代谢和免疫系统密切相关，但另一方面，其与肠易激综合征、肥胖、特应性皮炎、抑郁症、类风湿性关节炎、自闭症谱系障碍、痴呆等各种疾病的发生相关。
近年来，由于西方饮食习惯和滥用抗生素导致肠内微生物群失衡，导致肠道健康恶化。由于对肠内微生物组和各种疾病的研究，肠内微生物的重要性越发突出且逐渐得到关注。
此外，由于人类平均寿命的延长，老龄化社会出现，导致人类面临着前所未有的各种挑战。社会经济方面，由于老龄人口增加和生产年龄层减少，预计人均老年人口赡养费增加，并且对于提高老年人生活质量的关注度也在增加。如上所述，随着对于老年人的健康和幸福生活的社会需求增加，正在积极开展对于预防根据老龄化的疾病模式变化和与老化相关的疾病的研究。
如此，近年来，随着人们对乳酸菌的关注度增加，已经报道了确认乳酸菌对于预防和治疗与老化相关的疾病的效果的使用价值的研究结果。韩国注册专利第10-2049700号有一项专利公开了罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)ATG-F4菌株对肌肉疾病的预防或治疗活性，但其是一项使用每种单一菌株作为有效成分的发明，但使用混合菌株作为有效成分的发明尚未公开。因此，本发明人拟发掘菌株作为可应用于食品和医药品的组合物的用途。
发明内容
发明要解决的问题
一方面提供一种组合物，其包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
另一方面提供一种抗老化或抗氧化组合物，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
另一方面提供一种用于预防、改善或治疗与老化相关的疾病的组合物，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
另一方面提供一种抑制老化的方法，其包括以下步骤：向有需要的个体施用有效量的所述组合物。
另一方面提供一种所述组合物的用途，其用于制备抗老化组合物。
另一方面提供一种用于预防或改善与肌肉相关的疾病或肥胖的保健功能食品，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
另一方面提供一种用于预防或治疗与肌肉相关的疾病或肥胖的药物组合物，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
另一方面提供一种预防或治疗与肌肉相关的疾病的方法，其包括以下步骤：向有需要的个体施用有效量的所述组合物。
另一方面提供一种所述组合物的用途，其用于制备预防或改善与肌肉相关的疾病的保健功能食品。
另一方面提供一种预防或治疗肥胖的方法，其包括以下步骤：向有需要的个体施用有效量的所述组合物。
另一方面提供一种所述组合物的用途，其用于制备预防或改善肥胖的保健功能食品。
另一方面提供一种所述组合物的用途，其用于制备预防或治疗与肌肉相关的疾病的药物制剂。
另一方面提供一种所述组合物的用途，其用于制备预防或治疗肥胖的药物制剂。
另一方面提供一种饲料组合物，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
用于解决问题的手段
一方面提供一种组合物，其包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
在一具体实施例中，所述菌株可以是活菌或死菌。
在一具体实施例中，包含在所述组合物中的混合菌株的含量可以为103CFU/g至1016CFU/g。
在一具体实施例中，所述组合物可以经口服施用。
另一方面提供一种抗老化组合物、抗氧化组合物或用于预防、改善或治疗与老化相关的疾病的组合物，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
在一具体实施例中，所述抗老化可以选自由肌肉细胞的抗老化、神经细胞的抗老化、皮肤细胞的抗老化和肠内微生物环境的抗老化组成的组中的至少一种。
另一方面提供一种用于预防或改善与肌肉相关的疾病或肥胖的保健功能食品，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
在一具体实施例中，所述组合物可以减少选自由关节僵硬、肌肉损失、力量损失、速度损失、平衡损失、耐力损失和敏捷性损失组成的组中的至少一种。
在一具体实施例中，所述组合物可以实现选自由以下项组成的组中的至少一种：提高运动表现能力，恢复肌肉调整力、活动性和步行以及增加肌肉量和握力。
在一具体实施例中，所述用于预防或治疗与肌肉相关的疾病的药物组合物可提高运动表现能力，恢复肌肉调整力、活动性和步行，增加肌肉量和握力，或抑制老年成人的肌肉力量损失。
在一具体实施例中，所述与肌肉相关的疾病可选自由肌肉减少症(sarcopenia)、老年性肌肉减少症、肌肉萎缩症(muscular atrophy)、肌营养不良(muscular dystrophy)、废用性肌肉萎缩症(disuse muscle atrophy)、运动神经元疾病(motor neuron disease)、炎性肌病、神经肌肉接头疾病、内分泌性肌病、肌肉退化、肌强直、肌萎缩性侧索硬化、肌无力症、肌炎、肌肉钙化、肌肉骨化、与肌肉弱化相关的疾病和恶病质(cachexia)组成的组中的至少一种。
另一方面提供一种用于预防或治疗与肌肉相关的疾病或肥胖的药物组合物，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
在一具体实施例中，所述组合物可以减少选自由关节僵硬、肌肉损失、力量损失、速度损失、平衡损失、耐力损失和敏捷性损失组成的组中的至少一种。
在一具体实施例中，所述组合物可以实现选自由以下项组成的组中的至少一种：提高运动表现能力，恢复肌肉调整力、活动性和步行以及增加肌肉量和握力。
在一具体实施例中，所述与肌肉相关的疾病可选自由肌肉减少症(sarcopenia)、老年性肌肉减少症、肌肉萎缩症(muscular atrophy)、肌营养不良(muscular dystrophy)、废用性肌肉萎缩症(disuse muscle atrophy)、运动神经元疾病(motor neuron disease)、炎性肌病、神经肌肉接头疾病、内分泌性肌病、肌肉退化、肌强直、肌萎缩性侧索硬化、肌无力症、肌炎、肌肉钙化、肌肉骨化、与肌肉弱化相关的疾病和恶病质(cachexia)组成的组中的至少一种。
发明效果
根据一方面的包括发酵乳杆菌(Lactobacillus infantum)GB102和GB103菌株以及植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株的混合物，其裂解物、培养液或培养液的提取物作为有效成分的组合物可有效地用于预防或治疗与肌肉相关的疾病或肥胖，例如，缓和由老化引起的肌肉力量减少的症状或减少由老化引起的肠内微生物环境的变化等。
附图说明
图1是显示根据组合施用根据一具体实施例的混合菌株和韩药材的菌丛均等度(evenness)的变化的图。
图2是显示根据组合施用根据一具体实施例的混合菌株和韩药材的肠内菌丛主坐标分析(principal co-ordinates analysis；PCoA)结果的图。
图3是显示根据组合施用根据一具体实施例的混合菌株和韩药材的硬壁菌门(Firmicutes)族内主要系统中的组间频率差异的图。
图4是显示根据组合施用根据一具体实施例的混合菌株和韩药材的拟杆菌门(Bacteroidetes)族内主要系统中的组间频率差异的图。
图5是显示根据施用根据一具体实施例的混合菌株组合物的硬壁菌门/拟杆菌门(Firmicutes/Bacteroidetes)比率的变化的图。
具体实施方式
一方面提供一种组合物，其包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
在一具体实施例中，发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株和植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株可以是活菌(存活的菌)或死菌(死亡的菌)。更详细地，所述死菌可以是通过热处理的死菌。
在本说明书中，乳酸杆菌属(Lactobacillus
sp.)是指包括植物乳植物杆菌(Lactiplantibacillus
plantarum)和发酵乳酸杆菌(Limosilactobacillus fermentum)的更名前的旧乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)。
所述乳酸杆菌(Lactobacillus)已被更名为发酵乳酸杆菌(Limosilactobacillus)或植物乳杆菌(Lactiplantibacillus)，并在本说明书中，与更名后的菌株名称可互换使用。例如，发酵乳杆菌(Lactobacillus
fermentum)的菌株名称更改为发酵乳酸杆菌(Limosilactobacillus
fermentum)，并且植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的菌株名称更改为植物乳植物杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)。
在本说明书中，术语“培养物”可以与“培养上清液”、“条件培养液”或“调整培养基”互换使用，并且可以指整个培养基，其包括为了使得乳酸杆菌属菌株可以在试管内生长和存活而通过将所述菌株在能够提供营养成分的培养基中培养一定时间，从而获得的所述菌株、其代谢物和额外的营养成分等。另外，所述培养液可以指在培养菌株而获得的菌体培养液中除去了菌体的培养液。所述培养基可以选自已知的液体培养基或固体培养基，例如，可以为MRS液体培养基、GAM液体培养基、MRS琼脂培养基、GAM琼脂培养基和BL琼脂培养基，但不限于此。
在本说明书中，术语“裂解物(lysate)”是指诸如破碎的发酵乳杆菌或植物乳杆菌的微生物细胞在水性培养基中的溶液或悬浮液。例如，细胞裂解物包括诸如DNA、RNA、蛋白质、肽、碳水化合物、脂质等的大分子和/或诸如氨基酸、糖、脂肪酸等的小分子或其一小部分。另外，所述裂解物包括细胞残余物，其结构可能是光滑的或颗粒状的。
作为达成所述微生物的细胞裂解的方法，可以使用各种已知的方法，并可以使用能够达成微生物的细胞裂解的任意方法。例如，可以通过酶以化学或物理方式进行细胞打开/破坏。酶和酶混合物的非限制性实例是如蛋白酶K的蛋白酶、脂肪酶或糖苷酶；化学物质的非限制性实例是离子渗透性载体、如十二烷基硫酸钠的洗剂、酸或碱基；且物理手段的非限制性实例是如法式压榨的高压、渗透压、如热或冷的温度。另外，也可以使用适当组合诸如蛋白水解酶以外的酶、酸和碱基等的方法。
所述培养液可以包括通过培养菌株而获得的培养液本身、其浓缩物或冻结干燥物，或者通过从培养液除去菌株而获得的培养上清液、其浓缩物或冻结干燥物。
另一方面提供一种抗老化或抗氧化组合物，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
在本说明书中，术语“包括…作为有效成分”是指添加有乳酸杆菌属菌株、源自所述菌株的内质网、所述菌株的破碎液、培养液或其培养液的提取物，并指为了药物传递和稳定化等而通过添加各种成分作为子成分来制备成各种形式的制剂(formulation)。
在本说明书中，术语“治疗有效量”是指用于本发明的方法和用途的混合菌株组合物或包括用于本发明的方法和用途的混合菌株的制药组合物的量，所述量达到研究人员、医生、或其他临床医生期望在患者中获得的生物学或医学反应或期望的治疗效果。混合菌株组合物的治疗有效量可以根据个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素而变化。治疗有效量也是治疗有益效果超过任何毒性或有害效果的量。
另一方面提供一种用于预防、改善或治疗与老化相关的疾病的组合物，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
在一具体实施例中，乳酸杆菌属混合菌株或混合菌株组合物可以具有抗氧化活性。不受任何特定理论的限制，自然老化过程使身体更容易受到氧化损伤。老化防止效果主要与抗氧化特性和自由基清除能力相关。另外，不受任何特定理论的限制，已提出氧化损伤是与老化一起发生的骨骼肌减少的主要原因之一。自由基为老化过程的促进剂，自由基识别可以指对其的抑制能够限制对有机体(尤其是骨骼肌)所施加的有害变型。换言之，如果具有抗氧化能力的分子可以应对氧化损伤，其可以在预防包括无力化过程的与老化相关的状态发病的方面发挥重要作用。氧化损伤是诱发肌肉减少症(和其他老年疾病)的病态生理学机制的基础，且用于增强内源性抗氧化防御的干预(例如，施用抗氧化剂)会引起老化抑制。例如，据报道，红葡萄酒中含有的多酚化合物，即白藜芦醇由于线粒体呼吸减少而可以延缓秀丽隐杆线虫(elegans canorhabditis)的老化，(Wood等人，2004)。另外，显示出氧化应激通过引起负责骨形成和吸收的细胞之间的失衡来增加骨回转率。因此，由于已知抗氧化剂抑制和/或改善氧化应激的影响，根据显示抗氧化活性的一具体实施例的乳酸杆菌属混合菌株具有可有效地用于抗老化或者预防、改善或治疗与老化相关的疾病的效果。
在一具体实施例中，乳酸杆菌属混合菌株组合物的施用可以改善由于老化而减少的肌肉力量。具体而言，在本发明的一实施例中，在对老化小鼠施用所述乳酸杆菌属混合菌株组合物的组中，确认了提高抓握力(grip strength)的结果。
在一具体实施例中，乳酸杆菌属混合菌株组合物的施用可以缓和由于老化引起的肠内微生物环境的变化。在一具体实施例中，确认出，乳酸杆菌属混合菌株组合物的施用使老化小鼠的肠内菌丛变得与年轻小鼠的菌丛相似，从而可有助于预防或治疗由老化小鼠的肠内菌丛引起的肥胖等与老化相关的疾病。在最近的论文中，报道出，老化小鼠的肠内菌丛可诱发肥胖，并且在老化小鼠中的硬壁菌门/拟杆菌门比率增加(Binyamin等人，基因组医学(Genome Medicine)，2020)。这表明根据一具体实施例的乳酸菌混合菌株组合物的施用可以对在老化小鼠身上发生的疾病如肥胖等的预防和治疗具有积极影响。
在本说明书中，术语“抗老化”包括延迟或防止细胞或个体的老化，或将老化的细胞(senescent cell)转化为比其年轻的细胞(young cell)。
在一具体实施例中，所述抗老化可以选自由骨骼肌细胞的抗老化、神经细胞的抗老化、皮肤细胞的抗老化、免疫细胞的抗老化和肠内微生物环境的抗老化组成的组中的至少一种。
在本说明书中，与老化相关的疾病可以是与肌肉老化相关的疾病(例如，肌肉减少症)或肥胖。
老化使身体中的一个细胞至身体的所有组织和器官发生改变。随着老化，皮肤的皱纹增加，腰部弯曲，并且身体成分比发生变化。并且，体内水分、构成肌肉的蛋白质、脂肪和构成骨骼的无机质的构成比发生变化。当比较25岁的青年和70岁的老人时，70岁的老人水分、肌肉量和无机质都减少，但脂肪增加了至少一倍。根据年龄的体脂变化与成人病直接相关。脂肪不仅比率增加，而且分布也发生变化，导致皮下脂肪减少，而腹部内脏脂肪增加。虽然原因尚未明确，但内脏脂肪通过分泌更多诸如诱发糖尿病和高血压等成人病的TNF-α和IL-6之类的有害的细胞因子(cytokine)来使许多生理功能衰退。
此外，肌肉量在30多岁后减少，且生长激素或雄性激素的减少会影响肌肉量。众所周知，一般在50岁以后，肌肉量每年减少1％至2％，且肌肉力量也减少1.5％至3％。
在本说明书中，术语“预防”可以指通过施用根据一方面的药物组合物来抑制个体疾病状态或延迟发病的所有行为。
在本说明书中，术语“治疗”可以指通过施用根据一方面的药物组合物来改善或有益地改变个体疾病状态的症状的所有行为。
在本发明书中使用的术语“肌肉老化”是指随着由于老化使肌肉纤维中的线粒体失去其活性或线粒体数量减少，肌肉的密度和功能逐渐弱化，并且其包括肌肉减少症(sarcopenia)。
在本发明书中使用的术语“肌肉老化”是指包括随着老化而发生的肌肉衰退，例如，肌肉功能(肌肉力量、肌肉耐力、肌肉爆发力等)的降低或肌肉萎缩等，所述肌肉萎缩是指由于肌肉细胞的减少或缩小而导致的肌肉量减少。30岁以后，可能出现肌肉的密度和功能因肌肉老化而逐渐弱化的现象，并可能容易发生跌伤和骨折。肌肉老化的原因可能是生长激素和雄性激素的减少、体内蛋白质合成能力降低、吸收与维持肌肉密度相关的蛋白质或热量的能力弱化等。
在本发明中使用的术语“肌肉减少症”是指正常肌肉量、肌肉力量和肌肉功能由于营养不足、运动量减少和老化等而减少的疾病，一般来说，肌肉从30多岁开始减少，在60多岁或更大岁数时减少30％，且到80多岁程度时，肌肉将减少一半。
肌肉减少症会引起糖尿病、高脂血症、肥胖等并发症，并与全身功能降低且骨骼弱化相关，特别地，年龄层越高，因肌肉减少症和脊柱老化相互叠加，导致发生椎间盘突出的概率非常高。
在本说明书中，术语“与肌肉老化相关的疾病”是指由于老化导致的如上所述的肌肉状态变化和异常所诱发的疾病，特别地，由于老化导致的肌肉减少也称为老化性的肌肉减少症(age-related sarcopenia)。
在一具体实施例中，所述与肌肉相关的疾病可以是肌肉减少症(sarcopenia)、老年性肌肉减少症、紧张减退症(atony)、肌肉萎缩症(muscular atrophy)、肌营养不良(muscular dystrophy)、废用性肌肉萎缩症(disuse muscle atrophy)、运动神经元疾病(motor neuron disease)、炎性肌病、神经肌肉接头疾病、内分泌性肌病、肌肉退化、肌强直、肌萎缩性侧索硬化、肌无力症、肌炎、肌肉钙化、肌肉骨化、肌肉弱化相关的疾病和恶病质(cachexia)，但不限于此。
所述与肌肉老化相关的疾病可伴有因外伤引起的肌肉炎症，且本发明的组合物具有能够缓和或改善肌肉炎症的效果。
在本发明书中，术语“肥胖”是指体脂过多的状态。当在韩国身体质量指数(BodyMass Index；BMI)为25或更高，且在世界卫生组织(World Health Organization；WHO)为30或更高时，在临床上可以是肥胖。一般来说，肥胖是指体重高于正常值的情况，但即使没有超重，但体脂在身体构成成分中的比率高的情况也可以是肥胖。所述肥胖在成人和儿童身上皆可发病。所述肥胖不仅是体重的增加，还可诱发与肥胖相关的疾病，例如，暴食、暴饮暴食症、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高、胰岛素抗性、高脂血症、代谢综合征、胰岛素抗性综合征、与肥胖相关的胃食管反流、动脉硬化症、高胆固醇血症、高尿酸血症、心脏肥大和左心室肥大、脂肪代谢障碍、非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病或多囊卵巢综合征。因此，所述组合物可用于预防或治疗肥胖以及与所述肥胖相关的疾病。另外，所述组合物可用于即使不肥胖但有减肥欲求的个体。
所述肥胖可能是由各种原因引起的。例如，所述原因可能是高脂肪饮食、运动量减少、遗传、心理因素、内分泌系统异常、代谢异常、社会和环境因素。特别是，所述肥胖可能是由高脂肪饮食引起的。
根据一具体实施例的所述组合物可以包含基于组合物的总重量的0.001重量％至80重量％的乳酸杆菌属混合菌株。另外，乳酸杆菌属混合菌株的施用用量可以是0.01mg至10,000mg、0.1mg至1000mg、1mg至100mg、0.01mg至1000mg、0.01mg至100mg、0.01mg至10mg、或0.01mg至1mg。所述菌株以治疗有效量或营养有效浓度包含在组合物中，例如，一个菌株、两个混合菌株、三个混合菌株的含量可以为103CFU/g至1016CFU/g、103CFU/g至1015CFU/g、103CFU/g至1014CFU/g、103CFU/g至1013CFU/g、103CFU/g至1012CFU/g、104CFU/g至1016CFU/g、104CFU/g至1015CFU/g、104CFU/g至1014CFU/g、104CFU/g至1013CFU/g、104CFU/g至1012CFU/g、105CFU/g至1016CFU/g、105CFU/g至1015CFU/g、105CFU/g至1014CFU/g、105CFU/g至1013CFU/g、105CFU/g至1012CFU/g、106CFU/g至1013CFU/g、106CFU/g至1012CFU/g、107CFU/g至1013CFU/g、107CFU/g至1012CFU/g、108CFU/g至1013CFU/g或108CFU/g至1012CFU/g，或者可以以同等数量的活菌或死菌的培养物包含在组合物中。具体而言，在成人患者的情况下，可以一次施用或分多次施用1×103CFU/g至1×1016CFU/g的活菌或死菌。然而，施用量可以根据制剂化方法、施用方式、患者年龄、体重、性别、病理状况、饮食、施用时间、施用途径、排泄速度和反应敏感性等因素以各种方式处方，以及本领域技术人员可以通过考虑这些因素来适当调节施用量。施用次数可以是一次或在临床上可接受的副作用范围内两次或更多次，并且对于施用部位，可以施用于一个部位或两个或更多的部位。对于人以外的动物，可以以每kg(体重)与人相同的施用量施用，或者例如以目标动物与人体的器官(心脏等)的体积比(例如，平均值)等将所述施用量换算而得的量来施用。可施用的途径可包括口服、舌下、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、动脉内、腹膜内、硬脑膜内或静脉内)、直肠、局部(包括经皮)、吸入和注射，或可移植性装置或物质的插入。作为根据一具体实施例的治疗对象动物，可以包括人和其他作为目标的哺乳动物，具体地包括人、猴、小鼠、大鼠、兔、羊、牛、狗、马、猪等。根据一实施例，所述组合物包含死亡的干燥菌株，并且可以每次以1g至10g、0.5g至1.5g、2.5g至3.5g或4.5g至5.5g施用，并且可以每天施用一次至三次。
[1]根据一具体实施例的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和/或添加剂。例如，可以包括灭菌水、生理盐水、常规缓冲剂(磷酸、柠檬酸、其他有机酸等)、稳定剂、盐、抗氧化剂(抗坏血酸等)、表面活性剂、悬浮剂、等张化剂或防腐剂等。对于局部施用，也可以包括与有机物如生物聚合物(biopolymer)等、无机物如羟基磷灰石等，具体地，与胶原基质、聚乳酸聚合物或共聚物、聚乙二醇聚合物或共聚物以及其化学衍生物等组合。当将根据一具体实施例的药物组合物制剂成适合注射的剂型时，乳酸杆菌属菌体可以裂解或分散在药学上可接受的载体中，或以裂解或分散的溶液状态冻结。
根据一具体实施例的药物组合物根据其施用方法或剂型，在需要的情况下，可以适当地包括悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等张化剂、防腐剂、抗吸附剂、表面活性剂、稀释剂、赋形剂、pH调整剂、镇痛剂、缓冲剂、还原剂、抗氧化剂等。包括以上举例说明的例子的适用于本发明的药学上可接受的载体和制剂详细描述于文献[雷明登氏药学全书(Remington'sPharmaceutical Sciences)，第19版，1995]。根据本发明所属技术领域的普通技术人员可容易实施的方法，通过使用药学上可接受的载体和/或赋形剂将根据一具体实施例的药物组合物制剂化，从而制备成单位用量形式或放入多用量容器中来制备。此时，剂型可以是在油性或水性介质中的溶液、悬浮液或乳化液的形式，或者是粉末、颗粒、片剂或胶囊的形式。
所述药物组合物以药学有效量施用。在本说明书中，术语“药学有效量”是指足以以适用于医学治疗的合理收益/风险比率治疗疾病的量，有效用量水平可以根据包括以下项的因素以及医学领域已知的其他因素来确定：患者的疾病类型、严重程度、药物的活性、药物的敏感度、施用时间、施用途径和排泄比率、治疗期间和同时使用的药物。本发明的组合物可以作为单独的治疗剂施用或与其他治疗剂组合施用，并可以与现有的治疗剂顺序或同时施用，且可以单一或多重施用。考虑到所有上述因素，重要的是能够以最小量获得最大效果且没有副作用的量施用，这可以由本领域技术人员容易地确定。
另一方面提供一种用于预防或改善与肌肉相关的疾病或肥胖的保健功能食品，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物，以及培养液组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
在一具体实施例中，所述保健功能食品可进一步包含食品学上可接受的载体。
在本说明书中，术语“食品学上可接受的”是指表现出对暴露于所述化合物的细胞或人无毒的特性。
在本说明书中，术语“改善”可以指至少减少与待治疗的状态相关的参数，如症状的程度的所有行为。此时，所述保健功能食品可以在相应的疾病发病阶段之前或之后与用于治疗的药剂同时或分开施用以预防或改善癌症。
在所述保健功能食品中，有效成分可以直接添加到食品中，也可以与其他食品或食品成分一起使用，且可以根据常规方法适当使用。有效成分的混合量可以根据其使用目的(预防或改善)适当确定。一般来说，在制造食品或饮料时，基于原料，所述保健功能食品的添加量可以为约15重量％或更少，更具体地，约10重量％或更少。但是，在出于健康和卫生目的或出于健康调节目的而长期摄入的情况下，所述量可能小于或等于上述范围。
所述保健功能食品可以通过进一步包括载体、稀释剂、赋形剂和添加剂中的至少一种来制剂成选自由片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、粉末剂、胶囊剂和液体剂型组成的组中的一种。可以添加根据一方面的化合物的食品包括各种食品类、粉末、颗粒、片剂、胶囊、糖浆剂、饮料、口香糖、茶、维生素复合物、保健功能食品类等。
所述载体、赋形剂、稀释剂和添加剂的具体实例可以是选自由乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、磷酸钙(CalciumPhosphate)、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油组成的组中的至少一种。
所述保健功能食品除了含有所述有效成分外，还可以在没有特别限制的情况下含有其他成分作为必需成分。例如，如在常规饮料中，可以含有各种香味剂或天然碳水化合物等作为附加成分。上述天然碳水化合物的实例包括单糖如葡萄糖、果糖等；二糖类如麦芽糖、蔗糖等；以及多糖类，例如，常规糖如糊精、环糊精等，以及糖醇如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇等。作为上述以外的香味剂，可以有利地使用天然香味剂(索马甜、甜菊萃提取物(例如，甜叶菊甙A、甘草素等))和合成香味剂(糖精、阿斯巴甜等)。所述天然碳水化合物的比率可以通过本领域技术人员的选择来适当确定。
除上述以外，根据一方面的保健功能食品可含有各种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、合成调味剂和天然调味剂等调味剂、着色剂和增稠剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。这些成分可以独立使用或组合使用，且这些添加剂的比率也可以由本领域技术人员适当地选择。
所述保健功能食品可以与现有已知的用于预防或改善与肌肉相关的疾病或代谢疾病的保健功能食品或其他现有的保健功能食品混合来提供，并且所述其他用于预防或改善与肌肉相关的疾病或代谢疾病的保健功能食品可以是现有已知的用于预防或改善代谢疾病的保健功能食品、现有的保健功能食品或新开发的保健功能食品。
当所述保健功能食品中包含其他具有预防或改善与肌肉相关的疾病或代谢疾病效果的保健功能食品时，重要的是能够以最小量获得最大效果且没有副作用的量混合，这可以由本领域技术人员容易地确定。
所述用于预防或改善与肌肉相关的疾病和肥胖的食品组合物包括所有形式如功能性食品(functional food)、营养补充剂(nutritional supplement)、健康食品(healthfood)和食品添加剂(food additives)等，且所述类型的食品组合物可以根据本领域已知的常规方法制备成各种形式。
本说明书中的组合物可被视为食品补充剂(food supplements)。食品补充剂，其也称为膳食补充剂(dietary supplement)或营养补充剂(nutritional supplement)，可被视为另一种特定的医药产品(pharmaceutical product)。它是为了补充膳食而准备的，并用于提供在正常膳食中可能无法摄取或可能无法以足够量摄取的营养素(nutrients)或有益成分(beneficial ingredients)。大多数食品补充剂被视为食品，但有时也被视为药物(drugs)、天然保健品(natural health products)或保健功能食品(nutraceuticalproducts)。在本发明的含义中，食品补充剂包括保健功能食品。食品补充剂通常在柜台出售，无需处方(without prescription)。当食品补充剂采用药丸(pill)或胶囊(capsule)形式时，其含有与在医药产品中使用的添加剂相同的添加剂(excipients)。然而，食品补充剂也可以采用强化了一部分营养素的食品形式(例如：婴儿配方奶粉)。因此，在特定实施例中，本发明的组合物是食品补充剂(food supplement)。
根据本发明的组合物可以原样施用或与适当的可食用液体或固体混合来施用，或者可以以片剂(tablets)、药丸(pills)、胶囊(capsules)、锭剂(lozenges)、颗粒(granules)、粉末(powders)、悬浮液(suspensions)、密封小袋(sachets)、糖浆(syrups)的形式或单位用量(unit dose)的形式进行冻结干燥(freeze-dried)。另外，其可以是在施用前混合在一起被提供的单独的液体容器(separate liquid container)中的冻结干燥的组合物的单一用量(monodoses)形式。
本发明的组合物也可以包含在各种可食用食品和食品，例如婴幼儿乳制品中。在本文中使用的术语“可食用食品(edible product)”在其最广义上包括可以被动物以任何形式摄取的任何形式的产品(例如，产品是能够被感觉器官所接收的产品)。术语“食品(food product)”被理解为向体内提供营养支持(nutritional support)的可食用食品。特别地，值得关注的食品是食品补充剂(food supplements)和婴儿配方奶粉(infantformulas)。食品优选地包含燕麦粥(oatmeal gruel)、乳酸发酵食品(lactic acidfermented foods)、抗性淀粉(resistant starch)、膳食纤维(dietary fibers)、碳水化合物(carbohydrates)、蛋白质(proteins)、以及诸如糖基化蛋白质(glycosylatedproteins)的载体物质(carrier material)。在特定实施例中，本发明的细菌细胞与其他成分例如谷物(cereals)或奶粉(powdered milk)均质化以构成婴儿配方奶粉。
另一方面提供一种用于预防或改善与肌肉相关的疾病的饲料组合物，其包括一种组合物作为有效成分，所述组合物包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102菌株、其裂解物、培养液以及培养液的提取物组成的组中的任一种；选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillussp.)中的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103菌株、其裂解物、培养液和培养液的提取物组成的组中的任一种；以及选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)中的植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株、其裂解物、培养液和培养液的提取物组成的组中的任一种。
所述用于预防或改善与老化相关的疾病的饲料组合物可以通过根据本领域已知的各种饲料制造方法添加适当有效浓度范围的所述混合菌株组合物来制备，且可用作用于预防或改善与老化相关的疾病的饲料添加剂组合物。
所述“饲料”可以指用于被动物食用、摄取和消化或适合被动物食用、摄取和消化的任何天然的或人工的规定饮食、一餐膳食等或所述一餐膳食的成分。饲料的种类没有特别限制，且可以使用本领域常用的饲料。所述饲料的非限制性实例可包括植物性饲料，例如谷物类、干果类、食品加工副产品类、藻类、纤维类、制药副产品类、油脂类、淀粉类、粕类或谷物副产品类等；动物性饲料，例如蛋白质类、脱脂类、油脂类、矿物质类、油脂类、单细胞蛋白质类、动物性浮游动物类或食物类等。
具体实施方式
在下文中，提供了优选的实施例以帮助理解本发明。然而，提供以下实施例只是为了更容易理解本发明，本发明的内容不受以下实施例的限制。由于实施例可以应用各种变换，因此实施例不限于以下公开的实施例，而是可以以各种形式实现。
实施例1.发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)和植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)菌株的分离和鉴定
1.1菌株的分离
本发明的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)菌株和植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)菌株是从一名因体检而到医院就诊的健康女性的阴道样品中分离得到的。具体而言，用棉签采取阴道内部样品，在Rogosa SL(MRS)平板培养基中进行划线接种，并在37℃的厌氧室中培养48小时。当细菌菌落生长时，将单个菌落传代培养在新的MRS平板培养基上以进行纯分离。纯分离后，使用MRS培养基进行菌株培养。
1.2.挑选具有抑制脂肪堆积活性的菌株
为了挑选具有抑制脂肪堆积活性的菌株，确认了抑制胰脂肪分解酶(lipase)活性和抑制3T3-L1前驱脂肪细胞分化为脂肪细胞的能力。
具体而言，通过将所述1-1的菌株稀释至0.1mg/mL的浓度，然后将其与0.167mM的棕榈酸对硝基苯酯(p-nitrophenylpalmitate；PNP；Sigma，美国)溶液、0.061M的Tris-HCl缓冲液(buffer)(pH 8.5)、0.3mg/mL脂肪酶(lipase)溶液一起加入到板(plate)中，且在25℃下反应10分钟，随后在405nm处测量吸光度来确认抑制胰脂肪分解酶活性的能力。
此外，使用与细胞中产生的脂肪球具有特异性反应的油红O(Sigma，美国)测量抑制3T3-L1前驱脂肪细胞分化为脂肪细胞的能力。脂肪分化结束后，去除培养基，用PBS洗涤两次，并用10％福尔马林(formalin)在40℃下固定1小时，然后用60％异丙醇(isopropanol)洗涤两次，并用0.5％油红O溶液在室温下染色30分钟。染色后，除去染色液并用蒸馏水洗涤两次。并且，在蒸馏水完全干燥后，加入异丙醇(isopropyl alcohol)，然后在520nm处测量吸光度。
最后，使用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑)方法测量在所述1-1中获得的菌株的3T3-L1细胞存活率。将3T3-L1细胞以16×104细胞/孔的浓度接种于96孔板中，并在培养24小时后去除培养基。在此，将根据各浓度稀释的乳酸菌样品(100、1,000μg/mL)分别添加到100μL的新DMEM培养基中，培养24小时。然后，加入20μL的制备为5mg/mL的MTT(Sigma，美国)溶液，并在37℃下培养4小时。培养后，去除上清液，并加入200μL的二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide；DMSO)，然后在546nm处测量吸光度。
根据上述结果，可以确认各菌株的抑制脂肪堆积的效果，并在准备的菌株中，最终挑选出具有抑制脂肪细胞堆积效果和低细胞毒性的发酵乳杆菌GB102(以下简称为“GB102”)、发酵乳杆菌GB103(以下简称为“GB103”)以及植物乳杆菌GB104(以下简称为“GB104”)菌株。另外，发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)的菌株名称已更改为发酵乳酸杆菌(Limosilactobacillus fermentum)，且植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的菌株名称已更改为植物乳植物杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)。在以下实施例中，现有菌株的更改后的菌株名称可互换记载。
1.3.所挑选的菌株的分子生物学鉴定
为了鉴定所述最终挑选的发酵乳杆菌GB102和GB103以及植物乳杆菌GB104菌株，使用16S rRNA基因序列进行分析。以Sanger序列分析方法分析通过使用靶向细菌的16SrRNA基因的27F和1492R引物(Primer)的聚合酶链式反应(polymerase chain reaction；PCR)获得的16S rRNA基因序列，并且发酵乳杆菌GB102和GB103以及植物乳杆菌GB104的16srRNA序列分别表示为序列表1、2和3。
另外，实施了其同源性分析，结果如下表1所示，GB102和GB103菌株显示出与发酵乳酸杆菌(Limosilactobacillus fermentum)的标准菌株(type strain)的最高序列相似度，其次，显示出与大猩猩乳酸杆菌(Limosilactobacillus gorilla)的高序列相似度。GB104的16S rRNA序列通过包括植物乳植物杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)的标准菌株显示出与18种的乳酸杆菌(Limosilactobacillus)属的物种的98％以上的序列相似度，因此以16S rRNA基因序列不能区分物种。因此，通过基因组解码后的核苷酸序列平均相似性(Average Nucleotide Identity，ANI)值的比较，确认GB104是属于植物乳植物杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)的菌株。综上所述，确认了所述两个菌株为与发酵乳酸杆菌(Limosilactobacillus fermentum)对应的菌株，且确认了一个菌株为与植物乳植物杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)对应的菌株。
【表1】
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实施例2.分析发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)菌株的基因组和比较基因组
为了调查基于GB102和GB103菌株的基因组的物种(species)鉴定和特性，通过利用下一代测序技术(Next-generation sequencing technology；NGS)和生物信息学技术，对菌株的基因组序列进行完全解码，并推断出基因组中包括的基因的功能。另外，通过与同一物种的完全解码的基因组序列进行比较分析，确认了菌株的特异性。本菌株在37℃的厌氧条件下在MRS液体培养基中培养4小时，并使用MG基因组DNA纯化试剂盒(MGMED，Inc.，韩国)从该培养体中提取基因组DNA。为了获得平均长度为10kb或更长的长读数据(long readdata)，使用PacBio RS II设备进行序列分析，并且为了产生用于补足精确度差的长读数据的具有高精确度且序列长度小于500bp的短读数据(short read data)，使用NovaSeq 6000设备进行序列分析。使用SMRT分析服务器(Analysis server)的HGAP2管道将长读数据组装成具有高完成度的GB102和GB103基因组草图。对于在组装好的基因组草图序列中可能存在的SNP和InDel错误通过长读数据和短读数据进行了修正。使用Prodigal程序从完成的基因组序列中预测编码序列(coding sequences；CDS)，并使用RFAM工具预测rRNA和tRNA。对于预测的CDS，基于已公开的UniProt数据库、GenBank nr数据库、子系统(Subsystem)数据库、PFAM数据库和COG数据库执行同源性搜索(应用BLAST算法)，从而预测其功能。使用Jspecies程序从公开于基因库(GenBank)的发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)物种的标准菌株B128T(＝ATCC 14931T)和大猩猩乳酸杆菌(Lactobacillus gorillae)标准菌株KZ01T、胃乳酸杆菌(Lactobacillus gastricus)标准菌株DSM 16045T基因组序列和GB102和GB103菌株的基因组序列中计算出基因组平均核酸一致性(Average NucleotideIdentity；ANI)。分析结果，GB102和GB103两种菌株均显示出与发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)标准菌株的95％或更高的ANI值，从而证明它们属于发酵乳杆菌物种(species)(表2)。另外，可以看出GB102和GB103菌株与标准菌株并非100％一致，因此它们是以前没有分离和报道过的新物种。此外，GB102和GB103菌株也由于基因组距离长，也被确认为彼此不同的菌株。本发明人将GB102和GB103菌株分别命名为“发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)GB102”(保藏号：KCTC 14105BP)和“发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB103”(保藏号：KCTC 14106BP)，并且分别于2020年1月14日保藏在位于韩国生命工学研究院的韩国细胞株银行(Korean collection for type cultures；KCTC)中。
【表2】
实施例3.分析植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)菌株的基因组和比较基因组
为了调查基于GB104菌株的基因组的物种(species)鉴定和特性，通过利用下一代测序技术(Next-generation sequencing technology；NGS)和生物信息学技术，对菌株的基因组序列进行完全解码，并推断出基因组中包括的基因的功能。此外，通过与同一物种的完全解码的基因组序列进行比较分析，确认了菌株的特异性。本菌株在37℃的厌氧条件下在MRS液体培养基中培养4小时，并使用MG基因组DNA纯化试剂盒(MGMED，Inc.，韩国)从该培养体中提取基因组DNA。为了获得平均长度为10kb或更长的长读数据，使用PacBio RS II设备进行序列分析，并且为了产生用于补足精确度差的长读数据的具有高精确度且序列长度小于500bp的短读数据，使用NovaSeq 6000设备进行序列分析。使用SMRT分析服务器(Analysis server)的HGAP2管道将长读数据组装成具有高完成度的GB104基因组草图。对于在组装好的基因组草图序列中可能存在的SNP和InDel错误通过长读数据和短读数据进行了修正。使用Prodigal程序从完成的基因组序列中预测编码序列(CDS)，并使用RFAM工具预测rRNA和tRNA。对于预测的CDS，基于已公开的UniProt数据库、GenBank nr数据库、子系统数据库、PFAM数据库和COG数据库执行同源搜索(应用BLAST算法)，从而预测其功能。概括GB104的基因组并示于表3。
【表3】
| 特征 | 值 | ％ |
| 基因组大小(bp) | 3,247,930 | 100.00 |
| DNA编码(bp) | 2,742,575 | 84.44 |
| DNA G+C(bp) | 1,445,117 | 44.49 |
| 总基因 | 3,087 | 100.00 |
| 蛋白质编码基因 | 2,990 | 96.86 |
| 具有功能预测的基因 | 2,517 | 81.54 |
| RNA基因 | 87 | 2.82 |
| rRNA基因 | 16 | 0.52 |
| tRNA基因 | 68 | 2.20 |
| 假基因 | 10 | 0.32 |
作为基因组分析的结果，本菌株具有植物乳杆菌素(Plantaricin)基因组，其是在植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)中发现的一组与抗菌能力相关的细菌素生物合成基因群。然而，可以看出，本菌株由于与标准菌株和参考菌株不是100％一致，因此，其是一个之前没有被分离和报道过新物种。
本发明人将GB104菌命名为“植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104”(保藏号：KCTC 14107BP)，并且于2020年1月14日将其保藏在位于韩国生命工学研究院的韩国细胞株银行(Korean collection for type cultures；KCTC)中。
试验例1.确认验证由乳酸杆菌属菌株组成的混合菌株(GB102+GB103+GB104)的抗氧化效能
评估DPPH自由基清除能力，以确认包括GB102、GB103和GB104菌株作为有效成分或包括菌株和副原料(维生素B2和红参)的物质的抗氧化能力。
具体而言，将DPPH溶液准备成在100％甲醇(methanol)中的0.2mM溶液。此外，将GB102、GB103和GB104菌株以及鼠李糖乳杆菌GG(Lactacaseibacillus rhamnosus GG，旧鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG)，阳性对照组)菌株接种到MRS液体培养基中，然后在37℃下培养16小时。之后，将菌株培养液离心(3600rpm，15分钟)来获得培养的乳酸菌，然后用1X PBS洗涤两次，之后准备混合有GB102、GB103和GB104的三种乳酸菌且浓度为5×109CFU/mL的样品。同样地，也以5×109CFU/mL的浓度准备鼠李糖乳杆菌GG(Lacticaseibacillus rhamnosus GG)比较菌株。
作为副原料，准备浓度为625ug/mL的维生素B2和红参胶囊的内容物作为样品，且以12.5ug/mL的浓度准备L-抗坏血酸(L-ascorbic acid，阳性对照组)作为样品。
分别对125ug的副原料(200ul)，GB102、GB103和GB104三种乳酸菌的混合物1×109CFU(200uL)，GB102、GB103和GB104三种乳酸菌的混合物1×109CFU+125ug(200uL)副原料混合0.2mM的DPPH溶液200uL，然后在室温暗室中反应30分钟。之后，进行离心(12700rpm，5分钟)获得200uL的上清液，然后将其放置在96孔免疫平板(immunoflat plate)中，并使用Spectramax iD3(Molecular devices)测量515nm处的吸光度。使用2.5ug(200uL)L-抗坏血酸和1×109CFU(200uL)的鼠李糖乳杆菌GG(Lacticaseibacillus rhamnosus GG)作为阳性对照组，并使用PBS(200uL)作为阴性对照组。结果如表4所示。
DPPH自由基清除活性能力通过以下方法计算。
DPPH自由基清除活性(％)＝(OD对照组-OD样品)/(OD对照组)x100
OD对照组：PBS的吸光度，OD样品：样品的吸光度
【表4】
如表4所示，可以确认DPPH自由基清除活性能力在1×109CFU的鼠李糖乳杆菌GG(Lacticaseibacillus rhamnosus GG)中约为26.2％，且在2.5ugL-抗坏血酸(L-ascorbicacid)中约为53％。相比之下，可以确认DPPH自由基清除活性能力在125ug的副原料中约为14％，在GB102、GB103和GB104三种乳酸菌的混合物1×109CFU中约为44.4％，且在GB102、GB103和GB104三种乳酸菌的混合物1×109CFU+125ug副原料中约为56.2％。由此，确认了GB102、GB103和GB104三种乳酸菌的混合物与作为阳性对照乳酸菌的鼠李糖乳杆菌GG(Lacticaseibacillus rhamnosus GG)相比具有优异的抗氧化效能。
老化的自然过程使身体更容易受到氧化损伤。此外，老化防止效果主要与抗氧化特性和自由基清除能力相关。另外，氧化损伤已被提出为与老化一起发生的骨骼肌减少的主要原因之一。自由基为老化过程的促进剂，自由基识别可以指对其的抑制能够限制对有机体(尤其是骨骼肌)所施加的有害变型。换言之，如果具有抗氧化能力的分子可以应对氧化损伤，其可以在预防包括无力化过程的与老化相关的状态发病的方面发挥重要作用。氧化损伤是诱发肌肉减少症(和其他老年疾病)的病态生理学机制的基础，且用于增强内源性抗氧化防御的干预(例如，施用抗氧化剂)会引起老化抑制。例如，据报道，红葡萄酒中含有的多酚化合物，即白藜芦醇由于线粒体呼吸减少而可以延缓秀丽隐杆线虫(eleganscanorhabditis)的老化，(Wood等人，2004)。另外，显示出氧化应激通过引起负责骨形成和吸收的细胞之间的失衡来增加骨回转率。因此，由于已知抗氧化剂抑制和/或改善氧化应激的影响，根据显示抗氧化活性的一具体实施例的乳酸杆菌属混合菌株可有效地用于抗老化或者预防、改善或治疗与老化相关的疾病。
试验例2.确认乳酸杆菌属菌株GB102、GB103和GB104的个别抗氧化效力
评估DPPH自由基清除能力以确认与GB102、GB103和GB104各菌株有关的抗氧化能力。
具体而言，通过在100％甲醇(methanol)中使用DPPH(Alfa Aesar)试剂来准备0.2mM DPPH溶液。将GB102、GB103和GB104菌株以及鼠李糖乳杆菌GG(Lacticaseibacillusrhamnosus GG，阳性对照组)菌株接种到MRS液体培养基中，然后在37℃下培养16小时。之后，将菌株培养液离心(3600rpm，15分钟)来获得培养的乳酸菌，然后用1X PBS洗涤两次，之后准备混合有GB102、GB103和GB104的三种乳酸菌且浓度为5×109CFU/mL的样品。同样地，也以5×109CFU/mL的浓度准备鼠李糖乳杆菌GG(Lacticaseibacillus rhamnosus GG)比较菌株。分别对1×109CFU(200ul)的GB102、GB103和GB104乳酸菌以及三种乳酸菌的混合物1×109CFU(200ul)混合0.2mM的DPPH溶液200ul，然后在室温暗室中反应30分钟。之后，进行离心(12700rpm，5分钟)获得200ul的上清液，然后将其放置在96孔免疫平板(immunoflatplate)中，并使用Spectramax iD3(Molecular devices)测量515nm处的吸光度。DPPH自由基清除活性能力以与所述试验例1相同的方法计算。
【表5】
如表5所示，可以确认DPPH自由基清除活性效力在GB102为64.1％、在GB103为41.0％、在GB104为34.5％、在鼠李糖乳杆菌GG(Lacticaseibacillus rhamnosus GG)为38.1％、且在GB102+103+104约为53％。由此，可确认出GB102、GB103、GB104菌株分别具有抗氧化效力。
试验例3.验证混合菌株和/或韩药材组合施用疗法对肌肉力量改善的效果
为了确认在组合施用由乳酸杆菌属菌株组成的混合菌株和/或韩药材时改善因老化而降低的肌肉力量的效果，通过使用高龄小鼠，将混合有GB102、GB103和GB104的三种乳酸菌的混合菌株(以下称为‘#7乳酸菌’或‘混合菌株’)以及在4种韩药材混合物中额外含有菊粉和维生素B2的副原料分别单独施用或组合施用，从而确认老化小鼠的肌肉力量的改善效果。
与混合菌株组合施用的副原料包括韩药材、菊粉和维生素B2，并且使用安东山药、薏米、红参粉末和灵芝作为韩药材。韩药材(安东山药、薏米、红参粉末、灵芝)、菊粉和维生素B2的总含量为70.20mg，且对每只小鼠施用总用量为100.5mg的副原料，其中包括30.30mg的冻结防腐剂。
【表6】
| 安东山药 | 薏米 | 菊粉 | 维生素B2 | 红参粉末 | 灵芝 | 合计 | |
| 用量 | 12.51mg | 10.10mg | 18.20mg | 0.60mg | 16.28mg | 12.51mg | 70.20mg |
具体来说，试验组将16个月龄的C57BL/6小鼠分为总4组。试验组1(G1)以口服施用由发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)GB102、GB103菌株(保藏号为KTCT 14105BP和KCTC 14106BP)以及植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)GB104菌株(保藏号为KCTC14107BP)菌株组成的混合菌株(#7乳酸菌)。将混合菌株(#7乳酸菌)以5×108CFU用量施用于每只小鼠，并为了维持保藏菌数，与从MEDIOGEN有限公司获得的动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalis sub sp.Lactis)菌株和嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)一起施用。试验组2(G2)以口服施用由安东山药、薏米、红参粉末和灵芝组成的韩药材混合物以及包括菊粉和维生素B2的副原料。如上表6所示，以每只小鼠100.5mg的用量施用副原料。试验组3(G3)以口服组合施用混合菌株和副原料。将喂食正常饮食(normal chow diet；NCD)的小鼠设定为对照组。每个对照组和试验组使用15只小鼠。上述试验组和对照组的试验条件总结于下表7。
【表7】
各试验组在施用13周后，为了确认肌肉力量的改善情况，通过使用握力(GripStrength)器，使小鼠的双前腿握住握力器的金属丝(wire)部分，从而测量握力，且结果示于表8中。
【表8】
| 平均握力(％) | 第0周 | 第11周 | 第13周 | 第16周 | 第21周 | 第26周 |
| PBS | 100 | 77.7 | 72.3 | 82.4 | 84.9 | 85.5 |
| 混合菌株 | 100 | 82.5 | 82.1 | 91.3 | 94.6 | 95.4 |
| 副原料 | 100 | 81 | 75.7 | 86.3 | 85.8 | 88.7 |
| 混合菌株+副原料 | 100 | 102.1 | 104.8 | 114.5 | 116.4 | 122.4 |
如表8所示，确认了，与对照组、试验组1(G1)和试验组2(G2)相比，其中在组合施用混合菌株和副原料的试验组3(G3)中的握力有显着增加的趋势。
通过以上结果，确认了当将乳酸杆菌属混合菌株(#7乳酸菌)和韩药材混合物组合施用时，具有改善因老化而降低的肌肉力量的效果。
试验例4.验证血清中肌抑素(Myostatin)测量效果
对老化小鼠对照组(PBS)、摄取混合菌株、副原料和混合菌株+副原料的老化小鼠进行尸体解剖试验后所获得的血清样品进行肌抑素酶联免疫吸附剂测定(enzyme linkedimmunosorbent assay；ELISA)分析。
使用DGF-8/肌抑素DuoSet(R&D系统)ELISA进行血清分析，并基于制造商提供的协定进行详细的试验方法。简单说明一下普遍的分析方法，前一天将产物的捕获抗体(Capture antibody)在96孔平板免疫板(SPL)中在4℃下培养过夜，然后第二天使用0.05％的PBS洗涤缓冲液中的吐温20(Tween 20)洗涤三次。之后，在室温下使用PBS样品稀释液中的1％ BSA进行封闭1小时，并使用洗涤缓冲液洗涤三次。按照在肌抑素标准范围内的稀释倍数稀释样品且以每100uL进行样品加载，然后在室温下培养2小时，且用洗涤缓冲液洗涤三次。检测抗体(Detection antibody)在室温下培养1小时后，使用洗涤缓冲液洗涤三次，然后将链霉亲和素-HRP(streptavidin-HRP)在室温下培养20分钟，然后使用洗涤缓冲液洗涤三次。最后，加入TMB-底物溶液(substrate solution)后，在室温下培养20分钟，然后加入2N H2SO4溶液且终止反应，之后使用SpectraMax iD3(Molecular devices)设备测定450nm处的吸光度。
【表9】
如表9所示，作为从老化小鼠获得的血清中的血中肌抑素分析结果，测量出对照组(PBS)为4689.8±364.7ng/mL，在单独施用混合菌株时为4439.7±251.2ng/mL，且在单独施用副原料时为4363.2±200.6ng/mL。组合摄取混合菌株和副原料的组被测量为3721.8±173.2ng/mL，从而可以确认，与单独摄取混合菌株和添加剂的组相比，在组合摄取混合菌株和副原料的组中的肌抑素在统计学上显着减少。
试验例5.验证通过组合施用乳酸菌混合菌株和/或韩药材的动物模型中的肠内菌丛变化、抗老化和抗肥胖活性
为了分析组合施用乳酸菌混合菌株和/或韩药材在老化小鼠中诱导的肠内菌丛变化、抗老化和抗肥胖活性，共组成三组来进行分析。将对16个月龄的C57BL/6老化小鼠口服施用磷酸盐缓冲液(phosphate-buffered saline；PBS)32周的组(15只小鼠)以及10周龄的C57BL/6年轻小鼠组(10只小鼠)设定为对照组。并且，将对16个月龄的C57BL/6老化小鼠一起口服施用在试验例2中使用的混合菌株和副原料32周的小鼠组(15只小鼠)设定为试验组。试验结束后，对每只小鼠进行尸检，并切下盲肠样品(cecum)来在-80℃下冷冻保存。使用土壤试剂盒(SPIN Kit for soil)(MP Bio)从冷冻保存的样品中提取基因组DNA。从每个提取的DNA样品中，使用与条形码序列融合的341F和805R引物(表10，SEQ IDNO：4和5)通过PCR方法扩增微生物菌丛的16S rRNA基因的V3/V4区域。
【表10】
| 引物 | 碱基序列(5’→3’) | 序列号 |
| 341F | CCT ACG GGN GGC WGC AG | 4 |
| 805R | GAC TAC HVG GGT ATC TAA TCC | 5 |
使用AMPure XP珠(Beckman)纯化扩增产物。然后，使用MiSeq(Illumina)平台从纯化产物中产生大容量碱基序列数据。使用DADA2程序，对产生的大容量碱基序列进行去噪(denoising)和配对(paired)序列组装。使用已公开的Mothur管道(Schloss PD等人.2009.Introducing mothur：Open-source,platform-independent,community-supportedsoftware for describing and comparing microbial communities.应用与环境微生物学(Applied and Environmental Microbiology)75:7537-7541)进行序列组装的序列数据的OTU聚类和菌丛多样性分析。上述结果示于图1至图5。
如图1所示，作为基于16S rRNA基因序列的菌丛α-多样性分析的结果，确认了在老化小鼠组的情况下，菌丛的均等度(evenness，均匀度指数(Shannon evenness index))显着低于年轻的小鼠组。在组合施用根据一具体实施例的乳酸菌混合菌株和韩药材的老化小鼠组的情况下，与年轻小鼠组没有显着差异，但评估发现菌丛的均等度显着高于老化小鼠组。这意味着组合施用根据一具体实施例的乳酸菌混合菌株和韩药材可以恢复老化动物的肠内菌丛的均匀程度或防止其降低，从而对肠道健康产生积极影响。
如图2所示，作为基于Weighted-UniFrac距离的肠内菌丛的菌落结构的主坐标分析(Principal coordinate analysis；PCoA)结果，确认了老化小鼠的肠内菌丛菌落与年轻小鼠的菌丛菌落结构不同。另一方面，确认了组合施用了乳酸菌混合菌株和韩药材的老化小鼠的肠内菌丛菌落结构相比于一般老化小鼠的肠内菌丛菌落，与年轻小鼠肠内菌丛菌落结构相似。这意味着通过组合施用根据一具体实施例的乳酸菌混合菌株和韩药材将老化动物的肠内菌丛菌落结构调节成与年轻动物的肠内菌丛菌落结构相似。
如图3和图4所示，确认了，组合施用根据一具体实施例的混合菌株和韩药材诱发在作为老化小鼠肠内栖息的主要系统的硬壁菌门(Firmicutes)的毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和拟杆菌门(Bacteroidetes)的穆氏杆菌科(Muribaculaceae)、理研菌科(Rikenellaceae)和普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)的频率的显着差异。
随后，如图5所示，由此，被称为肠内菌丛的与肥胖相关指标的硬壁菌门/拟杆菌门(Firmicutes/Bacteroidetes)的比率在老化小鼠和年轻小鼠之间显示出显着差异。这意味着通过组合施用根据一具体实施例的乳酸菌混合菌株和韩药材使老化小鼠的肠内菌丛变为与年轻小鼠的菌丛相似，从而有助于预防或治疗由老化小鼠的肠内菌丛诱发的诸如肥胖等的与老化相关的疾病。此外，当将乳酸菌混合菌株和韩药材组合施用于老化小鼠时，发现老化小鼠对照组的比率具有低于所见的比率的趋势。在最近的论文中，报道出，老化小鼠的肠内菌丛可诱发肥胖，并且在老化小鼠中的硬壁菌门/拟杆菌门比率增加(Binyamin等人，基因组医学(Genome Medicine)，2020)。这表明根据一具体实施例的乳酸菌混合菌株和韩药材的组合施用可以对在老化小鼠身上发生的疾病如肥胖等的预防和治疗具有积极影响。
以上对本发明的描述仅用于例示，且本发明所属领域的普通技术人员可以理解，在不改变本发明的技术思想或必要特征的情况下，可以很容易地将其修改为其他具体形式。因此，应当理解，上述实施例在所有方面都是示例性的，而不是限制性的。
【保藏号】
保藏机构名称：韩国典型培养物保藏中心
保藏号：KTCT14105BP
保藏期：2020114
保藏机构名称：韩国典型培养物保藏中心保藏号：KTCT14106BP
保藏期：2020114
保藏机构名称：韩国典型培养物保藏中心保藏号：KTCT14107BP
保藏期：2020114
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Claims (25)
1.一种组合物，其包括选自由以下项组成的组中的至少一种、两种、三种或更多种：选自由以保藏号KCTC 14105BP保藏的乳酸杆菌属中的发酵乳杆菌GB102菌株、其裂解物以及培养液组成的组中的任一种；
选自由以保藏号KCTC 14106BP保藏的乳酸杆菌属中的发酵乳杆菌GB103菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种；以及
选自由以保藏号KCTC 14107BP保藏的乳酸杆菌属中的植物乳杆菌GB104菌株、其裂解物和培养液组成的组中的任一种。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述菌株是活菌或死菌。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物中包含的混合菌株的含量为103CFU/g至1016CFU/g。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是口服施用的。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物用于抗老化。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述抗老化选自由肌肉细胞的抗老化、神经细胞的抗老化、皮肤细胞的抗老化和肠内微生物环境的抗老化组成的组中的至少一种。
7.一种抑制老化的方法，其包括以下步骤：向有需要的个体施用有效量的权利要求1所述的组合物。
8.一种权利要求1所述的组合物的用途，其用于制备抗老化组合物。
9.一种用于预防或改善与肌肉相关的疾病的保健功能食品，其包括权利要求1所述的组合物作为有效成分。
10.根据权利要求9所述的保健功能食品，其中，所述组合物减少选自由关节僵硬、肌肉损失、力量损失、速度损失、平衡损失、耐力损失和敏捷性损失组成的组中的至少一种。
11.根据权利要求9所述的保健功能食品，其中，所述组合物实现选自由以下项组成的组中的至少一种：提高运动表现能力，恢复肌肉调整力、活动性和步行以及增加肌肉量和握力。
12.根据权利要求9所述的保健功能食品，其中，所述与肌肉相关的疾病选自由肌肉减少症、老年性肌肉减少症、紧张减退症、肌肉萎缩症、肌营养不良、废用性肌肉萎缩症、运动神经元疾病、炎性肌病、神经肌肉接头疾病、内分泌性肌病、肌肉退化、肌强直、肌萎缩性侧索硬化、肌无力症、肌炎、肌肉钙化、肌肉骨化、肌肉弱化相关的疾病和恶病质组成的组中的至少一种。
13.一种预防或治疗与肌肉相关的疾病的方法，其包括以下步骤：向有需要的个体施用有效量的权利要求1所述的组合物。
14.一种权利要求1所述的组合物的用途，其用于制备预防或改善与肌肉相关的疾病的保健功能食品。
15.一种用于预防或改善肥胖的保健功能食品，其包括权利要求1所述的组合物作为有效成分。
16.一种预防或治疗肥胖的方法，其包括以下步骤：向有需要的个体施用有效量的权利要求1所述的组合物。
17.一种权利要求1所述的组合物的用途，其用于制备预防或改善肥胖的保健功能食品。
18.一种用于预防或治疗与肌肉相关的疾病的药物组合物，其包括权利要求1所述的组合物作为有效成分。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述组合物减少选自由关节僵硬、肌肉损失、力量损失、速度损失、平衡损失、耐力损失和敏捷性损失组成的组中的至少一种。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述组合物实现选自由以下项组成的组中的至少一种：增加运动表现能力，恢复肌肉调整力、活动性和步行以及增加肌肉量和握力。
21.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，所述与肌肉相关的疾病选自由肌肉减少症、老年性肌肉减少症、紧张减退症、肌肉萎缩症、肌营养不良、废用性肌肉萎缩症、运动神经元疾病、炎性肌病、神经肌肉接头疾病、内分泌性肌病、肌肉退化、肌强直、肌萎缩性侧索硬化、肌无力症、肌炎、肌肉钙化、肌肉骨化、肌肉弱化相关的疾病和恶病质组成的组中的至少一种。
22.一种权利要求1所述的组合物的用途，其用于制备预防或治疗与肌肉相关的疾病的药物制剂。
23.一种用于预防或治疗肥胖的药物组合物，其包括权利要求1所述的组合物作为有效成分。
24.一种权利要求1所述的组合物的用途，其用于制备预防或治疗肥胖的药物制剂。
25.一种饲料组合物，其包括权利要求1的组合物作为有效成分。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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