CN117820275A - 一种列净类药物及其中间体的催化合成方法 - Google Patents

一种列净类药物及其中间体的催化合成方法 Download PDF

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CN117820275A CN202311863262.6A CN202311863262A CN117820275A CN 117820275 A CN117820275 A CN 117820275A CN 202311863262 A CN202311863262 A CN 202311863262A CN 117820275 A CN117820275 A CN 117820275A
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周俊锋
干宇
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Abstract

本发明提供一种列净类药物中间体的合成方法，所述列净类药物中间体的结构通式如式15所示，所述催化合成方法为：在镍催化剂及手性双氮配体的作用下，式12所示的化合物、式13所示化合物与式14所示的化合物接触并反应形成式15所示的化合物。本申请提供的合成方法操作简便、普适性高、合成快速、立体选择性好。

Description

一种列净类药物及其中间体的催化合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种列净类药物及其中间体的合成方法。
背景技术
SGLT全称为钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白，是人体中负责葡萄糖重吸收的重要转运蛋白，能够利用钠离子的电化学势进行葡萄糖的逆浓度梯度转运。在人体中的SGLT蛋白家族中，SGLT1和SGLT2两类蛋白对葡萄糖的吸收和稳态最为关键。SGLT1广泛存在于肾皮质、肠道、心脏、肺部等部位，而SGLT2几乎只在肾皮质中表达。
抑制SGLT2的糖转运功能，能够使得SGLT2无法从肾小管原尿中重吸收葡萄糖，导致多余的葡萄糖从尿液中排出，从而达到间接降低血糖的目的，但对SGLT1的抑制会导致葡萄糖-乳糖吸收障碍。由于SGLT2独特的分布特征和不依赖于胰岛素分泌的降糖作用，SGLT2抑制剂近年来备受关注。
目前，已有多个SGLT2抑制剂被用于II型糖尿病的临床治疗，如达格列净(Dapagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)、卡格列净(Canagliflozin)和依格列净(Ipragliflozin)等，此外数十个企业获批该类衍生物的临床测试，SGLT2抑制剂中国市场有望突破数十亿规模，研发热情高涨。
当前已上市的SGLT2抑制剂主要为β-C-芳基糖苷类结构，即芳基通过碳糖苷键与糖骨架的1号位相连，其合成方法按照原料分类，可分为葡萄糖内酯法、糖基离去基团法和葡萄烯糖环氧化物法。
葡萄糖内酯法：使用芳基金属试剂(如芳基锂等)与保护的葡萄糖内酯(2)发生加成反应，得到的化合物(3)再与甲醇反应制备得到缩酮化合物(4)，最后经还原、拆分等步骤得到β-C-芳基葡萄糖苷类化合物(6)。恩格列净、卡格列净、达格列净和依格列净最初均采用此类方法进行合成(参见WO2004063209,WO2006117359,US2010094025,WO2005012326)。
糖基离去基团法：在糖骨架的1号位安装溴、氯、磺酸酯等吸电子基团制备缺电子糖基化合物(7)，然后使用芳基金属试剂(如芳基锂试剂、芳基镁试剂、芳基锌试剂等)对其进行亲核取代，再经后续脱保护等反应转化得到芳基糖苷类化合物(参见CN103980263，CN105859672，CN106188022，CN105294624)。
葡萄烯糖环氧化物法：使用芳基亲核试剂对1,2-葡萄烯糖环氧化物(10)进行亲核取代开环，再经脱保护后获得芳基糖苷类化合物，但此类方法应用较少，目前主要见于用于依格列净的制备(参见US7847074；WO2015177083；J.Org.Chem.2015,80,9328-9335)。
综上所述，当前制备C-芳基糖苷的常规方法具有若干缺点。具体包括(1)在形成所需的C-芳基糖苷的过程中缺少立体选择性，无法实现产物的选择性控制；(2)相对较长的合成途径和拆分过程使得反应产率和原子经济性较低。
因此，为实现SGLT2抑制剂降糖药的高效开发，需要建立操作简便、普适性高、合成快速、立体选择性好的合成方法。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种格列净类药物中间体的催化合成方法，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过包括如下技术方案实现的。
本发明首先提供一种列净类药物中间体的催化合成方法，所述列净类药物中间体的结构通式如式15所示，所述催化合成方法为：在镍催化剂及手性双氮配体的作用下，式12所示的化合物、式13所示化合物与式14所示的化合物接触并反应形成式1所示的化合物，合成路线为：
其中，R为选自氢、直链或支链烷氧基、环烷氧基、取代或未取代的芳基甲氧基、取代或未取代芳基甲酰氧基、磺酸氧基中的一种或多种，优选地，R为苯甲氧基或甲氧甲氧基(-OMOM)。
R1是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环芳基中的一种或多种，优选地，R1为对叔丁基苯基。
本申请中，式12所示的化合物糖磷酸酯C1的手性选自α与β中的一种，其中α构型相对更加稳定，易于制备，因此优选地，式12所示的化合物为α构型。
X是选自Cl、Br、I中的一种，优选地，X为I。
Ar为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基。
进一步优选地，Ar的结构通式如下所示：
其中R4为卤原子、取代或未取代的烷基，R5为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基。更优选地，所述R4为选自F、Cl、Br、I中的一种。
更优选地，所述Ar为式I-IV结构中的任一个，
此时所得产物为有明确商业价值的列净类药物中间体。
R2是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基、烷基硅基中的一种。
优选地，R2为烷基硅基，其结构通式如所示：
其中，R6、R7、R8独立地选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基、烷基硅基中的一种。
更优选地，R6、R7、R8均为甲基。此时，R2为三甲基硅基(TMS)。
R3是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环芳基中的一种。
优选地，R3为取代或未取代的苯基。更优选地，R3为烷基苯基、烷氧基苯基中的一个或多个。取代位点为芳环上邻、间、对中的一个或多个。最优选地，R3为苯基。
优选地，镍催化剂选自溴化镍、碘化镍、氯化镍、二(环辛二烯)一镍、乙二醇二甲醚溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、二(乙酰丙酮)一镍中的一种或多种。更优选地，镍催化剂为乙二醇二甲醚溴化镍(NiBr2·DME)。
优选地，手性双氮配体是选自如下结构式中的一种或多种：
对应的，当使用(S,S)-L1～(S,S)-L16中的一种作为配体时，产物以β-C-芳基糖苷类化合物为主；当使用(R,R)-L1～(R,R)-L11中的一种作为配体时，产物以α-C-芳基糖苷类化合物为主。优选地，使用(S,S)-L16制备β-C-芳基糖苷类化合物，α:β≤15.6:84.4；使用(R,R)-L3制备α-C-芳基糖苷类化合物，α:β≥83.3:16.7。
优选地，式13所示化合物的用量为式12所示化合物用量的75～200％，如75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％、155％、160％、165％、170％、175％、180％、185％、190％、195％等。
优选地，所述手性双氮配体的用量为式12所示化合物摩尔量的1～20％，如为1％、3％、5％、8％、10％、13％、15％、18％、20％等。
优选地，所述镍催化剂的用量为式12所示化合物摩尔量的1～20％，如为1％、3％、5％、8％、10％、13％、15％、18％、20％等。
优选地，式14所示化合物的用量为式12所示化合物摩尔量的75～200％，如75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％、155％、160％、165％、170％、175％、180％、185％、190％、195％等。
优选地，所述反应溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、甲基环戊己醚、2-甲氧基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯中的一种或多种。
优选地，反应温度为-20～50℃，更优选地，为25℃。
优选地，反应时间为4-36小时。
如上所述，当使用对应芳基碘与手性双氮配体时，可得到列净类药物的关键中间体。
本发明第二方面还公开了一种用于合成达格列净的中间体化合物的方法，合成路线为：
在镍催化剂及手性双氮配体的作用下，式16所示的化合物、式17所示化合物与式18所示的化合物接触并反应形成式19所示的化合物，合成路线为：
其中，R9为选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基甲基、取代或未取代芳基甲酰基、磺酸基中的一种或多种，优选地，R9为苄基或甲氧甲基(-MOM)；
R10是选自链烷基、环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂环芳基中的一种或多种，优选地，为对叔丁基苯基；
R11是选自链烷基、环烷基、取代以及非取代芳基、取代以及非取代杂环芳基中的一种。特殊地，当R11为取代苯基时，其取代基可为烷基、烷氧基等中的一个或多个，取代位点可为芳环上邻、间、对中的一个或多个，优选地，R11为苯基。
本发明第三方面还公开了一种用于合成恩格列净的中间体化合物的方法，在镍催化剂及手性双氮配体的作用下，式16所示的化合物、式20所示化合物与式18所示的化合物接触并反应形成式21所示的化合物，合成路线为：
其中，R9为选自直链或支链烷基、环烷基、取代或取代芳基甲基、取代或非取代芳基甲酰基、磺酸基中的一种或多种，优选地，R9为苄基或甲氧甲基(-MOM)；
R10是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环芳基中的一种或多种，优选地，R10为对叔丁基苯基；
R11是选自直链或支链烷基、环烷基、取代以及非取代芳基、取代以及非取代杂环芳基中的一种；优选地，R11为苯基。
本发明第四方面还公开了一种用于合成卡格列净的中间体化合物的方法，在镍催化剂及手性双氮配体的作用下，式16所示的化合物、式22所示化合物与式18所示的化合物接触并反应形成式23所示的化合物，合成路线为：
其中，R9为选自直链或支链烷基、环烷基、取代或取代芳基甲基、取代或非取代芳基甲酰基、磺酸基中的一种或多种，优选地，为苄基或甲氧甲基(-MOM)；
R10是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂环芳基中的一种或多种，优选地，为对叔丁基苯基；
R11是选自直链或支链烷基、环烷基、取代以及非取代芳基、取代以及非取代杂环芳基中的一种；优选地，R11为苯基。
优选地，在上述用于合成达格列净、恩格列净、卡格列净的中间体化合物的方法中：
所述镍催化剂选自溴化镍、碘化镍、氯化镍、二(环辛二烯)一镍、乙二醇二甲醚溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、二(乙酰丙酮)一镍中的一种或多种；
所述反应中还采用有反应溶剂，所述反应溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、甲基环戊己醚、2-甲氧基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯中的一种或多种；
所述反应温度为-20～50℃。
优选地，在上述用于合成达格列净、恩格列净、卡格列净的中间体化合物的方法中：所述手性双氮配体是选自如下结构式中的一种或多种：
优选地，在上述用于合成达格列净、恩格列净、卡格列净的中间体化合物的方法中：
式17所示化合物的用量为式16所示化合物摩尔量的75～200％；
和/或，式20所示化合物的用量为式16所示化合物摩尔量的75～200％；
和/或，式22所示化合物的用量为式16所示化合物摩尔量的75～200％；
和/或，所述镍催化剂的用量为式16所示化合物摩尔量的1～20％；
和/或，式18所示化合物的用量为式16所示化合物摩尔量的75～200％。
对于本申请中的催化合成方法，主要具有以下有益效果：
(1)底物制备简便，操作方法简化，糖基底物制备简便且较为稳定，也无需在较低温度下制备芳基金属试剂。
(2)能够批量、高效地合成C-芳基糖苷类化合物，适合药物研发筛选。
(3)通过调整反应物中芳基和糖骨架结构，可获得不同芳基取代的C-芳基糖苷，且已通过调整芳基化试剂制备已有SGLT2抑制剂关键中间体的方式得到证实。
(4)通过调整手性配体的立体结构，可以以较高产率和选择性获得不同手性的C-芳基糖苷，且该芳基化方法已经通过调整手性配体的方式得到证实。
附图说明
图1显示为本发明实施例1中产物的核磁共振图谱。
图2显示为本发明实施例2中产物的核磁共振图谱。
图3显示为本发明实施例3中产物的核磁共振图谱。
图4显示为本发明实施例4中产物的核磁共振图谱。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
以下化合物和中间体通过液相色谱-质谱(LC-MS)和核磁共振(NMR)表征，在制备所述化合物中使用的起始物质和试剂可以从供应商购得或者通过本领域技术人员已知的方法制备。以下一般性的合成路线仅仅举例说明了通过其可合成本发明化合物的方法，并且对于已经参考本发明公开内容的本领域技术人员，所述合成路线的多种修改是可以做出来的并且是得到启示的。
在本文中所使用的的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
实施例1
本实施例为达格列净中间体的非立体选择性催化合成方法，具体包括如下具体工艺：
在氮气气体氛围下将NiBr2·DME(0.005mmol,5.0mol％,1.54mg)与rac-L1(0.005mmol,5.0mol％,1.66mg)溶于0.8mL四氢呋喃溶液搅拌30min形成配合物溶液，将糖基磷酸酯(24,0.1mmol,88.5mg,1.0equiv.)与芳基碘(17,0.1mmol,37.3mg,1.0equiv.)溶于0.4mL四氢呋喃后加入预配合的配合物溶液，然后加入金属有机锆(25,0.17mmol,79.5mg,1.7equiv.)，封口，在25℃下搅拌18h。反应在室温下加入0.5mL甲醇淬灭，反应液旋干后经硅胶柱层析法纯化(PE:EA＝20:1→5:1)得产物26,72.3mg。
产物26的α构型为无色液体，β构型为白色固体，分离总产率为94％，两产物分别经液相色谱-质谱(LC-MS)和核磁共振(NMR)与标准品表征确认一致，立体选择性经核磁共振(NMR)确认为α:β＝56.1:43.9，立体选择性表征图谱如图1所示。
产物26(α)表征数据如下：
Rf＝0.2(petroleum ether:EtOAc,5:1)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δp.p.m.7.51(s,1H),7.49–7.45(m,1H),,7.32–7.14(m,19H),7.07–6.99(m,4H),6.64(d,J＝8.5Hz,2H),5.08(d,J＝5.2Hz,1H),4.76–4.70(m,2H),4.67–4.63(m,1H),4.62–4.58(m,2H),4.57–4.52(m,2H),4.42–4.37(m,2H),3.95–3.89(m,3H),3.86–3.75(m,5H),3.64(dd,J＝9.7,8.0Hz,1H),3.59(dd,J＝10.6,4.0Hz,1H),3.51(dd,J＝10.6,2.3Hz,1H),3.38(ddd,J＝9.7,4.0,2.3Hz,1H),2.04–1.94(m,2H)；
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ156.0,139.1,138.6,138.2,138.1,136.7,133.2,131.9,130.8,130.3,129.5,128.6,128.5,128.2,128.03,127.95,127.9,127.8,127.7,115.4,81.9,81.2,78.3,77.3,75.3,74.9,73.5,73.4,73.20,73.14,72.5,69.0,67.3,38.5,33.1；
IR(ATR):
HRMS(ESI)Calcd for[M+H]+:811.3396m/z,found:811.3399m/z；[α]D 17＝83.4(c＝4.0,CHCl3).。
产物26(β)表征数据如下：
Rf＝0.4(petroleum ether:EtOAc,5:1)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δp.p.m.7.39–7.28(m,14H),7.25–7.16(m,7H),7.05–7.01(m,2H),6.91–6.87(m,2H),6.75–6.71(m,2H),4.93–4.84(m,3H),4.64–4.59(m,2H),4.53(d,J＝12.2Hz,1H),4.39(d,J＝10.5Hz,1H),4.16(d,J＝9.5Hz,1H),4.07(d,J＝15.4Hz,1H),3.98–3.92(m,3H),3.82(d,J＝10.5Hz,1H),3.77–3.70(m,4H),3.56(dd,J＝6.9,3.0Hz,1H),3.46–3.40(m,1H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H)；
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ157.5,139.1,138.7,138.5,138.3,137.7,134.0,131.4,130.6,129.9,129.7,128.6,128.5,128.4,128.2,127.93,127.87,127.9,127.7,126.8,114.6,86.8,84.3,81.1,79.5,78.4,75.9,75.3,75.1,73.6,69.2,63.5,38.5,15.0；
IR(ATR):
HRMS(ESI)Calcd for C49H49ClO6[M+NH4]+:786.3557m/z,found:786.3556m/z；[α]D 18＝+21.5(c＝1.3,CHCl3).。
实施例2
本实施例为达格列净中间体的催化合成方法，具体包括如下具体工艺：
在氮气气体氛围下将NiBr2·DME(0.005mmol,5.0mol％,1.54mg)与(S,S)-L16(0.005mmol,5.0mol％,1.74mg)溶于0.8mL四氢呋喃溶液搅拌30min形成配合物溶液，将糖基磷酸酯(24,0.1mmol,88.5mg,1.0equiv.)与芳基碘(17,0.1mmol,37.3mg,1.0equiv.)溶于0.4mL四氢呋喃后加入预配合的配合物溶液，然后加入金属有机锆(25,0.17mmol,79.5mg,1.7equiv.)，封口，在25℃下搅拌18h。反应在室温下加入0.5mL甲醇淬灭，反应液旋干后经硅胶柱层析法纯化(PE:EA＝20:1→5:1)得达格列净中间体(26,53.1mg)。
达格列净中间体为白色固体，经液相色谱-质谱(LC-MS)和核磁共振(NMR)与标准品表征确认一致，分离产率为69％，立体选择性经核磁共振(NMR)确认为α:β＝6.3:93.7，立体选择性表征图谱如图2所示。
本实施例中获得的达格列净中间体26(β)表征数据与实例1中一致。
实施例3
本实施例为恩格列净中间体的催化合成方法，具体包括如下具体工艺：
在氮气气体氛围下将NiBr2·DME(0.005mmol,5.0mol％,1.54mg)与(S,S)-L16(0.005mmol,5.0mol％,1.74mg)溶于0.8mL四氢呋喃溶液搅拌30min形成配合物溶液，将糖基磷酸酯(24,0.1mmol,88.5mg,1.0equiv.)与芳基碘(20,0.1mmol,41.5mg,1.0equiv.)溶于0.4mL四氢呋喃后加入预配合的配合物溶液，然后加入金属有机锆(25,0.17mmol,79.5mg,1.7equiv.)，封口，在25℃下搅拌18h。反应在室温下加入0.5mL甲醇淬灭，反应液旋干后经硅胶柱层析法纯化(PE:EA＝20:1→5:1)得恩格列净中间体(27,56.0mg)。
恩格列净中间体为白色固体，经液相色谱-质谱(LC-MS)和核磁共振(NMR)与标准品表征确认一致，分离产率为69％，立体选择性经核磁共振(NMR)确认为α:β＝10.4:89.6，立体选择性表征图谱如图3所示。
恩格列净中间体27(β)表征数据如下：
Rf＝0.2(petroleum ether:EtOAc,5:1)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δp.p.m.7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.27–7.11(m,20H),7.00–6.96(m,2H),6.87–6.79(m,2H),6.65–6.61(m,2H),4.86–4.78(m,3H),4.75(ddt,J＝6.4,4.5,2.3Hz,1H),4.58–4.53(m,2H),4.47(d,J＝12.3Hz,1H),4.34(d,J＝10.5Hz,1H),4.10(d,J＝9.5Hz,1H),4.01(d,J＝15.4Hz,1H),3.91–3.84(m,4H),3.83–3.75(m,2H),3.73–3.65(m,4H),3.50(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),3.36(d,J＝9.0Hz,1H),2.11–2.00(m,2H)；
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ156.0,138.9,138.7,138.4,138.28,138.25,137.7,134.0,131.9,130.6,130.0,129.7,128.6,128.5,128.4,128.2,128.0,127.9,127.83,127.80,127.7,126.8,115.5,86.8,84.3,81.1,79.5,78.4,77.4,75.9,75.3,75.1,73.6,73.3,69.2,67.3,38.4,33.1；
IR(ATR):
HRMS(ESI)Calcd for C51H51ClO7[M+NH4]+:828.3662m/z,found:828.3663m/z；[α]D 18＝
+8.8(c＝7.1,CHCl3).
实施例4
本实施例为卡格列净的催化合成方法，具体包括如下具体工艺：
依次进行以下步骤：
在氮气气体氛围下将NiBr2·DME(0.05mmol,5.0mol％,15.4mg)与(S,S)-L16(0.05mmol,5.0mol％,17.4mg)溶于8.0mL四氢呋喃溶液搅拌30min形成配合物溶液，将糖基磷酸酯(28,1.0mmol,588.5mg,1.0equiv.)与芳基碘(22,0.1mmol,408.3mg,1.0equiv.)溶于4.0mL四氢呋喃后加入预配合的配合物溶液，然后加入金属有机锆(25,1.7mmol,794.7mg,1.7equiv.)，封口，在25℃下搅拌18h。反应在室温下加入5.0mL甲醇淬灭，反应液旋干后经硅胶柱层析法纯化(PE:EA＝20:1→5:1)得到卡格列净中间体(29,465.5mg)。
卡格列净中间体29(β)为白色固体，经液相色谱-质谱(LC-MS)和核磁共振(NMR)与标准品表征确认一致，反应产率为75％，立体选择性经核磁共振(NMR)确认为α:β＝10.0:90.0，立体选择性表征图谱如图4所示。
卡格列净中间体29(β)表征数据如下：
Rf＝0.5(petroleum ether:EtOAc,2:1)
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δp.p.m.7.50–7.42(m,2H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.20(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.06–6.97(m,3H),6.71–6.60(m,1H),4.94–4.89(m,2H),4.87(d,J＝6.3Hz,1H),4.78(d,J＝6.3Hz,1H),4.68–4.62(m,2H),4.35(d,J＝6.4Hz,1H),4.14(d,J＝9.4Hz,1H),4.10(s,2H),4.02(d,J＝6.4Hz,1H),3.94–3.89(m,1H),3.77–
3.70(m,2H),3.65–3.60(m,1H),3.58–3.52(m,2H),3.48–3.41(m,6H),3.32(s,3H),2.87(s,3H),2.30(s,3H)；
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ162.2(d,JC-F＝246.6Hz),143.6,141.6,138.2,136.9,136.6,131.0,130.6,129.3,127.23,127.17,126.5,126.0,122.8,115.9,115.8,98.9,98.8,97.6,96.9,83.7,81.7,80.6,78.9,67.0,56.7,56.7,56.1,55.4,34.3,19.4；
19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.2；
IR(ATR):
HRMS(ESI)Calcd for[M+NH4]+:638.2794m/z,found:638.2800m/z；[α]D 17＝12.1(c＝4.0,CHCl3).
在氮气气体氛围下，将卡格列净中间体(29,0.75mmol,465.5mg,1.0equiv.)置于7.5mL甲醇中，加入6N盐酸(3.75mmol,0.62mL,5.0equiv.)，常温搅拌12小时进行脱保护，后直接将反应液减压蒸馏至干，经硅胶柱层析法纯化(CH2Cl2:MeOH,10:1)得卡格列净(30,250.0mg)。
卡格列净为白色固体，经液相色谱-质谱(LC-MS)和核磁共振(NMR)与标准品表征确认一致，脱保护分离产率为75％，表征数据如下：
Rf＝0.4(CH2Cl2:MeOH,10:1)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δp.p.m.7.63–7.55(m,2H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),7.23–7.17(m,3H),7.16–7.10(m,2H),6.80(d,J＝3.6Hz,1H),4.97–4.92(m,2H),4.75(d,J＝5.7Hz,1H),4.49–4.43(m,1H),4.17–4.07(m,2H),3.96(d,J＝9.3Hz,1H),3.74–3.65(m,1H),3.48–3.40(m,1H),3.28–3.13(m,4H),2.26(s,3H).；
13C-NMR(100MHz,DMSO)δ161.4(d,JC-F＝244.1Hz),143.7,140.3,138.3,137.4,135.0,130.58,130.55,129.7,129.1,127.1,127.0,126.4,126.3,123.5,116.1,115.9,81.4,81.3,78.5,74.7,70.5,61.5,33.5,18.9.；
19F-NMR(376MHz,DMSO)δ-115.1.
IR(ATR):
HRMS(ESI)Calcd for[M+NH4]+:462.1745m/z,found:462.1738m/z。
综上所述，本发明实现了基于配体决定的产物立体选择性控制，以较高的产率和选择性实现了卡格列净的合成以及达格列净和恩格列净中间体的合成，对于快速批量化合成SGLT2抑制剂具有较大意义。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种列净类药物中间体的催化合成方法，其特征在于，所述列净类药物中间体的结构通式如式15所示，所述催化合成方法为：在镍催化剂及手性双氮配体的作用下，式12所示的化合物、式13所示化合物与式14所示的化合物接触并反应形成式15所示的化合物，合成路线为：
其中，R为选自氢、直链或支链的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳基甲氧基、取代或未取代芳基甲酰氧基、磺酸氧基中的一种或多种；R1是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环芳基中的一种或多种；Ar为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基；X是选自Cl、Br、I中的一种；R2是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代烷基硅基中的一种；R3是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环芳基中的一种。
2.根据权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于，所述镍催化剂选自溴化镍、碘化镍、氯化镍、二(环辛二烯)一镍、乙二醇二甲醚溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、二(乙酰丙酮)一镍中的一种或多种；
和/或，R为苯甲氧基或甲氧甲氧基；
和/或，R1为对叔丁基苯基；
和/或，X为I；
和/或，Ar的结构通式如下所示：
其中R4为卤原子、取代或未取代的烷基，R5为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基；
和/或，所述R2为烷基硅基，其结构通式如所示：
其中，R6、R7、R8独立地选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基、烷基硅基中的一种；
和/或，R3为取代或未取代苯基，优选地，R3为苯基；
和/或，式13所示化合物的用量为式12所示化合物摩尔量的75～200％；
和/或，所述镍催化剂的用量为式12所示化合物摩尔量的1～20％；
和/或，式14所示化合物的用量为式12所示化合物摩尔量的75～200％；
和/或，所述反应溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、甲基环戊己醚、2-甲氧基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯中的一种或多种；
和/或，反应温度为-20～50℃。
3.根据权利要求2所述的催化合成方法，其特征在于，所述Ar为式I-IV结构中的任一个，
和/或，所述R2为三甲基硅基；
和/或，所述R3为对叔丁基苯基。
4.根据权利要求1所述的催化合成方法，其特征在于，所述手性双氮配体是选自如下结构式中的一种或多种：
5.一种用于合成达格列净的中间体化合物的方法，其特征在于，在镍催化剂及手性双氮配体的作用下，式16所示的化合物、式17所示化合物与式18所示的化合物接触并反应形成式19所示的化合物，合成路线为：
其中，R9为选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基甲基、取代或未取代芳基甲酰基、磺酸基中的一种或多种，优选地，R9为苄基或甲氧甲基(-MOM)；
R10是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂环芳基中的一种或多种，优选地，R10为对叔丁基苯基；
R11是选自支链或支链烷基、环烷基、取代以及非取代芳基、取代以及非取代杂环芳基中的一种，优选地，R11为苯基。
6.一种用于合成恩格列净的中间体化合物的方法，其特征在于，在镍催化剂及手性双氮配体的作用下，式16所示的化合物、式20所示化合物与式18所示的化合物接触并反应形成式21所示的化合物，合成路线为：
其中，R9为选自直链或支链烷基、环烷基、取代或取代芳基甲基、取代或非取代芳基甲酰基、磺酸基中的一种或多种，优选地，R9为苄基或甲氧甲基；
R10是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环芳基中的一种或多种，优选地，R10为对叔丁基苯基；
R11是选自直链或支链烷基、环烷基、取代以及非取代芳基、取代以及非取代杂环芳基中的一种；优选地，R11为苯基。
7.一种用于合成卡格列净的中间体化合物的方法，其特征在于，在镍催化剂及手性双氮配体的作用下，式16所示的化合物、式22所示化合物与式18所示的化合物接触并反应形成式23所示的化合物，合成路线为：
其中，R9为选自直链或支链烷基、环烷基、取代或取代芳基甲基、取代或非取代芳基甲酰基、磺酸基中的一种或多种，优选地，为苄基或甲氧甲基(-MOM)；
R10是选自直链或支链烷基、环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂环芳基中的一种或多种，优选地，为对叔丁基苯基；
R11是选自直链或支链烷基、环烷基、取代以及非取代芳基、取代以及非取代杂环芳基中的一种；优选地，R11为苯基。
8.根据权利要求5～7任一项所述的方法，其特征在于，所述镍催化剂选自溴化镍、碘化镍、氯化镍、二(环辛二烯)一镍、乙二醇二甲醚溴化镍、乙二醇二甲醚氯化镍、二(乙酰丙酮)一镍中的一种或多种；
和/或，所述反应中还采用有反应溶剂，所述反应溶剂为选自四氢呋喃、甲苯、甲基环戊己醚、2-甲氧基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、苯中的一种或多种；
和/或，所述反应温度为-20～50℃。
9.根据权利要求5～7任一项所述的方法，其特征在于，所述手性双氮配体是选自如下结构式中的一种或多种：
10.根据权利要求5～7任一项所述的方法，其特征在于，
式17所示化合物的用量为式16所示化合物摩尔量的75～200％；
和/或，式20所示化合物的用量为式16所示化合物摩尔量的75～200％；
和/或，式22所示化合物的用量为式16所示化合物摩尔量的75～200％；
和/或，所述镍催化剂的用量为式16所示化合物摩尔量的1～20％；
和/或，式18所示化合物的用量为式16所示化合物摩尔量的75～200％。
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