CN117771334A - 调节自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种调节自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物及其制备方法和应用，所述中药组合物包括20‑30质量份数的半枝莲、3‑5质量份数的菟丝子、5‑10质量份数的当归、10‑15质量份数的焦三仙、10‑15质量份数的玄参、10‑15质量份数的阿胶珠、5‑10质量份数的鹿角片、5‑10质量份数的丹皮、3‑5质量份数的连翘、3‑5质量份数的生地、5‑10质量份数的杜仲炭以及5‑10质量份数的枸杞。

Description

调节自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物及其制备方法和 应用

技术领域

本发明涉及中医药技术领域，特别是涉及一种调节自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物及其制备方法和应用。

背景技术

中医理论认为乳腺癌肝气郁滞，阳气亏虚，痰瘀毒聚，并提出了乳腺癌的基本治疗思路，即以疏肝解郁，活血化瘀，温阳补气为主。本发明的组方可以调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物。

本发明的另一目的，提供一种所述中药组合物的应用。

本发明的另一目的，提供一种所述中药组合物的制备方法。

为实现本发明的目的所采用的技术方案是：

一种调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物，包括半枝莲、菟丝子、当归、焦三仙、玄参、阿胶珠、鹿角片、丹皮、连翘、生地、杜仲炭以及枸杞。

半枝莲：性凉，味微苦。入肺、肝经。清热解毒、活血化瘀、利水消肿。主治毒蛇咬伤、疗疮疗肿等。

菟丝子：味辛、甘，平。归肝、肾、脾经。能够补肾益精、养肝明目、固胎止泄、脾肾虚泻；补五劳七伤，治泄精、尿血，润心肺，治疗乳腺肿块。

当归：味甘、辛，温。归肝、心、脾经。当归甘补辛散，苦泄温通，既能补血，又可活血，且兼行气止痛，由于当归辛香走窜，又有“血中气药”之称，因此，临床与理气药配合，可治疗气血凝滞之证；与祛风药配合可治疗风湿痹痛、治疗肠燥便秘，乃是取其补血润肠之功。

焦三仙：（本专利中焦三仙为质量比1:1:1的焦麦芽、焦山楂、焦神曲）焦麦芽：味甘，平。归脾、胃经。功能行气消食，健脾开胃，回乳消胀。用于食积不消，脘腹胀痛，脾虚食少，乳汁郁积，乳房胀痛，妇女断乳，肝郁胁痛，肝胃气痛。焦神曲：味甘、辛、温，入脾、胃经，用于饮食积滞，消化不良，脘腹胀闷，泄泻等证。焦山楂：味酸、甘微温。归脾、胃、肝经。消食健胃，行气散瘀，化浊降脂。用于肉食积滞，胃脘胀满，泻痢腹痛，瘀血经闭，产后瘀阻，心腹刺痛，胸痹心痛，疝气疼痛，高脂血症。

玄参：味甘、苦、咸，微寒。归肺、胃、肾经。主要用途，清热凉血，滋阴降火，解毒散结。用于热入营血，温毒发斑，热病伤阴，舌绛烦渴，津伤便秘，骨蒸劳嗽，目赤，咽痛，白喉，瘰疬，痈肿疮毒。

阿胶珠：味甘，平。归肺、肝、肾经。补血滋阴，润燥，止血。用于血虚萎黄，眩晕心悸，肌痿无力，心烦不眠，营养脑部神经。

鹿角片：味咸，温。归肾、肝经。主治温肾阳，强筋骨，行血消肿。用于肾阳不足，阳痿遗精，腰脊冷痛，阴疽疮疡，乳痈初起，瘀血肿痛。

丹皮：味苦、辛，微寒。归心、肝、肾经。主治清热凉血，活血化瘀。用于热入营血，温毒发斑，吐血衄血，夜热早凉，无汗骨蒸，经闭痛经，跌扑伤痛，痈肿疮毒。

连翘：味苦，微寒。归肺、心、小肠经。清热解毒，消肿散结。用于痛疽，凛疗，乳痛，丹毒，风热感冒，温病初起，温热入营，高热烦渴，神昏发斑，热淋尿闭。

生地：味甘，寒。归心，肝，肾经。清热凉血，养阴生津。用于热入营血，温毒发斑，吐血衄血，热病伤阴，舌绛烦渴，津伤便秘，阴虚发热，骨蒸劳热，内热消渴。

杜仲炭：味甘，温。归肝、肾经。作用补肝肾，强筋骨，安胎。用于肝肾不足，腰膝酸痛，筋骨无力，头晕目眩，妊娠漏血，胎动不安。

枸杞：味甘，平。归肝、肾经。具有养肝、滋肾、润肺、补虚益精、清热明目等功效。

本发明中菟丝子、半枝莲为君，当归为臣以疏肝行气，焦三仙为佐以健脾益气化痰，玄参、阿胶珠、鹿角片、丹皮、连翘、生地、杜仲炭以及枸杞为使以活血化瘀、补心血、抗抑郁。

具体的，所述调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物包括20-30质量份数的半枝莲、3-5质量份数的菟丝子、5-10质量份数的当归、10-15质量份数的焦三仙、10-15质量份数的玄参、10-15质量份数的阿胶珠、5-10质量份数的鹿角片、5-10质量份数的丹皮、3-5质量份数的连翘、3-5质量份数的生地、5-10量份数的杜仲炭以及5-10质量份数的枸杞。

在上述技术方案中，所述中药组合物包括24质量份数的半枝莲、4质量份数的菟丝子、8质量份数的当归、12质量份数的焦三仙、12质量份数的玄参、12质量份数的阿胶珠、8质量份数的鹿角片、8质量份数的丹皮、4质量份数的连翘、4质量份数的生地、8质量份数的杜仲炭以及8质量份数的枸杞。

本发明的另一方面，提供一种所述的中药组合物在制备抗乳腺肿瘤或结节的药物或保健品中的应用。

本发明的另一方面，提供一种所述的调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，称取连翘、生地、杜仲炭、玄参、焦三仙、丹皮、当归、鹿角片、半枝莲、菟丝子和枸杞，然后进行第一次加水加热，加热后收集过滤得到第一滤液和第一滤渣；

步骤2，对第一滤渣进行第二次加水加热，过滤得到第二滤液；

步骤3，合并第一滤液和第二滤液后进行浓缩、然后制粉得到细粉状的第一中间物；

步骤4，将阿胶珠碾碎制得第二中间物；

步骤5，将所述第一中间物和第二中间物混合均匀得到所述中药组合物的干粉。

在上述技术方案中，所述步骤1中第一次加水加热中水的质量为连翘、生地、杜仲炭、玄参、焦三仙、丹皮、当归、鹿角片、半枝莲、菟丝子和枸杞总质量的5-10倍，加热的温度为100℃，加热的时间为1-2h。

在上述技术方案中，所述第二次加水加热中水的质量为所述第一滤渣的1-1.5倍，加热的温度为100℃，加热的时间为0.5-1h。

在上述技术方案中，所述步骤3中第一滤液和第二滤液合并浓缩至固体含量占比为20%制粉。

本发明的另一方面，提供一种治疗临床上适宜的用于抗乳腺肿瘤和结节的中药制剂，由所述的制备方法制备的中药组合物的干粉加入辅料，按照制备药物制剂的常规方法制成。

在上述技术方案中，所述中药制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或口服液。

在上述技术方案中，所述辅料为脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、丙烯酸酯类聚合物、甘油、丙二醇、山梨醇、β-环糊精、吐温-80、乳糖、淀粉、海藻酸钠、果胶、糊精中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1.本发明的中药组合物在治疗上整体治疗与局部治疗相结合，乳腺癌患者经历手术创伤，当以“补”为主，易复发转移，故中药治疗尚需结合补益气血、补养脾肾之法以扶正培本，用枸杞子、菟丝子、阿胶珠、当归、鹿角片等，同时勿忘祛邪，防止再发，加丹皮，焦三仙，化痰散结；半枝莲，连翘，清热解毒；鹿角片，生地，活血消癥。

2.本发明的中药组合物可以明显达到扶助正气的目的，在乳腺癌发病过程中，需要委以益气，养血，滋阴的处置策略。巩固根本，调节人体的抗病能力，预防疾病，强身健体。病人由于新陈代谢功能逐渐减弱，排泄功能日益降低，废物停留体内，势必造成气血运行阻滞，本发明的中药组合物可以促使机体气血流畅，消除代谢产物，使脏腑、气血恢复和维护正常的生理功能，保持动态平稳，通过提高自身免疫功能达到治疗。

3.本发明的中药组合物可以清肺热，补心血，健脾胃，经药理实验证明，本发明的中药组合物对乳腺癌与乳腺结节病变具有良好的治疗作用。本专利配方通过产生细胞自噬去除老化及丧失功能的细胞改善气血的运行循环，同时制造出更多对身体有利的腺体，降解潜在的毒性蛋白，提高患者自身免疫力。

附图说明

图1所示为不同剂量中药组合药细粉24-72h抑制MDA-MB231细胞生长情况，每个实验组进行3次重复，*代表p<0.05具有显著性。

图2所示为不同剂量中药组合药细粉抑制MDA-MB231细胞迁移情况。

图3所示为不同剂量中药组合物下MDA-MB231细胞迁移率图，每个实验组进行3次重复，*代表p<0.05具有显著性。

图4所示为不同剂量中药组合药诱发MDA-MB231细胞自噬能力蛋白表达量图。

图5所示为不同剂量中药组合药诱发MDA-MB231细胞自噬能力LC3-II/ LC3-I比值图每组重复3次，以平均值±标准差显示，*代表P<0.05。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

一种调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物，通过以下方法制备：

步骤1，称取120g的半枝莲、20g的菟丝子、40g的当归、60g的焦三仙、60g的玄参、40g的鹿角片、40g的丹皮、20g的连翘、20g的生地、75g的杜仲炭以及40g的枸杞，然后加入10倍药材质量的水在100℃加热1.5h后收集过滤得到第一滤液和第一滤渣；

步骤2，向第一滤渣中加入第一滤渣质量1.25倍质量的水100℃加热0.5h，过滤得到第二滤液；

步骤3，合并第一滤液和第二滤液后采用减压蒸馏的方法，浓缩至固体含量为20%后，采用喷雾干燥方法制粉得到细粉状的第一中间物；

步骤4，将60g阿胶珠碾碎制得第二中间物；

步骤5，将所述第一中间物和第二中间物混合均匀得到所述中药组合物的干粉。

实施例2

对实施例1得到的中药组合物的干粉进行药理验证。

2.1 通过MTT实验考察药物对肿瘤细胞MDA-MB-231增殖作用的影响。

考察不同剂量组合药细粉抑制MDA-MB231细胞生长情况，如图1所示，在给予0.25mg/ml，0.5 mg/ml，1 mg/ml，和2 mg/ml 的药粉24小时后，MDA-MB231细胞的存活率显著下降（P<0.05）；从图1可以计算4种不同浓度下72h后药物对细胞的生长抑制率最大，分别为：13.5%、26.5%，60.4%和78.6%，结果表明本发明的中药组合物可有效抑制人乳腺癌细胞增殖，且成剂量依赖性。

2.2 通过划痕实验考察药物对MDA-MB-231细胞迁移作用的影响。

通过划痕实验考察肿瘤细胞迁移能力。当细胞长到融合成单层状态时，在融合的单层细胞上人为制造一个空白区域，称为“划痕”。划痕边缘的细胞会逐渐进入空白区域使“划痕”愈合。如图2所示，0.25 mg/ml组、0.5 mg/ml组、1 mg/ml组和2mg/ml药物浓度组在给药24h后相比空白组面积逐渐增大，且迁移率成比例下降，结果证明，不同浓度药物均具有抑制肿瘤细胞迁移作用，且成剂量依赖性。

2.3 通过WB实验考察药物对肿瘤细胞自噬标志物LC3-II/ LC3-I的作用。

自噬通过抑制癌细胞存活和诱导细胞死亡来抑制肿瘤发生，但它也通过促进癌细胞增殖和肿瘤生长来促进肿瘤发生，是治疗癌症的新一代靶点。在自噬体形成时，胞浆型的LC3-I与PE结合并移动到自噬体的双层膜中形成膜型LC3-II。LC3Ⅱ/Ⅰ为自噬检测标志物，通常情况下认为LC3-II/ LC3-I大于1即认为有自噬的发生。实验采用WB方法检测LC3B异构体蛋白含量。如图3所示，和空白组相比，各实验组LC3-II/ LC3-I比值均大于1，且数值成剂量依赖性，该结果证明，本发明的中药组合物可有效调节细胞自噬。

实施例3

本发明实施例提供了调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节的口服药物。该口服药物的活性成分为实施例1中的中药组合物的干粉。使用时以开水冲服，每日2次，早晚分服即可。

实施例4

本实施例提供一种调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节的干粉，其与实施例1的区别在于，原料为100g的半枝莲、15g的菟丝子、25g的当归、25g的焦三仙、50g的玄参、25g的鹿角片、25g的丹皮、15g的连翘、15g的生地、75g的杜仲炭、25g的枸杞以及50g阿胶珠。

实施例5

本实施例提供一种调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节的干粉，其与实施例1的区别在于，原料为150g的半枝莲、25g的菟丝子、50g的当归、75g的焦三仙、75g的玄参、50g的鹿角片、50g的丹皮、25g的连翘、25g的生地、75g的杜仲炭、50g的枸杞以及75g阿胶珠。

实施例6

本实施例提供一种调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物，其原料配比与实施例1相同，通过以下方法制备：

将所有原料置于标准的中药煎药机中，加入5倍重量的水煎煮1h，将药渣用1倍量水再次煎煮0.5h过滤，合并滤液，得水煎液。

实施例7

本实施例中采用实施例1中调节细胞自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物的临床应用效果的统计结果。

案例1

王某菊，女，技术员，33岁患左乳腺单纯癌（Ⅲ期，T₃N₁M₀），1987年5月4日经检查后入院（天津某医院）行左乳根治Ⅱ式切除术，术后行单纯放疗治疗。入院52d后出院行化疗治疗一周期，同时服用本中药组合物，化疗结束7天后行血常规检查，显示白细胞10.1×10⁹/L，中性粒细胞68.4%。遂继续服药3个月，半年及一年该中药后经诊断证实淋巴无肿大，原有结节缩小，没有转移迹象，身体各项指标基本正常。该患者在医嘱下坚持服药5年，至今生存期已超过35年。经乳腺CDFI检测结果，右乳组织散在片状小囊样回声，未见明显结节样回声，未见明显异常血流回声，提示该经方可有效提高乳腺癌患者长期生存率，且结节消失，乳腺恢复健康。

案例2

段某锁，男，56岁，工人，2017年6月25日门诊诊断右乳乳腺导管内癌伴浸润（3×2×1cm）见微乳头形成，并伴随极高危高血压Ⅱ级。同年7月5日在石家庄某医院行右乳癌改良根治术。病理回报：HER2（++），乳头和淋巴结未见癌转移；FISH检验结果提示HER2基因未扩增。术后给予TC方案第一周期化疗。好转出院后服用本中药组合物，早晚两次服用。2017年8月11日返院进行第二周期化疗。中药继续服用直至6个月，白细胞无下降，淋巴无肿大，没有全身无力，疼痛感消失，身体各项指标大体正常。

案例3

刘某，女，39岁，工人，2013年11月12日因确诊右乳癌（T2NOMO）II期，伴随双侧乳腺增生症进入石家庄某医院进行治疗。病理显示：（右）乳腺浸润性导管癌伴随大汗腺分化II-III级，免疫组化ER（-），PR（+），HER2（+++）。该患者入院后分别于11月14日和11月19日进行手术，后一次手术为右乳癌改良根治术。原切口周围乳腺组织局部导管上皮增生，底切缘未见癌浸润，乳头腺瘤；淋巴结未见癌转移。共入院19天出院。术后1个月内给予第一周期化疗（AC-TH），转年01月13日行第二周期化疗（EC方案）。二次化疗期间辅以中药治疗，一天两次。第三天可以进食，第四天，自觉气血通畅，无呕吐迹象，并增加了尿量，第5天水肿消退，第7天可以下床活动，行血常规检测显示白细胞9.4×10⁹/L，中性粒细胞59.5%。术后三个月超声检查显示未见明显回声。巩固治疗一年后停药，患者完全康复，在整个治疗过程中未发生不良反应。

案例4

赵某瑾，女，44岁，公司财务人员。于2023年初检查出乳腺广泛上皮细胞不典型增生，癌变（小叶原位癌）和多发导管内乳头状瘤中度不典型性增生，ASCO/CAP评分系统HER2评分为2+，并在天津某医院乳腺肿瘤二科行右侧乳腺肿瘤切除术。手术后3周后超声发现左乳肿物（1.1*0.9*0.6cm，BI-RADS:3）及多发囊性结节（最大0.6*0.4cm，BI-RADS:2），为乳腺癌复杂病例。出院后以每天2剂饭后服用处理，患者服药后一周自觉疼痛减轻，四周后行超声检查发现左乳肿物缩小（1.0*0.8*0.6cm，BI-RADS:3），多发囊性结节（最大0.4*0.3cm，BI-RADS:2）。3个月后超声检查左乳肿物缩小至0.75*0.48 cm。

案例5

刘某，女，46岁，研究员。腋下疼痛，并于2023年01月28日在天津市某医院检查乳腺，发现右乳多发实性结节（BI-RADS：3类），最大一个位于4点位，距离乳头10mm，大小约为4mm*3mm，为乳腺结节轻型病例。该女士服用该中药组合物1个月后自觉疼痛症状消失，复查乳腺B超显示，结节缩小。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种调节自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物，其特征在于，包括20-30质量份数的半枝莲、3-5质量份数的菟丝子、5-10质量份数的当归、10-15质量份数的焦三仙、10-15质量份数的玄参、10-15质量份数的阿胶珠、5-10质量份数的鹿角片、5-10质量份数的丹皮、3-5质量份数的连翘、3-5质量份数的生地、5-10质量份数的杜仲炭以及5-10质量份数的枸杞。

2.如权利要求1所述的调节自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物，其特征在于，包括24质量份数的半枝莲、4质量份数的菟丝子、8质量份数的当归、12质量份数的焦三仙、12质量份数的玄参、12质量份数的阿胶珠、8质量份数的鹿角片、8质量份数的丹皮、4质量份数的连翘、4质量份数的生地、8质量份数的杜仲炭以及8质量份数的枸杞。

3.一种如权利要求1或2所述的中药组合物在制备抗乳腺肿瘤或结节的药物、保健食品中的应用。

4.一种如权利要求1或2所述的调节自噬并抗乳腺肿瘤和结节的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1，称取连翘、生地、杜仲炭、玄参、焦三仙、丹皮、当归、鹿角片、半枝莲、菟丝子和枸杞，然后进行第一次加水加热，加热后收集过滤得到第一滤液和第一滤渣；

步骤2，对第一滤渣进行第二次加水加热，过滤得到第二滤液；

步骤3，合并第一滤液和第二滤液后进行浓缩、然后制粉得到细粉状的第一中间物；

步骤4，将阿胶珠碾碎制得第二中间物；

步骤5，将所述第一中间物和第二中间物混合均匀得到所述中药组合物的干粉。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中第一次加水加热中水的质量为连翘、生地、杜仲炭、玄参、焦三仙、丹皮、当归、鹿角片、半枝莲、菟丝子和枸杞总质量的5-10倍，加热的温度为100℃，加热的时间为1-2h。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二次加水加热中水的质量为所述第一滤渣的1-1.5倍，加热的温度为100℃，加热的时间为0.5-1h。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中第一滤液和第二滤液合并浓缩至固体含量占比为20%制粉。

8.一种治疗临床上适宜的用于抗乳腺肿瘤和结节的中药制剂，其特征在于，由权利要求4-7任意一项所述的制备方法制备的中药组合物的干粉加入辅料，按照制备药物制剂的常规方法制成。

9.如权利要求8所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或口服液。

10.如权利要求8所述的中药制剂，其特征在于，所述辅料为脂质体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、丙烯酸酯类聚合物、甘油、丙二醇、山梨醇、β-环糊精、吐温-80、乳糖、淀粉、海藻酸钠、果胶、糊精中的一种或多种。