CN117730163A - 一种扩张型心肌病基因检测标志物及其应用 - Google Patents

一种扩张型心肌病基因检测标志物及其应用 Download PDF

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宋伸
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Abstract

本发明提供一种扩张型心肌病基因检测标志物及其应用，属于分子生物学领域。本发明提供了一种基因突变位点在制备扩张型心肌病检测试剂盒中的应用，所述基因突变位点为SGCB c.243+6A>T纯合变异。SGCB c.243+6A>T位点的纯合突变可用于临床扩张型心肌病的基因诊断或辅助诊断，为携带扩张型心肌病致病变异的家庭提供遗传筛查，实现优生优育提供可能。

Description

一种扩张型心肌病基因检测标志物及其应用 技术领域
本发明属于分子生物学领域，具体涉及一种扩张型心肌病基因检测标志物及其应用。
背景技术
扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)，是一种严重的心肌疾病，主要临床特征为心室扩张和收缩功能障碍导致进程性的心力衰竭。扩张型心肌病是导致心力衰竭的主要原因，占所有心力衰竭病因中40-50％。心肌病尤其是扩张型心肌病的发病率有上升趋势，并且预后极差，5年病死率大于50.0％。扩张型心肌病可分为家族遗传性和非家族遗传性两种，其中大约30-50％的扩张型心肌病患者属于家族性。扩张型心肌病主要遗传方式为常染色体显性遗传，同时伴有X连锁、常染色体隐性遗传和线粒体遗传模式。相关突变基因主要编码肌节，细胞骨架，桥粒和核膜等细胞组分。目前，已报道的与扩张型心肌病相关的基因超过100个。
对于扩张型心肌病的鉴别诊断传统的方法主要依靠影像学检查手段以及对患者病史的排查。由于扩张型心肌病临床特征与心肌炎、心律失常性心肌病以及晚期心衰患者在心脏结构和功能上难以区分以及患者病史较难获得等原因，扩张型心肌病临床诊断存在很大的不确定性。随着二代测序技术的不断成熟，扩张型心肌病诊断率显著提高。同时测序成本的降低使临床疾病基因检测得到更加广泛的推广。
中国专利201910824992.2公开了一种影响人类扩张型心肌病辅助诊断及临床干预的碱基位点变异及其应用。所述影响人类扩张型心肌病辅助诊断及预后的碱基位点变异的突变位点对应于人类TTN基因编码区第44610-2位核苷酸位点A>C，命名为c.44610-2A>C。该发明还提供了一种用于鉴定上述碱基位点变异的引物，公开了鉴定前述碱基位点变异在人类扩张型心肌病辅助诊断及临床干预中的用途，以及鉴定该碱基位点变异用于人类扩张型心肌病产前诊断的方法。为防治扩张型心肌病提供了新的治疗靶点，为扩张型心肌病的早期诊断及预后判断提供了强有力的分子生物学工具。
中国专利201910315496.4公开了扩张型心肌病致病基因TTN c.75250C>T突变及其应用。采用新一代高通量测序技术检测扩张性心肌病家系全基因组范围内外显子区域基因突变，发现TTN基因(NM_001267550)外显子326存在1个无义突变(p.R25084X)与扩张型心肌病有关。通过Sanger测序进一步验证了TTN基因c.75250C>T突变与扩张型心肌病有关。该 杂合突变的发现为解析扩张型心肌病的致病机制提供了依据，也为扩张型心肌病临床诊断和治疗提供了新的方向。
但扩张型心肌病发病关联的基因较多，为了能够提高检出效果，提供新的突变位点用于检测诊断或治疗扩张型心肌病是十分必要的。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种突变基因及其新用途，它是人类SGCB基因c.243+6A>T位点的纯合变异，以及该变异作为扩张型心肌病的分子标记的用途。同时提供了检测人类SGCB基因c.243+6A>T位点纯合变异的相关试剂在制备扩张型心肌病的检测试剂盒中的用途。本发明将SGCB基因c.243+6A>T位点的纯合变异应用于扩张型心肌病基因检测试剂盒的制备中，可以达到扩张型心肌病临床辅助诊断的目的，为携带扩张型心肌病致病变异的家庭提供遗传筛查，实现优生优育提供可能。
一方面，本发明提供了一种基因突变在制备扩张型心肌病检测试剂盒中的应用。
所述的基因突变为SGCB c.243+6A>T位点的纯和突变。
所述的突变的含义为人类SGCB基因第二外显子下游第6个碱基处，发生A>T的纯和突变。
所述的突变位点是东亚人群特异位点。
序列比对分析表明SGCB c.243+6A>T位点在多物种中保守，表明该位点在不同物种之间可能具有功能保守性。
另一方面，本发明提供了检测SGCB c.243+6A>T变异位点的试剂在制备扩张型心肌病检测试剂盒中的应用。
所述的试剂盒为基因检测试剂盒。
所述的的试剂为测序试剂。
所述的测序试剂用于包括但不限于Sanger测序、循环阵列合成测序、直接测序或荧光定量PCR。
所述的测序的目的为检测SGCB c.243+6A>T变异位点是否发生。
所述的测序试剂为Sanger测序试剂，所述的测序试剂中包括引物，所述的引物为SEQ ID NO.1-2；其中SEQ ID NO.1为上游引物，SEQ ID NO.2为下游引物。
再一方面，本发明提供了一种用于检测扩张型心肌病的试剂盒。
所述的试剂盒中包括用于检测SGCBc.243+6A>T变异位点的试剂。
所述的试剂为Sanger测序试剂、循环阵列合成测序试剂、直接测序试剂或荧光定量PCR 试剂。
所述的试剂包括用于检测SGCBc.243+6A>T变异位点的引物。
所述的引物可以是根据一般方法设计的任意可对SGCBc.243+6A>T变异位点进行检测的引物。
优选地，所述的引物为SEQ ID NO.1-2。
本发明提供的试剂盒可在临床辅助诊断扩张型心肌病。
又一方面，本发明提供了一种用于检测扩张型心肌病的试剂盒的制备方法，其特征在于，所述的制备方法中包括合成检测SGCBc.243+6A>T变异位点的引物。
又一方面，本发明提供了使用Sanger测序法对前述变异位点进行检测的方法。
所述的方法中包括如下步骤：
(1)基因组DNA提取；
(2)使用经设计的引物组合对SGCB基因进行扩增；
(3)PCR产物进行Sanger测序；
(4)测序结果分析。
所述的引物组合为SEQ ID NO.1-2。其中SEQ ID NO.1为正向引物，SEQ ID NO.2为反向引物。
所述的方法可以通过前述的基因检测试剂盒进行检测。
本发明的有益效果：
本发明中SGCB c.243+6A>T变异位点的纯合突变可用于扩张型心肌病的检测。SGCB c.243+6A>T变异位点应用于扩张型心肌病的检测与应用于神经肌肉病的检测不同，神经肌肉病是一种表现为运动功能障碍的遗传性疾病，致病基因数目众多，突变数量也众多，且该疾病与扩张型心肌病关联不大。
附图说明
图1为心肌病患者测序结果与人的基因组hg19比对结果。
图2为SGCB c.243+6A>T位点的纯合突变Sanger测序图。
图3为非心肌病患者测序结果(纯合子)。
图4为非心肌病患者测序结果(杂合子)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
基础实验例变异位点的筛选
对593例样本(包括扩张型心肌病和先天性心脏病对照)进行全外显子组位点关联分析，得到了SGCB c.243+6A>T变异位点在全基因组范围内与扩张型心肌病具有显著相关性，因此将SGCB c.243+6A>T纯和变异作为扩张型心肌病检测标志物。
实施例1一种扩张型心肌病基因检测试剂盒
本实施例的试剂盒中包括以下组分：
(1)上游引物SEQ ID NO.1；下游引物SEQ ID NO.2；
(2)DNA提取试剂；
(3)Taq DNA Polymerase；
(4)PCR Buffer；
(5)Mg 2+；
(6)dNTPs；
(7)PCR稳定剂和增强剂。
实施例2一种扩张型心肌病基因检测方法
(1)基因组DNA提取
对人类心脏组织样本进行全基因组DNA的提取，对DNA的浓度和纯度进行检测。
(2)使用经设计的引物组合对SGCB基因进行扩增
利用已设计好的引物(表1)，配置到PCR扩增反应体系(表2)中，放置于PCR反应仪器中，利用扩增程序(表3)，将包含突变位点的一段DNA序列从基因组中扩增出来。
表1.引物信息
引物名称 引物序列(5’-3’)
上游引物 SGCB-F SEQ ID NO.1
下游引物 SGCB-R SEQ ID NO.2
表2.PCR扩增反应体系
试剂名称 体积(μL) 试剂供应商
PCR Mix(2×) 10 南京诺唯赞生物科技股份有限公司
SGCB-F(10um) 1 北京天一辉远生物科技有限公司
SGCB-R(10um) 1 北京天一辉远生物科技有限公司
基因组DNA 1 本室提取
ddH 2O 2 补至20 本室配置
注：PCR Mix中包含如下成分：Taq DNA Polymerase、PCR Buffer、Mg 2+、dNTPs、PCR稳定剂和增强剂等常规PCR所需要的组分。
表3.PCR反应程序
(3)PCR产物进行Sanger测序；将扩增出的PCR产物进行核酸电泳，判断片段大小是否正确，片段大小正确后送公司(北京天一辉远生物科技有限公司)进行Sanger一代测序。
(4)测序结果分析。将测序得到的reads比对到人的基因组hg19上，在比对结果bam文件中，纯合变异个体(扩张型心肌病患者)的chr4:52899591位置显示只有突变碱基T的存在，不存在野生型等位基因(图1)。测序结果分析显示携带SGCB c.243+6A>T位点的纯合突变结果如图2，不携带此位点的纯合突变的个体为非扩张型心肌病患者。
实施例3突变位点检测效果验证
通过一定数量的无关样本进行检测效果的验证。
基于扩张型心肌病发病的罕见性，样本包括500例非心肌病患者和11例扩张型心肌病患者。经Sanger测序验证证实：500例非心肌病人群未检测到SGCB c.243+6A>T位点的纯合突变(TT)，仅存在野生型(AA)和杂合突变(AT)，11例扩张型心肌病患者全部携带此位点的纯合突变(TT)。
500例非心肌病人群检测结果如下：
编号 结果 编号 结果 编号 结果 编号 结果 编号 结果
38 AA纯合 171 AA纯合 289 AA纯合 428 AA纯合 549 AA纯合
39 AA纯合 172 AA纯合 290 AA纯合 429 AA纯合 550 AA纯合
40 AA纯合 173 AT杂合 291 AA纯合 430 AA纯合 551 AA纯合
42 AA纯合 176 AA纯合 292 AA纯合 432 AA纯合 552 AA纯合
43 AA纯合 177 AA纯合 293 AA纯合 433 AA纯合 553 AA纯合
44 AA纯合 178 AA纯合 294 AA纯合 434 AA纯合 554 AA纯合
45 AA纯合 179 AA纯合 295 AA纯合 435 AA纯合 555 AA纯合
46 AA纯合 180 AA纯合 296 AA纯合 437 AA纯合 556 AT杂合
47 AA纯合 181 AA纯合 298 AA纯合 439 AA纯合 557 AA纯合
48 AA纯合 182 AA纯合 299 AA纯合 440 AA纯合 558 AA纯合
49 AA纯合 183 AA纯合 300 AA纯合 441 AA纯合 559 AT杂合
50 AA纯合 184 AA纯合 302 AA纯合 442 AA纯合 560 AA纯合
52 AA纯合 185 AA纯合 303 AA纯合 443 AA纯合 561 AA纯合
53 AA纯合 186 AA纯合 305 AA纯合 444 AA纯合 562 AA纯合
54 AA纯合 187 AA纯合 306 AA纯合 445 AA纯合 563 AA纯合
55 AA纯合 188 AA纯合 307 AA纯合 446 AA纯合 564 AA纯合
56 AA纯合 189 AA纯合 308 AA纯合 447 AT杂合 565 AA纯合
57 AA纯合 190 AA纯合 309 AA纯合 448 AA纯合 567 AA纯合
58 AA纯合 191 AT杂合 310 AA纯合 449 AA纯合 568 AA纯合
59 AA纯合 192 AA纯合 312 AA纯合 450 AA纯合 569 AA纯合
60 AA纯合 193 AA纯合 314 AA纯合 451 AA纯合 570 AA纯合
61 AA纯合 194 AA纯合 315 AA纯合 452 AA纯合 571 AA纯合
62 AA纯合 196 AA纯合 317 AA纯合 453 AA纯合 572 AA纯合
63 AA纯合 197 AA纯合 318 AA纯合 454 AA纯合 573 AA纯合
64 AA纯合 199 AA纯合 331 AA纯合 455 AA纯合 574 AA纯合
66 AT杂合 200 AA纯合 332 AA纯合 456 AA纯合 575 AA纯合
67 AA纯合 201 AA纯合 333 AA纯合 457 AA纯合 576 AA纯合
68 AA纯合 202 AA纯合 334 AA纯合 459 AA纯合 577 AA纯合
69 AA纯合 203 AA纯合 337 AA纯合 460 AA纯合 578 AA纯合
70 AA纯合 204 AA纯合 338 AA纯合 461 AA纯合 579 AA纯合
71 AA纯合 205 AA纯合 339 AA纯合 462 AA纯合 580 AA纯合
73 AA纯合 206 AA纯合 340 AA纯合 464 AA纯合 581 AA纯合
74 AA纯合 207 AA纯合 341 AT杂合 465 AA纯合 582 AA纯合
75 AA纯合 208 AA纯合 342 AA纯合 466 AA纯合 583 AA纯合
76 AA纯合 209 AA纯合 343 AA纯合 467 AA纯合 584 AA纯合
77 AA纯合 210 AA纯合 344 AA纯合 468 AA纯合 585 AA纯合
78 AA纯合 211 AA纯合 346 AA纯合 469 AA纯合 586 AA纯合
79 AA纯合 212 AA纯合 348 AA纯合 470 AA纯合 587 AA纯合
80 AA纯合 213 AA纯合 349 AA纯合 471 AA纯合 588 AA纯合
83 AA纯合 214 AA纯合 351 AA纯合 473 AA纯合 589 AA纯合
85 AT杂合 215 AA纯合 352 AA纯合 474 AA纯合 590 AA纯合
86 AT杂合 216 AA纯合 353 AA纯合 475 AA纯合 591 AA纯合
87 AA纯合 217 AA纯合 355 AA纯合 476 AA纯合 592 AA纯合
88 AA纯合 218 AA纯合 356 AA纯合 477 AA纯合 593 AT杂合
89 AA纯合 219 AA纯合 357 AA纯合 478 AA纯合 596 AA纯合
90 AA纯合 220 AA纯合 358 AA纯合 480 AA纯合 597 AA纯合
91 AA纯合 221 AA纯合 359 AA纯合 481 AT杂合 598 AA纯合
92 AA纯合 222 AA纯合 360 AA纯合 483 AA纯合 599 AA纯合
94 AA纯合 223 AA纯合 362 AA纯合 484 AA纯合 600 AA纯合
96 AA纯合 224 AA纯合 363 AA纯合 486 AA纯合 601 AA纯合
97 AA纯合 225 AA纯合 364 AA纯合 487 AA纯合 602 AA纯合
98 AA纯合 226 AA纯合 365 AA纯合 488 AA纯合 603 AA纯合
99 AA纯合 227 AA纯合 366 AA纯合 489 AA纯合 604 AA纯合
100 AA纯合 228 AA纯合 367 AA纯合 490 AA纯合 605 AA纯合
101 AA纯合 230 AA纯合 368 AA纯合 491 AA纯合 606 AA纯合
102 AA纯合 231 AA纯合 369 AA纯合 492 AA纯合 607 AA纯合
103 AA纯合 232 AA纯合 370 AA纯合 493 AA纯合 608 AA纯合
105 AA纯合 235 AA纯合 371 AA纯合 494 AA纯合 610 AA纯合
110 AA纯合 236 AA纯合 373 AA纯合 495 AA纯合 611 AA纯合
115 AA纯合 237 AA纯合 374 AA纯合 496 AA纯合 612 AA纯合
116 AA纯合 238 AA纯合 375 AA纯合 497 AA纯合 613 AA纯合
118 AA纯合 239 AA纯合 377 AA纯合 498 AA纯合 614 AA纯合
120 AA纯合 241 AA纯合 378 AA纯合 500 AA纯合 616 AA纯合
122 AA纯合 242 AT杂合 379 AA纯合 501 AA纯合 617 AA纯合
123 AA纯合 245 AA纯合 381 AA纯合 502 AT杂合 618 AA纯合
124 AA纯合 246 AA纯合 382 AA纯合 503 AA纯合 619 AA纯合
125 AA纯合 247 AA纯合 383 AA纯合 504 AA纯合 620 AA纯合
126 AA纯合 248 AA纯合 384 AA纯合 505 AA纯合 621 AA纯合
127 AA纯合 249 AA纯合 385 AA纯合 506 AA纯合 622 AA纯合
128 AA纯合 250 AA纯合 386 AA纯合 507 AA纯合 623 AA纯合
130 AA纯合 251 AA纯合 387 AA纯合 508 AA纯合 625 AT杂合
131 AA纯合 253 AA纯合 388 AA纯合 511 AA纯合 626 AA纯合
132 AA纯合 254 AA纯合 389 AA纯合 512 AA纯合 627 AA纯合
133 AA纯合 258 AA纯合 390 AA纯合 513 AA纯合 628 AA纯合
134 AA纯合 259 AA纯合 391 AA纯合 514 AA纯合 629 AA纯合
135 AA纯合 260 AA纯合 392 AA纯合 516 AA纯合 630 AA纯合
136 AA纯合 262 AA纯合 396 AA纯合 517 AA纯合 631 AA纯合
138 AA纯合 265 AA纯合 398 AA纯合 520 AA纯合 632 AA纯合
139 AA纯合 266 AA纯合 399 AA纯合 521 AA纯合 633 AA纯合
140 AA纯合 267 AA纯合 400 AA纯合 522 AA纯合 634 AA纯合
141 AT杂合 268 AA纯合 401 AA纯合 523 AA纯合 635 AA纯合
142 AA纯合 269 AA纯合 402 AA纯合 524 AA纯合 636 AA纯合
143 AA纯合 270 AA纯合 404 AA纯合 525 AA纯合 637 AA纯合
144 AA纯合 271 AA纯合 406 AA纯合 526 AA纯合 638 AA纯合
148 AA纯合 272 AA纯合 407 AA纯合 527 AA纯合 639 AA纯合
149 AA纯合 273 AA纯合 408 AA纯合 528 AA纯合 640 AA纯合
151 AT杂合 274 AA纯合 409 AA纯合 530 AA纯合 641 AA纯合
156 AA纯合 275 AA纯合 410 AA纯合 531 AA纯合 642 AA纯合
157 AA纯合 276 AT杂合 411 AA纯合 532 AA纯合 649 AA纯合
158 AT杂合 277 AA纯合 412 AA纯合 533 AA纯合 650 AA纯合
160 AA纯合 278 AA纯合 413 AA纯合 535 AA纯合 651 AA纯合
161 AA纯合 279 AA纯合 414 AA纯合 536 AA纯合 652 AA纯合
162 AA纯合 280 AA纯合 415 AA纯合 537 AA纯合 653 AA纯合
163 AA纯合 281 AA纯合 416 AA纯合 539 AA纯合 654 AA纯合
164 AA纯合 283 AA纯合 417 AA纯合 541 AA纯合 655 AA纯合
165 AA纯合 284 AA纯合 418 AA纯合 543 AA纯合 659 AA纯合
166 AA纯合 285 AA纯合 419 AA纯合 544 AA纯合 660 AA纯合
167 AA纯合 286 AA纯合 420 AA纯合 545 AA纯合 662 AA纯合
168 AA纯合 287 AA纯合 423 AT杂合 546 AA纯合 663 AA纯合
170 AA纯合 288 AA纯合 425 AA纯合 548 AA纯合 664 AA纯合
非心肌病患者的检测结果见图3-4。其中图3为AA纯合一例(样本38)，图4为AT杂合一例(样本276)。
以上说明，SGCB c.243+6A>T位点的纯合突变可用于扩张型心肌病的检测。

Claims (10)

  1. 一种基因突变在制备扩张型心肌病检测试剂盒中的应用，其特征在于，所述的基因突变为SGCB c.243+6A>T纯合变异。
  2. 检测SGCB c.243+6A>T变异位点的试剂在制备扩张型心肌病检测试剂盒中的应用。
  3. 根据权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述的试剂盒为基因检测试剂盒。
  4. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的的试剂为测序试剂。
  5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的测序试剂为Sanger测序试剂、循环阵列合成测序试剂、直接测序试剂或荧光定量PCR试剂。
  6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的测序试剂为Sanger测序试剂，所述的测序试剂中包括引物，所述的引物为SEQ ID NO.1-2。
  7. 一种试剂盒，其特征在于，包括用于检测SGCB c.243+6A>T变异位点的试剂。
  8. 根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述的试剂为Sanger测序试剂、循环阵列合成测序试剂、直接测序试剂或荧光定量PCR试剂。
  9. 根据权利要求8所述的试剂盒，其特征在于，包括用于检测SGCB c.243+6A>T变异位点的引物，所述的引物为SEQ ID NO.1-2。
  10. 一种试剂盒的制备方法，其特征在于，所述的制备方法中包括合成检测SGCBc.243+6A>T变异位点的引物。
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