CN117682982A - 一种制备α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备α‑羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法。具体地说在钯催化的条件下乙烯气体或者烷基烯、一氧化碳，1‑溴‑1,1‑二氟酰胺化合物经过一锅法制备。本发明由简单易得的原料和催化剂出发、经羰基化反应得到一系列α‑羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法。
背景技术
戊二酰亚胺部分是许多重要的药物和生物活性化合物中存在的关键杂环骨架，氟化杂环的构建是一个持续关注的话题，并吸引了许多合成化学家。α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物是一种有意义的结构单元，可以进一步转化为吉格列汀(治疗糖尿病的药物)的模块5,5-二氟哌啶-2-酮。然而，合成这种类似的骨架仍然存在艰巨的挑战，主要是这些方法需要使用高度官能团化的底物、冗长的合成过程、苛刻的反应条件等。
总之，本文描述了一种高效、原子经济性、官能团兼容性好的制备α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺衍生物的方法。
R1＝H，Alkyl，Aryl R2＝R3＝H，Alkyl
反应方程式1：α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺衍生物的合成
具体操作步骤如下(反应方程式1)：
(1)乙烯气体
于反应釜中进行反应，首先加入催化剂、配体、碱、1-溴-1,1-二氟酰胺1及溶剂，然后将反应釜内气氛置换成一氧化碳2气体，置换后冲入10bar一氧化碳气体和10bar乙烯气体，于50-120℃下反应，优选90-120℃；反应时间5-24小时，优选15-20小时；反应结束后，柱层析分离得到α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物4。
(2)未活化的烯烃
于反应釜中进行反应，首先加入催化剂、配体、碱、1-溴-1,1-二氟酰胺1，烯烃3及溶剂，然后将反应釜内气氛置换成一氧化碳2气体，置换后冲入60bar一氧化碳气体，于50-120℃下反应，优选90-110℃；反应时间5-30小时，优选15-26小时；反应结束后，柱层析分离得到α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物4。
1-溴-1,1-二氟酰胺1用量比为0.2-100mmol，优选为0.3mmol。
烯烃3用量比为0.2-100mmol，优选为0.45mmol。
催化剂为氯化钯、乙酰丙酮钯、醋酸钯中的一种或两种以上，优选醋酸钯；催化剂的用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1用量的1mol％-20mol％，优选10mol％。
配体为三苯基膦、1,1'-双二苯基膦二茂铁、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或两种以上；配体用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1用量的1mol％-20mol％，优选10mol％。
碱为磷酸钠，磷酸钾，磷酸锂中的一种或两种以上，优选磷酸钠；碱的用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1用量的1mol％-50mol％，优选10mol％。
溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷一种或两种以上，优选乙腈；溶剂的用量为每毫摩尔烯烃3用溶剂0.1-5.0毫升，优选2.0毫升。
本发明有以下优点：
本发明通过钯催化烯烃的二氟烷基化羰基化合成一系列α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物。反应原料简单易得，实现了一步法构筑六环含氟杂环，反应具有很高的化学选择性。其次，此反应简单高效，具有很好的官能团兼容性。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明。实施例1-7的反应原料及结果见表1和表2。
表1 不同取代溴二氟酰胺与乙烯的反应结果
实施例1
于反应釜中进行反应，首先加入催化剂醋酸钯0.03mmol(用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的10mol％)、配体1,1'-双二苯基膦二茂铁0.03mmol(用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的10mol％)、磷酸钠(用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的150mol％)、1-溴-1,1-二氟酰胺1(0.3mmol)、溶剂乙腈(2.0mL)，它们于反应釜中的总装料量为反应釜容积的10％，然后向反应釜中加冲、排放一氧化碳3气体过程三次，后冲入10bar一氧化碳气体和10bar乙烯气体。100℃下反应18小时。反应结束后，经过柱层析分离得到1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4a收率为84％，化合物经过核磁(氢谱，碳谱，氟谱)鉴定结构。
检测数据如下：
(2a):60.2mg,colorless oil,yield:84％.
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.0Hz,2H),7.31–7.27(m,2H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),4.93(s,2H),2.92–2.79(m,2H),2.44–2.32(m,2H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ168.9,162.7(t,J＝31.4Hz),135.6,128.7,128.5,127.8,111.4(t,J＝246.3Hz),43.7,28.6(t,J＝4.9Hz),26.9(t,J＝23.4Hz).
19F NMR(56MHz,CDCl3)δ-107.3(t,J＝13.5Hz,2F).
实施例2
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，催化剂为醋酸钯，添加量为11％(用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的11mol％)，配体1,1'-双二苯基膦二茂铁0.03mmol 0.02mmoL(用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的11mol％)，4b收率为83％，化合物经过核磁(氢谱，碳谱，氟谱)鉴定结构。
(4b):65.8mg,colorless oil,yield:83％.
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),4.98(s,2H),2.94(t,J＝6.9Hz,2H),2.49–2.41(m,2H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ168.9,162.7(t,J＝31.6Hz),140.6,132.4,129.6,118.4,112.7,111.3(t,J＝246.8Hz),43.4,28.7(t,J＝5.0Hz),27.1(t,J＝23.4Hz).
19F NMR(56MHz,CDCl3)δ-105.8(t,J＝13.3Hz,2F).
实施例3
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，溶剂为乙腈(2.5mL)，4c收率为85％，化合物经过核磁(氢谱，碳谱，氟谱)鉴定结构。(4c):75.8mg,white solid,yield:85％.
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),4.95(s,2H),3.87(d,J＝11.7Hz,3H),2.90(t,J＝6.9Hz,2H),2.46–2.38(m,2H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ168.9,166.5,162.7(t,J＝31.5Hz),140.5,129.8,129.7,128.6,111.4(t,J＝246.5Hz),52.0,43.4,28.6(t,J＝5.0Hz),27.0(t,J＝23.4Hz).
19F NMR(56MHz,CDCl3)δ-105.6(t,J＝13.5Hz,2F).
实施例4
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，反应温度为110℃，产物4d收率为85％，化合物经过核磁(氢谱，碳谱，氟谱)鉴定结构。
(4d):65.6mg,colorless oil,yield:85％.
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.37–7.33(m,2H),6.96(t,J＝8.7Hz,1H),4.90(s,1H),2.89(t,J＝6.9Hz,1H),2.43–2.37(m,2H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ169.0,162.7(t,J＝31.5Hz),162.3(d,J＝246.6Hz),131.5(d,J＝3.3Hz),131.0(d,J＝8.2Hz),115.4(d,J＝21.5Hz),111.4(t,J＝246.4Hz),43.0,28.6(t,J＝5.0Hz),27.0(t,J＝23.4Hz).
19F NMR(56MHz,CDCl3)δ-105.7(t,J＝13.4Hz,2F),-112.5–-114.2(m,1F).
实施例5
操作过程和条件同实施例1，与实施例1不同之处在于，除表1中表述的区别之外，磷酸钠的添加量为200％(用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的200mol％)，产物4e收率为70％，化合物经过核磁(氢谱，碳谱，氟谱)鉴定结构。
(4e):46.0mg,colorless oil,yield:70％.
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ3.78–3.68(m,2H),2.86(t,J＝6.9Hz,2H),2.45–2.36(m,2H),1.56–1.45(m,2H),1.33–1.27(m,2H),1.26–1.21(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ169.0,162.6(t,J＝31.2Hz),111.3(t,J＝245.9Hz),40.7,28.7,28.66(t,J＝5.0Hz),27.2(t,J＝23.4Hz),27.0,22.1,13.8.
19F NMR(56MHz,CDCl3)δ-105.7(t,J＝13.4Hz,2F).
表2 N-苄基-2-溴-2,2-二氟乙酰胺与未活化的烯烃的反应结果
实施例6
于反应釜中进行反应，首先加入催化剂醋酸钯0.03mmol(用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的10mol％)、配体1,1'-双二苯基膦二茂铁0.03mmol(用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的10mol％)、磷酸钠(用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的150mol％)、1-溴-1,1-二氟酰胺1(0.3mmol)、未活化的烯烃3(0.45mmol)、溶剂乙腈(2.0mL)，它们于反应釜中的总装料量为反应釜容积的10％，然后向反应釜中加冲、排放一氧化碳3气体过程三次，后冲入60bar一氧化碳气体。100℃下反应18小时。反应结束后，经过柱层析分离得到化合物4f收率为61％，化合物经过核磁(氢谱，碳谱，氟谱)鉴定结构。
(4f):62.8mg,white solid,yield:61％.
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.32–7.23(m,5H),7.23–7.18(m,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,2H),4.98(d,J＝13.9Hz,1H),4.91(d,J＝13.9Hz,1H),2.81–2.78(m,1H),2.76–2.69(m,1H),2.68–2.62(m,1H),2.60–2.53(m,1H),2.38–2.32(m,1H),2.19–2.09(m,1H),1.92–1.86(m,1H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ171.7,162.7(t,J＝31.3Hz),140.2,135.8,128.8,128.6,128.6,128.3,127.9,126.4,111.6(dd,J＝249.9,242.2Hz),44.0,38.0(d,J＝6.8Hz),32.5(t,J＝22.5Hz),32.3,31.7.
19F NMR(56MHz,CDCl3)δ-102.8–-104.0(m,2F).
实施例7
操作过程和条件同实施例6，与实施例6不同之处在于，除表2中表述的区别之外，配体为三苯基膦，用量为5％用量为10％(用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的10mol％)，产物4g收率为51％，化合物经过核磁(氢谱，碳谱，氟谱)鉴定结构。
(4g):50.4mg,light yellow oil,yield:51％.
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝7.3Hz,2H),7.32–7.25(m,5H),7.25–7.22(m,1H),5.02(d,J＝13.8Hz,1H),4.93(d,J＝13.8Hz,1H),3.39–3.34(m,1H),3.12–3.06(m,1H),2.95–2.90(m,1H),2.39–2.32(m,1H),2.07–1.96(m,1H).
13C NMR(176MHz,CDCl3)δ171.2,162.7(t,J＝31.4Hz),136.7,135.7,129.2,128.8,128.8,128.6,127.9,127.1,111.7(dd,J＝250.3,242.0Hz),44.1,40.4(d,J＝7.3Hz),35.8,31.7(t,J＝22.6Hz).
19F NMR(56MHz,CDCl3)δ-102.9–-104.4(m,2F).
实施例8
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于将反应的一氧化碳和乙烯的压力分别升到20bar，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4a收率降为68％。
实施例9
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于将反应的催化剂变为氯化钯，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4a收率降为62％。
实施例10
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于将反应的催化剂用量变为1-溴-1,1-二氟酰胺1量的5mol％，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4a收率降为78％。
对比例1
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于将反应的温度降为25摄氏度，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4a为0％，且原料大大剩余。
对比例2
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于将反应的催化剂变为氯化镍，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4a收率降为0％。且原料大大剩余。
对比例3
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于将反应的催化剂去掉，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4a收率降0％，且原料大量剩余。
对比例4
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于将反应的催化助剂去掉，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4a收率降0％，且原料大量剩余。
对比例5
保持实施例1阐述的其它反应条件不变(即操作过程和条件同实施例1)，不同之处在于将反应的碱去掉，目标产物1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4a收率降0％，且原料大量剩余。
应用实例1
转化为合成改善膜透过性的肽化合物。参考文献：(World IntellectualProperty Organization,WO2020122182 A1 2020-06-18)。
产物4a可以通过先还原得到1-苄基-3,3-二氟哌啶，再转化为(S)-2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(3，3-二氟哌啶-1-基)丁酸苄基酯，该化合物为已知的化合物，用于合成改善膜透过性的肽化合物。
参考文献：(Tetrahedron,2018,74,11 1144-1150)。具体操作如下：在室温下，向25mL烧瓶中加入1-苄基-3,3-二氟哌啶-2,6-二酮4(1mmol)、5mL四氢呋喃、并缓慢加入4毫升硼烷的四氢呋喃溶液(浓度为1mol/L)。于烧瓶的瓶口塞上密封橡胶塞，于橡胶塞上插上注射器针头，使针头尖端伸入瓶内，另一端处于瓶外部，使瓶内腔通过注射针针头与氮气球相连。慢慢加热至70℃，保持3小时。然后将反应混合物冷却至0℃。加入甲醇(1.5mL)淬灭反应，回到室温后搅拌1小时。反应结束后，分离纯化获得1-苄基-3,3-二氟哌啶。
参考文献：(World Intellectual Property Organization,WO2020122182 A12020-06-18)。将得到的粗产物1-苄基-3,3-二氟哌啶(化合物tm05)溶解于200mL的甲醇，加入质量含量10％钯/碳(1g)，在氢气氛围中于室温搅拌48小时。将反应液过滤，将得到的滤液在减压浓缩，以粗产物形式得到了3，3-二氟哌啶，向(S)-2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(乙基硫基)-4-氧代丁酸苄基酯(248.13mmol)，3,3-二氟哌啶(68.19mmol)，三乙基硅烷(40mL)，质量含量10％钯/碳(2.6g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)中，在0摄氏度加入三乙酰氧基硼氢化钠(204mmol)，于室温搅拌30分钟。将反应液过滤，减压浓缩，将得到的粗产物通过你正相硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到了(S)-2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁酸苄基酯。
Claims (7)
1.一种制备α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法，其特征在于：
以下式所示的1-溴-1,1-二氟酰胺1、一氧化碳2、烯烃3为原料生成α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物4，反应式如下：
R1为氢原子、苄基或苯环上带有取代基的苄基(苯环上带有的取代基为甲基、氟、氯、溴、甲酸甲酯、氰基、三氟甲基等中的一种或二种以上)、C1-C20烷基链(如异丙基、正戊基、正丁基、叔丁基等中的一种或二种以上)、环丙基、环戊基、环己基、芳基中，其中芳基为苯基或苯环上带有取代基的芳基中的一种，苯环上带有的取代基为甲氧基、氟中的一种或二种以上；
R2、R3分别独自地为氢原子、C1-C20烷基链(如甲基、乙基、异丙基、正己基、正丁基，中的一种或二种以上)、苯甲基、苯乙基、环己基中的一种或二种以上。
2.按照权利要求1所述的制备α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物的方法，其特征在于：
具体操作步骤如下：
当烯烃3为乙烯气体时，即R2、R3同时为氢原子时；
于反应釜中进行反应，首先加入催化剂、配体、碱、1-溴-1,1-二氟酰胺1及溶剂，然后将反应釜内气氛置换成一氧化碳2气体，置换后冲入5-30bar一氧化碳气体(优选10-20bar)，和5-30bar乙烯气体(优选10-20bar)，于50-120℃下反应(优选90-120℃)，反应时间5-24小时(优选15-20小时)，反应结束后，分离得到α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物4；
或，当烯烃3为未活化的烯烃时，即R2、R3不同时为氢原子或不为氢原子时；
于反应釜中进行反应，首先加入催化剂、配体、碱、1-溴-1,1-二氟酰胺1，烯烃3及溶剂，然后将反应釜内气氛置换成一氧化碳2气体，置换后冲入(1-80bar)一氧化碳气体(优选50-60bar)，于50-120℃下反应(优选90-110℃)，反应时间5-30小时(优选15-26小时)；反应结束后，分离得到α-羰基二氟修饰的戊二酰亚胺化合物4。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
催化剂为氯化钯、乙酰丙酮钯、醋酸钯、四三苯基膦钯中的一种或两种以上，优选醋酸钯；催化剂的用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1用量的1mol％-10mol％，优选5-10mol％。
4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
配体为三苯基膦、1,1'-双二苯基膦二茂铁、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽中的一种或两种以上；配体用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1用量的1mol％-10mol％，优选5-10mol％。
5.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
碱为磷酸钾、磷酸钠、磷酸锂中的一种或两种以上，优选对磷酸钠；碱的用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1用量的100mol％-200mol％，优选100-150mol％。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
溶剂为乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷一种或两种以上，优选乙腈；溶剂的用量为每0.3毫摩尔1-溴-1,1-二氟酰胺1用溶剂0.1-5.0毫升，优选1.5-3.0毫升。
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：
当烯烃3为乙烯气体时，即R2、R3同时为氢原子时；乙烯的气压为5-30bar乙烯气体(优选10-20bar)(表压)，5-30bar一氧化碳气体(优选10-20bar)(表压)；其中催化剂、配体、碱、1-溴-1,1-二氟酰胺1及溶剂的总体积量不超过高压反应釜容积的50％；
或，当烯烃3为未活化的烯烃时，即R2、R3不同时为氢原子或不为氢原子时；烯烃3的用量为1-溴-1,1-二氟酰胺1用量的100mol％-200mol％，优选100-150mol％；一氧化碳的气压为1-80个bar(表压)，优选50-60个bar(表压)；其中催化剂、配体、碱、1-溴-1,1-二氟酰胺1、烯烃3及溶剂的总体积量不超过高压反应釜容积的50％。
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