CN1176599A - 哌啶子基烷醇化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供固体单位剂量形式的药物组合物,该组合物含有,a)治疗有效量的哌啶子基烷醇化合物或其可药用盐;和b)至少一种惰性成分。

Description

哌啶子基烷醇化合物的药物组合物
发明背景
正如美国专利3878217、4254129和4285957中所公开的，已经证实了许多哌啶子基烷醇化合物可用作抗组胺药、抗过敏药以及支气管扩张药。以下将描述各种哌啶子基烷醇化合物的一些制剂的例子。
在美国专利4929605中，J.Domet和D.Shah记载了一种固体单位剂量形式的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的哌啶子基烷醇化合物或其可药用盐、含量为组合物重量的大约0.1％至大约6％的可药用非离子或阳离子表面活性剂、含量为组合物重量的大约2％至大约50％的可药用碳酸盐。
N.Webb和G.Hammer在美国专利4996061中记载了一种多层片形式的药物组合物，该组合物含有由能够缓释减轻充血有效量的拟交感神经药的配方组成的不连续区域、和由能够立即释放抗组胺药有效量的哌啶子基烷醇以及选择性的减轻充血有效量的拟交感神经药的不同的配方组成的不连续区域。
许多尝试均集中在改善各种哌啶子基烷醇化合物的生物利用度以改善其治疗效率。本发明涉及药物组合物和固体单位剂量形式的药物组合物，其中的哌啶子基烷醇化合物或其可药用盐与惰性成分相混合。
                     发明概述
本发明提供固体单位剂量形式的药物组合物，该组合物含有：
a)治疗有效量的哌啶子基烷醇化合物或其可药用盐；和
b)至少一种惰性成分。
本发明进一步提供通过湿法制粒的方法制备的药物组合物，该方法包括：制备湿的颗粒，其中，将下式的化合物及其单个光学异构体：
Figure A9619220000131
其中X是从0至5的数，稀释剂和崩解剂与粘合剂的溶液混合；将湿的颗粒过筛；然后将湿的颗粒干燥。另外，本发明还提供将以上干燥颗粒与润滑剂混合。本发明进一步提供将以上的最终混合物压成片。
发明详述
文中使用的术语“哌啶子基烷醇化合物”以及“哌啶子基烷醇化合物及其可药用盐”指式(I)、(II)和(III)所描述的化合物，这些化合物记载于美国专利3878217、4254129和4285957中，在此将以上各专利所公开的内容引入本文作为参考。并且将1995年2月28日递交的名称为“哌啶子基烷醇的药物组合物”的专利申请(USSN 08/395952)引入本文作为参考。
式(I)的哌啶子基烷醇化合物是下式所对应的化合物或其可药用酸加成盐：
Figure A9619220000132
其中R1是氢或羟基；R2是氢；或R1和R2合在一起形成带有R1和R2的碳原子之间的第二个键；n是从1至3的正整数；Z是噻吩基、苯基或取代的苯基，其中取代苯基上的取代基可以连接在未取代苯环的邻、间或对位，并且这些取代基选自卤原子、1至4个碳原子的直链或支链低级烷基链、1至4个碳原子的低级烷氧基、二(低级)烷基氨基、或饱和的单环杂环，该杂环选自吡咯烷子基、哌啶子基、4-吗啉基、或N-(低级)烷基哌嗪子基。
式(II)的哌啶子基烷醇化合物是下式所对应的化合物，及其可药用盐和单个的光学异构体：其中R1代表氢或羟基；R2代表氢；或R1和R2合在一起形成带有R1和R2的碳原子之间的第二个键；m是从1至5的整数；R3是-CH3或-CH2OH；A和B是氢或羟基，条件是A或B中至少有一个是氢并且当R3是-CH3时A或B中有一个不是氢。
式(III)的哌啶子基烷醇化合物是下式所对应的化合物，及其可药用盐和单个的光学异构体：其中R1代表氢或羟基；R2代表氢；或R1和R2合在一起形成带有R1和R2的碳原子之间的第二个键；m是从1至5的整数；R4是-CO2H或-CO2烷基，其中的烷基部分含有1至6个碳原子并且是直链或支链的；A和B是氢或羟基，条件是A或B中至少有一个是氢。
更具体地讲，优选的哌啶子基烷醇化合物是式(IIIa)的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐及其单个的光学异构体，其中X是从大约0至5的数。式(IIIa)中X是0或1的化合物4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐是最优选的化合物。
另外，式(IIIb)的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的游离碱及其单个的光学异构体也是优选的哌啶子基烷醇化合物，其中X是从大约0至5的数。
式(III)、(IIIa)和(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物还包括多晶型、假同晶和无定形的形式，以及它们的混合物。更具体地讲，无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的多晶型物在此被指定为形式I和形式III。形式I的无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的多晶型物可以通过以下特征进行识别：肉眼观察的熔点(毛细管)在大约196-201℃的范围内；在大约195-199℃的范围内外推得到的熔化吸热，通过差示扫描热量法测定；基本如表1所示的X-射线粉末衍射图形，其中的XRPD图形用带有装于管内的Co X-射线源的粉末衍射计测得。将样品用
Figure A9619220000162
放射线照射并收集从5至55°2的XRPD数据。(可依据优选的取向对强度进行根本的改变)。
                      表1
    D-间隔，埃     强度，I/Io，％
    11.8     30
    7.3     30
    6.3     65
    5.9     35
    5.0     45
    4.8     100
    4.4     45
    3.9     60
    3.8     75
    3.7     30
形式III的无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的多晶型物可以通过以下特征进行识别：肉眼观察的熔点(毛细管)在大约166-171℃的范围内；在大约90℃以下的宽范围吸热、从大约166℃外推得到的熔化吸热，通过差示扫描热量法测定；基本如表2所示的X-射线粉末衍射图形，其中的XRPD图形用带有装于管内的Co X-射线源的粉末衍射计测得。将样品用 放射线照射并收集从5至55°2的XRPD数据。(可依据优选的取向对强度进行根本的改变)。
               表2
    D-间隔，埃     强度，I/Io，％
    9.0     95
    4.9     100
    4.8     35
    4.6     25
    4.5     25
    3.7     25
另外，水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的假同晶在此被指定为形式II和形式IV。形式I I的水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的假同晶物可以通过以下特征进行识别：肉眼观察的熔点(毛细管)在大约100-105℃的范围内；在大约100℃以下很大的宽范围吸热和从大约124-126℃的范围内外推得到的小的吸热峰(大约2焦耳/克)，通过差示扫描热量法测定；基本如表3所示的X-射线粉末衍射图形，其中的XRPD图形用带有装于管内的Co X-射线源的粉末衍射计测得。将样品用
Figure A9619220000181
放射线照射并收集从5至55°2的XRPD数据。(可依据优选的取向对强度进行根本的改变)。
        表3
  D-间隔，埃     强度  I/Io，％
    7.8     45
    6.4     44
    5.2     85
    4.9     60
    4.7     80
    4.4     55
    4.2     50
    4.1     60
    3.7     75
    3.6     60
    3.5     50
形式IV的水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的假同晶物可以通过以下特征进行识别：肉眼观察的熔点(毛细管)在大约113-118℃的范围内；在大约100℃以下有两个宽范围重叠的吸热和从大约146℃外推得到的吸热，通过差示扫描热量法测定；基本如表4所示的X-射线粉末衍射图形，其中的XRPD图形用带有装于管内的Co X-射线源的粉末衍射计测得。将样品用
Figure A9619220000191
放射线照射并收集从5至55°2的XRPD数据。(可依据优选的取向对强度进行根本的改变)。
           表4
    D-间隔，  埃     强度  I/Io，％
    10.4     60
    7.0     45
    6.4     50
    5.3     100
    5.2     55
    4.3     75
    4.1     50
    4.0     45
    3.8     60
    3.5     55
本发明还包括水合和无水的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸游离碱的假同晶和多晶型物。4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的游离碱可以通过本领域普通技术人员所公知的技术和方法方便地制得。例如，将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的盐酸盐溶于甲醇并用1当量的碳酸氢钠水溶液处理。搅拌大约5至30分钟后，过滤收集白色固体，用水冲洗并晾干得到4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸游离碱的二水合物。
文中提到的1至4个碳原子的直链或支链烷基的说明性例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。文中提到的1至6个碳原子的直链或支链烷基的说明性例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基和环己基。文中提到的1至4个碳原子的低级烷氧基的说明性例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、异丁氧基仲丁氧基和叔丁氧基。术语“卤”“卤素”或“卤化物”指氟、氯、溴或碘原子。
术语“可药用盐”指在为了达到所需效果的给药剂量下基本无毒并且不单独具有显著药理学活性的式(I)、(II)、(III)和(IIIa)的盐。包括在该术语范围内的盐是合适的无机或有机酸的可药用酸加成盐。合适的无机酸是，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸包括羧酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、环己氨基磺酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟基马来酸、苯甲酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸，磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸和β-羟基乙磺酸。另外，可药用盐还包括式(I)、(II)、(III)和(IIIa)的化合物与无机或有机碱形成的盐，例如碱金属(如钠、钾和锂)、碱土金属(如钙和镁)、IIIA族的轻金属(如铝)、有机胺，例如伯、仲或叔胺，如环己基胺、乙胺、吡啶、甲氨基乙醇和哌嗪的盐。本领域普通技术人员可通过常规方法制备这些盐，例如，通过将式(I)、(II)、(III)或(IIIa)的化合物用合适的酸或碱处理。这些盐可以以水合物或基本无水的形式存在。
文中使用的短语“式I至IIIb”指式I、II、III、IIIa和IIIb。
文中使用的术语“共沸混合物”指由两种或多种物质形成的液体混合物，当将该液体进行部分蒸发时，该混合物会象单一的物质一样产生与该液体具有相同组成的蒸气。与相同物质的其它混合物相比，恒沸点的混合物表现出最高或最低的沸点。
文中使用的术语“共沸蒸馏”指一种蒸馏方法，该方法向待分离的混合物中加入一种物质以便和原混合物中的一种或多种组分形成共沸混合物。由此形成的共沸物与原混合物具有不同的沸点。文中使用的术语“共沸蒸馏”还指共馏。
文中使用的术语“将水减至最少的重结晶”指一种重结晶的方法，其中无水溶剂与底物水合物的比例可以使水的百分含量减至最少，从而生成底物的无水形式的沉淀。
文中使用的术语“含水重结晶”指以下方法：其中，或者是1)将固体物质溶于足以使固体溶解的一定体积的水或水/有机溶剂的混合物中，然后通过蒸除溶剂将固体物质回收；2)将固体物质用不足以形成溶液的极少量水或水/有机溶剂的混合物处理，加热得到溶液，然后冷却形成结晶；或3)将固体物质溶于足以形成溶液的一定体积的水或水/有机溶剂的混合物中，然后部分蒸除溶剂形成可产生结晶的饱和溶液。
文中使用的术语“结晶老化(crystal digestion)”指以下过程，将固体物质用不足以形成溶液的极少量水或水/有机溶剂的混合物处理，然后加热或在室温下搅拌至所需转变完成。
文中使用的术语“不良溶剂”指物质的不良溶剂，当将其加入该物质的溶液中时可引起物质产生沉淀。
文中使用的术语“合适的温度”指足以形成溶液以及在加入不良溶剂或通过共沸蒸馏除去共溶剂时能够使所需物质形成沉淀的温度。
术语“微粒化”指使哌啶子基烷醇化合物或其可药用盐的颗粒表面积增加至大于大约1.0m2/g的过程。
未进行微粒化的式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的颗粒表面积小于大约1.0m2/g。
本发明的药物组合物以固体单位剂量形式进行口服给药。固体单位剂量形式的例子是片剂、包衣片、粉末剂、糖衣丸、硬或软明胶胶囊等。本发明优选的固体单位剂量形式是胶囊、片剂等。最优选的固体单位剂量形式是片剂。单位剂量是单独给药的药物组合物的量。本发明的药物组合物可用作抗组胺药、抗过敏药、支气管扩张药及用于治疗荨麻诊。
文中使用的术语“患者”指需要抗组胺药、抗过敏药、支气管扩张药或需要对荨麻疹进行治疗的温血动物，例如哺乳动物。应当理解，人、小鼠和大鼠均包括在术语“患者”的范围内。
治疗有效量可以由医师以及本领域技术人员通过已知技术并通过观察在类似环境下得到的结果方便地确定。在确定治疗有效量或剂量时，医师应考虑许多因素，包括(但不仅限于)：哺乳动物的种类；其体积大小、年龄、以及一般健康状况；各患者的反应；给予的具体化合物；给药方式；给药制剂的生物利用度的特点；选择的给药方案；联合药物的使用；以及其它有关情况。
式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的治疗有效量是按照单次或多次给药方案进行口服给药时能够产生所需治疗效果(即抗组胺、抗过敏、支气管扩张效果，或减少或消除荨麻疹)的量。式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的治疗有效量可以在从大约0.01毫克每公斤(mg/kg)至大约20mg/kg体重/剂的宽范围内变化。优选每单位剂量能够提供从大约5mg至大约360mg式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的药物组合物，并最优选每单位剂量能够提供从大约40mg至大约240mg的药物组合物。
根据本发明，式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物微粒化后具有大于大约1.0m2/g的颗粒表面积。微粒化时优选颗粒表面积是大约2至10m2/g，微粒化时最优选的颗粒表面积是大约2至6m2/g，并特别优选微粒化时式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物的颗粒表面积为2至4m2/g。
本领域普通技术人员可以方便地制备式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物，例如使用以下文献中记载的技术和方法：美国专利3878217、4254129和4285957；国际申请号PCT/US93/02103，1993年10月28日公开，WO 93/21156和国际申请号PCT/US94/05982，1995年1月5日公开，WO 95/00480，在此将上述文献引入本文作为参考。
式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的无水可药用酸加成盐可以从相应的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐通过将相应的式(III)至(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐进行共沸蒸馏制得。
例如，首先将合适的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐溶于足够形成溶液的一定体积的合适溶剂或溶剂混合物中。这些溶剂的例子是水、C1-C5烷醇，例如甲醇、乙醇等；酮类溶剂，例如丙酮、甲乙酮等；脂肪族酯溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯等，以及这些溶剂的水合混合物，例如丙酮/水、甲乙酮/水、水/丙酮和水/丙酮/乙酸乙酯。然后向该溶液中补加一定体积用于溶解的同种溶剂或第二种合适的无水不良溶剂，然后将其加热至沸点以共沸蒸除水和其它低沸点的组分。用于共沸蒸馏的合适无水不良溶剂是，例如酮类溶剂如丙酮、甲乙酮等；脂肪族酯溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯等；C5-C8脂肪族溶剂，例如戊烷、己烷等；脂肪族腈如乙腈，以及这些溶剂的混合物，例如丙酮/乙酸乙酯等。蒸除水和溶剂的共沸混合物直至温度发生改变，这表明共沸混合物已被彻底除去。将反应混合物冷却，然后通过例如过滤的方法从反应区回收得到相应的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的无水可药用酸加成盐。
另外，式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的无水可药用酸加成盐还可以从相应的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐通过将相应的式(III)至(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐进行将水减至最少的重结晶制得。
例如，将合适的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐溶于足够形成溶液的一定体积的合适无水溶剂或溶剂混合物中并加热回流。这些溶剂的例子是水、C1-C5烷醇，例如甲醇、乙醇等；酮类溶剂，例如丙酮、甲乙酮等；脂肪族酯溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯等，以及这些溶剂的含水混合物，例如丙酮/水、甲乙酮/水、水/丙酮和水/丙酮/乙酸乙酯。然后补加一定体积用于溶解的同种溶剂或第二种合适的无水不良溶剂，其加入量足以引发形成式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的无水可药用酸加成盐的沉淀。合适的无水不良溶剂是，例如酮类溶剂如丙酮、甲乙酮等；酮类溶剂和脂肪族酯溶剂的混合物，例如丙酮/乙酸乙酯等；C5-C8脂肪族溶剂，例如戊烷、己烷等；脂肪族腈如乙腈、这些溶剂混合物(例如丙酮/乙酸乙酯等)以及水和酮类溶剂的混合物，例如丙酮/水等；水、酮类溶剂和脂肪族酯溶剂的混合物，例如丙酮/水/乙酸乙酯。将反应混合物冷却，然后通过例如过滤的方法从反应区回收得到相应的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的无水可药用酸加成盐。
无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的多晶型形式(形式I和III)可以通过下述的各种方法制备。形式III至形式I
例如，无水的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式I)可以从无水的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式III)通过将无水的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式III)进行上述的结晶老化(digestion)制得。形式II至形式III
另外，无水的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式III)可以从水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式II)通过将水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式II)进行上述的将水减至最少的重结晶制得。形式II至形式I
另外，无水的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式I)可以从水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基）-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式II)通过将水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式II)进行上述的将水减至最少的重结晶，或将水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式II)进行共沸蒸馏制得。形式IV至形式I
另外，无水的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式I)可以从水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式IV)通过将水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式IV)进行上述的将水减至最少的重结晶或共沸蒸馏制得。
式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐可以从相应的式(IV)的化合物其中R1代表氢或羟基；R2代表氢；或R1和R2合在一起形成带有R1和R2的碳原子之间的第二个键；m是从1至5的整数；R4是-CO2烷基，其中的烷基部分含有1至6个碳原子并且是直链或支链的；A和B是氢或羟基，条件是A或B中至少有一个是氢；通过将相应的式(IV)的化合物用合适的还原剂(例如硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或硼氢化四甲铵)在合适的溶剂中(例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，其含水混合物或碱性容液)于大约0℃至溶剂回流温度的温度范围内还原制得，反应时间从1/2小时至8小时。在终止反应并用合适的酸(例如盐酸)酸化后，通过结晶和过滤从反应区回收得到式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐。
另外，式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐可以从相应的式(III)、(IIIa)和(IIIb)的无水可药用酸加成盐通过将相应的相应的式(III)和(IIIa)的无水可药用酸加成盐进行含水重结晶制得。
例如，将合适的式(I)和(II)的哌啶子基烷醇化合物的无水可药用酸加成盐用不足以形成溶液的极少量的水或合适的水/有机溶剂混合物处理，并加热至回流。将反应混合物冷却，然后通过例如过滤的方法从反应区回收得到相应的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐。或者，将合适的式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的无水可药用酸加成盐用足够形成溶液的一定量的水或合适的水/有机溶剂混合物处理，并部分或全部蒸除水或水/有机溶剂混合物至式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐形成结晶。可用于上述重结晶的合适溶剂是水、丙酮/水、乙醇/水、甲乙酮/含水甲醇、甲乙酮/水等。
水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的假同晶形式(形式II和IV)可以通过下述的各种方法制备。乙酯/酮至形式II
水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]1-1羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式IV)可以从4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的盐酸盐或游离碱按照上述从相应的式(IV)化合物(其中R3是-COO烷基)制备式(III)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐的一般方法制备，在1分钟至45分钟的时间范围内以及从大约-20℃至50℃的温度范围内迅速加入水以形成水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式II)沉淀。乙酯/酮至形式IV
水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式IV)可以从4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的盐酸盐或游离碱按照上述从相应的式(IV)的化合物(其中R3是-COO烷基)制备式(III)的哌啶子基烷醇化合物的水合可药用酸加成盐的一般方法制备，在30分钟至24小时的时间范围内以及从大约0℃至50℃的温度范围内缓慢加入水，并选择性地加入晶种，以形成水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式IV)沉淀。形式I至形式II
水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式II)可以从无水的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式I)通过将水合的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式II)进行上述的含水重结晶制得。
本领域普通技术人员可以很方便地得到本发明所用的起始原料。例如，4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的盐酸盐记载于美国专利4254129中，1981年3月3日。
本领域普通技术人员可以方便地制备具有所需颗粒表面积的式(I)至(IIIb)的吡啶烷醇化合物。例如，可以通过将哌啶子基烷醇化合物用喷射粉碎机(Jet-O-Mizer，Fluid Energy Processing and Equipment Company，Hatfield，Pennsylvania)粉碎使颗粒表面积增加。也可以使用类似的粉碎机，例如Micro-Jet(Fluid Energy Process ing and EquipmentCompany)和Sturtevant粉碎机(Sturtevant，Bosten，MA)。使用喷射粉碎机，将哌啶子基烷醇化合物的颗粒在粉碎室内用压缩空气加速。通过颗粒-颗粒的冲撞使哌啶子基烷醇化合物的颗粒表面积增加。将粉碎机设计为可以使颗粒从粉碎室出来并在收集器内进行收集。也可以将细的颗粒收集在滤袋内。粉碎的哌啶子基烷醇化合物的颗粒表面积受压缩空气的压力以及将哌啶子基烷醇化合物向粉碎机内进料的影响。还可以通过将哌啶子基烷醇化合物在本领域普通技术人员能够确定的条件下进行控制结晶使颗粒的表面积增加。
本领域普通技术人员可以方便地测定式(I)至(IIIb)的吡啶烷醇化合物的颗粒表面积。例如，可以通过BET方法测定表面积(参见S.Brunauer，P.H.Emmet和E.Teller，美国化学会志，60，(1938)309-319)。可以使用气体吸附仪器，例如Quantasorb气体吸着系统(Quantachrome公司，Syosset，NY 11791)用氮气吸附来进行多点分析。
文中使用的术语“惰性成分”指药学领域公知的无治疗活性的成分，这些成分可以单独使用或以各种组合方式使用，包括，例如美国药典，XXII，1990(1989年美国药典委员会)，1857-1859页中所公开的粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、抗氧剂、助溶剂、包衣剂等，在此将该药典引入本文作为参考。例如，以下惰性成分可以单独地或以各种组合方式使用：粘合剂，例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、预胶化淀粉、聚烯吡酮、纤维素衍生物，包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖等；稀释剂，例如碳酸钙、乳糖、淀粉、微晶纤维素等；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石、氢化植物油等；助流剂，例如二氧化硅、滑石等；崩解剂，例如藻酸、甲基丙烯酸DVB、交联PVP、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、波拉克林钾、淀粉甘醇酸钠、淀粉、预胶化淀粉等，优选的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉和淀粉甘醇酸钠，并且交联羧甲基纤维素钠是最优选的崩解剂；甜味剂；着色剂；矫味剂；抗氧剂等。以上惰性成分的含量可以高达组合物总重量的大约95％。
合适的惰性成分的组合包括微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、硬脂酸镁、碳酸钙和淀粉甘醇酸钠，含量从大约20％至大约85％、5％至大约50％、1％至大约15％、0.05％至大约3％、5％至大约50％和1％至大约15％。优选的惰性成分的组合是微晶纤维素、预胶化淀粉、碳酸钙、硬脂酸镁和淀粉甘醇酸钠，含量从大约20％至大约85％、5％至大约50％、5％至大约50％、0.05％至大约3％和1％至大约15％。另一个优选的惰性成分的组合包括：微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠，含量从大约20％至大约85％、5％至大约50％、0.05％至大约3％和1％至大约10％。最优选的惰性成分的组合是交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉和明胶，含量分别从大约1％至大约10％、20％至大约85％、20％至大约85％、1％至大约30％和1％至大约15％。特别优选的惰性成分的组合是交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、明胶和硬脂酸镁，含量分别从大约1％至大约10％、20％至大约85％、20％至大约85％、1％至大约30％、1％至大约15％和0.05％至大约3％。下表5中的1至7栏给出了可以在制备片剂或胶囊的剂型中使用的各种惰性成分的最优选量；表5.惰性成分的优选用量
表5 惰性成份的优选量
优选的组合 #1(％) #2(％) #3(％) #4(％) #5(％) #6(％) #7(％)
  交联羧甲基纤维素钠   4.8    4.8(4.6)    --   --   4.8   6   --
    微晶纤维素   33.8    33.7(32.4)   34.9(33.5)   36.5(35.1)   25.7   33.3   21.1
    乳糖   33.8    33.7(32.4)   --   --   25.7   --   --
    预胶化淀粉   9.6    9.6(9.2)   29.4(28.3)   31.0(29.8)   9.6   30   30
    明胶   3.5    3.5(3.4)   3.3(3.1)   --   3.5   --   --
    硬脂酸镁   --    0.5(0.5)   0.5(0.5)   0.5(0.5)   0.75   0.75   0.75
    碳酸钙   -- --   15.6(15.0)   15.6(15.0)   --   --   15.6
淀粉甘醇酸钠   --     --   5.6(5.4)   5.6(5.4)   --   --   10.0
表5中的各栏代表组合物重量的百分数。#2、#3和#4栏中括号内的项代表片剂包衣后组合物重量的百分数。本领域普通技术人员可以理解，当将上述惰性成分的组合与选定的式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物如4-[4-[4-(羟基苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐或多晶型、假同晶或其混合物进行混合时，就可以应用药学领域公知的技术制成选定的固体单位剂型，例如胶囊或片剂。
一般地，本发明的固体单位剂型可以用以下方法配制和生产成胶囊：
将所需的惰性成分与式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物用本领域普通技术人员公知的技术和方法进行混合。例如，将微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、和颗粒表面积大于大约1m2/g的式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物如4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐混合。加入明胶的水溶液并与粉末混合物混合。然后将生成的湿颗粒干燥并粉碎至大小均匀。然后向粉碎的颗粒中加入交联羧甲基纤维素钠并混合得到最终的颗粒。然后在本领域普通技术人员公知的常规条件下将该颗粒填充到硬的明胶胶囊中。
一般地，本发明的固体单位剂型可以用以下方法配制和生产成片剂的形式：
将所需的惰性成分与式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物用本领域普通技术人员公知的技术和方法进行混合。例如，将微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、和颗粒表面积大于大约1m2/g的式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物如4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐或多晶型、假同晶或其混合物混合。加入明胶的水溶液并与粉末混合物混合。然后将生成的湿颗粒干燥并粉碎至大小均匀。然后向粉碎的颗粒中加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁并混合得到最终的颗粒。然后在本领域普通技术人员公知的常规条件下将该颗粒压成片。可用药学领域公知和常用的常规成分和方法对上述压片进行薄膜包衣。
在另一个一般方法中，将微晶纤维素、预胶化淀粉、部分交联羧甲基纤维素钠和式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物如4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐混合。加水并与粉末混合物混合。然后将生成的温颗粒干燥并粉碎至大小均匀。向颗粒中加入另一部分微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠并混合。最后加入硬脂酸镁并与混合物混合得到最终的颗粒。然后在本领域普通技术人员公知的常规条件下将该颗粒压成片。可用药学领域公知和常用的常规成分和方法对上述压片进行薄膜包衣。
另一个例子包括将微晶纤维素、预胶化淀粉、碳酸钙、部分淀粉甘醇酸钠和式(I)至(IIIb)的化合物如4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐或多晶型、假同晶或其混合物混合。加水并与粉末混合物混合。然后将生成的湿颗粒干燥并粉碎至均匀的粒度。将另一部分微晶纤维素和剩余的淀粉甘醇酸钠混合。将生成的混合物与硬脂酸镁混合得到最终的颗粒。然后在本领域普通技术人员公知的常规条件下将该颗粒压成片。可用药学领域公知和常用的常规成分和方法对上述压片进行薄膜包衣。
上述方法还可用于制备颗粒表面积小于大约1m2/g的式(I)至(IIIb)的哌啶子基烷醇化合物如4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐或多晶型、假同晶或其混合物的固体单位剂型。
对于表5中的1至4栏，其中的固体单位剂型是片剂，下式化合物
Figure A9619220000311
其中X是从大约0至5的数，及其单个的光学异构体在大约37℃和大约50rpm下，45分钟内溶于水的量不低于标签值的75％，根据美国药典，23，美国药典委员会，Rockville，MD，20852(1995)，1791-1793页中公开的USPApparatus 2测定，在此将该药典引入本文作为参考。
对于表5中的5至7栏，其中的固体单位剂型是片剂，下式化合物
Figure A9619220000321
其中X是从大约0至5的数，及其单个的光学异构体在大约37℃和大约50rpm下，45分钟内溶于0.001 N盐酸水溶液的量不低于标签值的75％，根据美国药典，23，美国药典委员会，Rockville，MD，20852(1995)，1791-1793页中公开的USP Apparatus 2测定，在此将该药典引入本文作为参考。
应当理解，以下实施例仅是说明性的，并不是想以任何方式对本发明的范围进行限定。试剂和起始原料是本领域普通技术人员可以得到的。文中使用的以下术语具有指明的意义：“m2/g”指平方米每克，用作颗粒表面积的量度；“kg”指千克；“g”指克；“mmol”指毫摩尔；“ml”指毫升；“bp”指沸点；“mp”指熔点；“℃”指摄氏度；“°F”指华氏温度；“mm Hg”指毫米汞柱；“μL”指微升；“μg”微克。
             实施例1
用于口服给药的20mg明胶胶囊
将32.4kg颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、76.1kg微晶纤维素、76.1kg乳糖和21.6kg预胶化淀粉合并并在搅拌机中混合5分钟。向该混合物中加入7.9kg明胶在55.0kg纯净水中的溶液(将明胶加入水中并将该分散体在搅拌下加热至形成明胶溶液而制得)并继续搅拌至形成良好的颗粒。将颗粒过0.375英寸的筛并在60℃下干燥至水分含量低于3.0％，通过Computrac湿度平衡在125℃下测定。将干燥颗粒粉碎通过0.065英寸的筛。向颗粒中加入10.8kg交联羧甲基纤维素钠并混合大约10分钟。将颗粒填充到3号硬明胶胶囊中，填充重量为每粒胶囊138.9mg颗粒。该方法生成大约1620000粒下表6所示组成的胶囊。表6.20mg明胶胶囊的组成
    成分     含量mg/粒胶囊     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     20.0     14.4
    微晶纤维素     47.0     33.8
    乳糖     47.0     33.8
    预胶化淀粉     13.3     9.6
  交联羧甲基纤维素钠     6.7     4.8
    明胶     4.9     3.5
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
                   实施例2
用于口服给药的30mg胶囊
将144.0g颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、338.5g微晶纤维素、338.5g乳糖和96.0g预胶化淀粉在掺合机内合并并混合。向混合的粉末中加入35.0g明胶在286.1g纯净水中的溶液(将明胶加入水中并将该分散体在搅拌下加热至形成明胶溶液而制得)并继续搅拌至形成良好的颗粒。随需要，将颗粒过筛并干燥。将干燥颗粒粉碎。在掺合机中，向粉碎的颗粒中加入48.0g交联羧甲基纤维素钠并混合。将形成的颗粒填充到1号硬明胶胶囊中至所需重量。该方法生成4801粒具有下表7所示组成的胶囊，每粒的总重量为208.3mg。表7. 30mg明胶胶囊的组成
    成分     含量mg/粒胶囊     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     30.0     14.4
    微晶纤维素     70.5     33.8
    乳糖     70.5     33.8
    预胶化淀粉     20.0     9.6
    明胶     7.3     3.5
  交联羧甲基纤维素钠     10.0     4.8
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
              实施例3
用于口服给药的30mg胶囊
将144.1g颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、338.5g微晶纤维素、338.5g乳糖和96.0g预胶化淀粉在掺合机内合并并混合。向混合的粉末中加入35.1g明胶在286.2g纯净水中的溶液(将明胶加入水中并将该分散体在搅拌下加热至形成明胶溶液而制得)并继续搅拌至形成良好的颗粒。随需要，将颗粒过筛并干燥。将干燥颗粒粉碎。在掺合机中，向粉碎的颗粒中加入48.0g交联羧甲基纤维素钠并混合。向混合物加入4.8g硬脂酸镁并继续混合。将形成的颗粒填充到1号硬明胶胶囊中至所需重量。该方法生成4802粒具有下表8所示组成的胶囊，每粒的总重量为209.3mg。表8. 30mg胶囊的组成
    成分     含量mg/粒胶囊     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     30.0       14.3
    微晶纤维素     70.5       33.7
    乳糖     70.5       33.7
    预胶化淀粉     20.0       9.6
    明胶     7.3       3.5
  交联羧甲基纤维素钠     10.0       4.8
    硬脂酸镁     1.0       0.5
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
                 实施例4
用于口服给药的40mg明胶胶囊
将32.4kg颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、76.1kg微晶纤维素、76.1kg乳糖和21.6kg预胶化淀粉合并并在搅拌机中混合5分钟。向该混合物中加入7.9kg明胶在55.0kg纯净水中的溶液(将明胶加入水中并将该分散体在搅拌下加热至形成明胶溶液而制得)并继续搅拌至形成良好的颗粒。将颗粒过0.375英寸的筛并在60℃下干燥至水分含量低于3.0％，通过Computrac湿度平衡在125℃下测定。将干燥颗粒粉碎通过0.065英寸的筛。向颗粒中加入10.8kg交联羧甲基纤维素钠并混合大约10分钟。将颗粒填充到1号硬明胶胶囊中，总的填充重量为每粒胶囊277.8mg颗粒。该方法生成大约810000粒下表9所示组成的胶囊。表9. 40mg明胶胶囊的组成
    成分     含量mg/粒胶囊     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     40.0     14.4
    微晶纤维素     94.0     33.8
    乳糖     94.0     33.8
    预胶化淀粉     26.6     9.6
  交联羧甲基纤维素钠     13.3     4.8
    明胶     9.8     3.5
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
                  实施例5
       用于口服给药的60mg明胶胶囊
将32.4kg颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、76.1kg微晶纤维素、76.1kg乳糖和21.6kg预胶化淀粉合并并在搅拌机中混合5分钟。向该混合物中加入7.9kg明胶在55.0kg纯净水中的溶液(将明胶加入水中并将该分散体在搅拌下加热至形成明胶溶液而制得)并继续搅拌至形成良好的颗粒。将颗粒过0.375英寸的筛并在60℃下干燥至水分含量低于3.0％，通过Computrac湿度平衡在125℃下测定。将干燥颗粒研磨通过0.065英寸的筛。向颗粒中加入10.8kg交联羧甲基纤维素钠并混合大约10分钟。将颗粒填充到0号硬明胶胶囊中，总的填充重量为每粒胶囊416.7mg颗粒。该方法生成大约540000粒下表10所示组成的胶囊。表10. 60mg胶囊的组成
    成分     含量mg/粒胶囊     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     60.0     14.4
    微晶纤维素     141.0     33.8
    乳糖     141.0     33.8
    预胶化淀粉     40.0     9.6
  交联羧甲基纤维素钠     20.0     4.8
    明胶     14.7     3.5
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
                  实施例6
          用于口服给药的30mg片剂
将144.1g颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、338.5g微晶纤维素、338.5g乳糖和96.0g预胶化淀粉合并并在搅拌机中混合5分钟。向混合的粉末中加入35.1g明胶在286.2g纯净水中的溶液(将明胶加入水中并将该分散体在搅拌下加热至形成明胶溶液而制得)并继续搅拌至形成良好的颗粒。随需要，将颗粒过筛并干燥。将干燥的颗粒粉碎，加入48.0g交联羧甲基纤维素钠并在掺合机内混合。然后向掺合机内加入4.8g硬脂酸镁并继续混合。将最终形成的颗粒压片。将药片放入包衣锅内并将药片用30.3g Opadry YS-1-18027-A(Coloron，West Point PA)在121.9g水中的分散体和10.6g Opadry YS-1-19016(Coloron，West Point PA)在138.0g水中的分散体进行包衣。该方法生成4802片具有下表11所示组成的药片，每片的总重量为217.8mg。表11. 30mg片剂的组成
    成分     含量mg/片     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     30.0     14.3(13.8)
    微晶纤维素     70.5     33.7(32.4)
    乳糖     70.5     33.7(32.4)
    预胶化淀粉     20.0     9.6(9.2)
  交联羧甲基纤维素钠     10.0     4.8(4.6)
    明胶     7.3     3.5(3.4)
    硬脂酸镁     1.0     0.5(0.5)
  Opadry YS-1-18027-A     6.3     --(2.9)
  Opadry YS-1-19016     2.2     --(1.0)
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
               实施例7
        用于口服给药的30mg片剂
将149.9g颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、214.2g微晶纤维素、218.7g碳酸钙和411.6g预胶化淀粉在掺合机内合并并混合。向混合的粉末中加入45.5g明胶在400.0g纯净水中的溶液(将明胶加入水中并将该分散体在搅拌下加热至形成明胶溶液而制得)并继续搅拌至形成良好的颗粒。随需要，将颗粒过筛并干燥。将剩余的微晶纤维素过筛，将274.1g微晶纤维素和78.3g淀粉甘醇酸钠加入到掺合机内的干燥颗粒中并混合。将硬脂酸镁过筛并将7.5g硬脂酸镁加入到混合物中并继续混合。将最终形成的颗粒压片。将药片放入包衣锅内并将药片用42.0g Opadry YS-1-18027-A(Coloron，West Point PA)在191.0g水中的分散体和14.5gOpadry YS-1-19016(Coloron，West Point PA)在166.8g水中的分散体进行包衣。该方法生成4999片具有下表12所示组成的药片，每片的总重量为291.3mg。表12中，括号内的百分数代表将片包衣后相对于组合物重量的百分数。表12. 30mg片剂的组成
    成分     含量mg/片     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     30.0     10.7(10.3)
    微晶纤维素     97.7     34.9(33.5)
    碳酸钙     43.7     15.6(15.0)
    预胶化淀粉     82.3     29.4(28.3)
    明胶     9.1     3.3(3.1)
    淀粉甘醇酸钠     15.7     5.6(5.4)
    硬脂酸镁     1.5     0.5(0.5)
  Opadry YS-1-18027-A     8.4     --(2.9)
  Opadry YS-1-19016     2.9     --(1.0)
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
                  实施例8
         用于口服给药的30mg片剂
将149.9g颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、214.2g微晶纤维素、218.7g碳酸钙和434.3g预胶化淀粉在掺合机内合并并混合。向混合的粉末中加入460.0g纯净水并混合至形成良好的颗粒。随需要，将颗粒过筛并干燥。将剩余的微晶纤维素过筛，将296.8g微晶纤维素和78.3g淀粉甘醇酸钠加入到掺合机内的干燥颗粒中并混合。将硬脂酸镁过筛，将7.5g硬脂酸镁加入到混合物中并继续混合。将最终形成的颗粒压片。将药片放入包衣锅内并将药片用42.0g Opadry YS-1-18027-A(Coloron，West PointPA)在191.3g水中的分散体和14.5g Opadry YS-1-19016(Coloron，WestPoint PA)在166.8g水中的分散体进行包衣。该方法生成4999片具有下表13所示组成的药片，每片的总重量为291.3mg。表13中，括号内的百分数代表将片包衣后组合物重量的百分数。表13. 30mg片剂的组成
    成分     含量mg/片     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     30.0     10.7(10.3)
    微晶纤维素     102.2     36.5(35.1)
    碳酸钙     43.7     15.6(15.0)
    预胶化淀粉     86.9     31.0(29.8)
    淀粉甘醇酸钠     15.7     5.6(5.4)
    硬脂酸镁     1.5     0.5(0.5)
  Opadry YS-1-18027-A     8.4     --(2.9)
  Opadry YS-1-19016     2.9     --(1.0)
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
                   实施例9
按照与实施例1至8中所述方法类似的方式，用颗粒表面积为大约2m2/g至大约6m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐可以分别制得片剂和胶囊。
                   实施例10
按照与实施例1至8中所述方法类似的方式，用颗粒表面积为大约2m2/g至大约10m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐可以分别制得片剂和胶囊。
                    实施例11
按照与实施例1至8中所述方法类似的方式，用颗粒表面积大于大约1m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐可以分别制得片剂和胶囊。
                    实施例12
按照与实施例1至8中所述方法类似的方式，用未进行微粒化的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐可以分别制得片剂和胶囊，所述未微粒化的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的颗粒表面积低于大约1m2/g。
                    实施例13
使用实施例1至12中所述的方法，片剂和胶囊可以含有含量从大约5mg至120mg的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐和惰性成分的所述百分含量为重量比，本领域普通技术人员可以根据前述实施例方便地确定该含量。例如，按照实施例1至12的方法，本领域普通技术人员可以以类似的方式制备前面未提到的片剂和胶囊，其中的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的含量为10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg和120mg。
                    实施例14
            用于口服给药的180mg片剂
将180.0g颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、78.0g微晶纤维素(Avicel PH101)、180.0g预胶化淀粉和36.0g交联羧甲基纤维素钠的一部分在掺合机内合并并混合。向混合的粉末中加入180g纯净水并混合。将形成的湿的颗粒干燥。将干燥的颗粒过20目筛。将颗粒转移至掺合机内并加入121.5g微晶纤维素(Avicel PH102)和剩余量的交联羧甲基纤维素钠。将这些组分混合。加入4.5g硬脂酸镁并混合。将形成的颗粒压片。表14给出了将药片包衣前各片组成的重量百分数。
为了将压片用桃红色的含水包衣进行包衣，制备由2.84g羟丙甲基纤维素(USP2910 E-15)、1.89g羟丙甲基纤维素(USP2910 E-5)、0.51g聚烯吡酮(USP)、2.02g二氧化钛(USP)、0.025g红色氧化铁混合物、0.04g黄色氧化铁混合物、0.73g二氧化硅(M7)、3.94g聚乙二醇400(N.F.)、和大约88g纯净水组成的含水悬浮液。将药片放入包衣锅内并用桃红色的含水悬浮液对药片进行包衣，致使重量增加大约3％。该方法生成总重量为618.0mg的药片。表14. 180mg片的组成
    成分     含量mg/片     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     180.0     30.0
    微晶纤维素     199.5     33.3
    预胶化淀粉     180.0     30.0
  交联羧甲基纤维素钠     36.0     6.0
    硬脂酸镁     4.5     0.75
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
                    实施例15
            用于口服给药的180mg片剂
将180.0g颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、84.5g微晶纤维素(Avicel PH101)、240g预胶化淀粉、125.0g碳酸钙(Heavy)和80.0g淀粉甘醇酸钠的一部分在掺合机内合并并混合。向混合的粉末中加入224g水并混合。将形成的湿的颗粒干燥。将干燥的颗粒过20目筛。将颗粒转移至掺合机内。加入84.5g微晶纤维素(Avicel PH102)和剩余量的淀粉甘醇酸钠。将这些组分混合。加入6.0g硬脂酸镁并混合。将形成的颗粒压片。表15给出了将药片包衣前各片组成的重量百分数。
为了将压片用白色的含水包衣进行包衣，制备由2.84g羟丙甲基纤维素(USP2910 E-15)、1.89g羟丙甲基纤维素(USP2910 E-5)、0.51g聚烯吡酮(USP)、2.1g二氧化钛(USP)、0.73g二氧化硅(M7)、3.94g聚乙二醇400(N.F.)、和大约88g纯净水组成的含水悬浮液。将药片放入包衣锅内并用白色含水悬浮液对药片进行包衣，致使重量增加大约3％。该方法生成总重量为824.0mg的药片。表15. 180mg片剂的组成
    成分     含量mg/片     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     180.0     22.5
    微晶纤维素     169.0     21.1
    预胶化淀粉     240.0     30.0
    淀粉甘醇酸钠     80.0     10.0
    碳酸钙     125.0     15.6
    硬脂酸镁     6.0     0.75
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
               实施例16
       用于口服给药的180mg片剂
将180.0g4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、154.0g微晶纤维素(Avicel PH101)、57.5g预胶化淀粉和154g乳糖(水合的，Fast-Flo)在掺合机内合并并混合。将21.2g明胶加入142g水中并加热该分散体以制备成粒液体。
将成粒液体加入混合的粉末中并进行混合。将形成的湿的颗粒干燥。将干燥的颗粒过20目筛。将颗粒转移至掺合机内。向颗粒中加入28.8g交联羧甲基纤维素钠并混合。向颗粒中加入4.5g硬脂酸镁并混合。将形成的颗粒压片。表16给出了将药片包衣前各片组成的重量百分数。
形成的药片可用类似于实施例14所述的方式用桃红色的含水包衣或用类似于实施例15所述的方式用白色的含水包衣进行包衣。表16. 180mg片剂的组成
    成分     含量mg/片     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     180.0     30.0
    微晶纤维素     154     25.7
    预胶化淀粉     57.5     9.6
    乳糖     154.0     25.7
    明胶     21.2     3.5
  交联羧甲基纤维素钠     28.8     4.8
    硬脂酸镁     4.5     0.75
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
                  实施例17
          用于口服给药的60mg片剂
将60g 4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、141.0g微晶纤维素、141.0g乳糖和40g预胶化淀粉合并并在搅拌机内混合。向该混合物中加入14.7g明胶在101.9g纯净水中的溶液(将明胶加入水中并将该分散体在搅拌下加热至形成明胶溶液而制得)并继续搅拌至形成颗粒。将颗粒过筛并干燥。向颗粒中加入20.0g交联羧甲基纤维素钠并混合。然后向混合物中加入2.1g硬脂酸镁并继续混合。将形成的颗粒压片。表17给出了将药片包衣前各片组成的重量百分数。
形成的药片可用类似于实施例6所述的方式用Opadry YS-1-18027-A和Opadry YS-1-19026进行包衣。或者，将形成的药片用类似于实施例14所述的方式用桃红色的含水包衣或类似于实施例15所述的方式用白色的含水包衣进行包衣。表17. 60mg片剂的组成
    成分     含量mg/片     组成重量％
哌啶子基烷醇混合物*     60.0     14.3
    微晶纤维素     141.0     33.7
    乳糖     141.0     33.7
    预胶化淀粉     40.0     9.6
  交联羧甲基纤维素钠     20.0     4.8
    明胶     14.7     3.5
    硬脂酸镁     2.1     0.5
*颗粒表面积为大约2-4m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
              实施例18
按照与实施例14至17中所述方法类似的方式，用颗粒表面积为大约2m2/g至大约6m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐制得片剂。
              实施例19
按照与实施例14至17中所述方法类似的方式，用颗粒表面积为大约2m2/g至大约10m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐制得片剂。
                  实施例20
按照与实施例14至17中所述方法类似的方式，用颗粒表面积大于大约1m2/g的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐制得片剂。
                  实施例21
按照与实施例14至17中所述方法类似的方式，用未进行微粒化的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐可以分别制得片剂和胶囊，所述未微粒化的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的颗粒表面积低于大约1.0m2/g。
以下实施例代表制备式(III)和(IIIa)的哌啶子基烷醇化合物的无水及水合可药用酸加成盐、其多晶型物和假同晶物的一般方法。这些实施例应当理解为仅仅是说明性的，而并不是想以任何方式对本发明的范围进行限定。
差示扫描热量分析用TA 2910DSC在敞口的铝锅中进行。将样品用50ml/分钟的氮气流以5℃/分钟的速度加热至240℃。
X-射线粉末衍射分析按下述方法进行
将样品加入到用于XRPD图形测定的石英(零散射)样品器内。XRPD图形用带有装于管内的Co X-射线源、原射线束单色仪以及位置敏感探测器(PSD)的粉末衍射计测定。将入射光线用1°分散狭缝准直。PSD上的活泼区正对约5°2。将射线源在35kV和30mA下操作并将样品用 射线照射。收集从5到55°2的XRPD数据，速率为0.25°2 /分，步长为0.02°2。XRPD图形的测定在不加内标物的条件下进行。
最突出特征的峰的位置及强度用双导数峰检测法测定。记录I/Io大于20％的X-射线峰。可任意选择截止电压。强度接近5％。那些对优选取向敏感的峰是由于微晶结构改变所引起的。这导致I/Io值产生很大改变。
             实施例22形式II的制备4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐方法A
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的盐酸盐(101.92g，0.1807mol)和甲醇(510mL)混合并搅拌。迅速加入50％的氢氧化钠(72.27g，0.903mol)并将其用水(61mL)冲入。加热回流2小时，冷却至35℃并用硼氢化钠(3.42g，0.0903mol)处理。加水并在35℃维持10小时。加入37％的盐酸(53.0g)将pH调至11.5。加入丙酮(26.5mL)和水(102mL)。在35℃维持2小时，然后用37％的盐酸(44.69g)将pH调至2.5。用水(408mL)稀释，冷却至-15℃，搅拌1.5小时后通过抽滤收集沉淀。将滤饼用去离子水(3×100mL)洗涤并真空干燥得4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(97.10g)。方法B
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的盐酸盐(60.01g，0.106mol)加入1L的三颈圆底烧瓶内并在烧瓶上安装机械搅拌器、Claisen头、温度计和一个在顶部带有氮气发泡囊的回流冷凝器。加入甲醇(300mL)并开动搅拌器。将浆料用水(60mL)稀释并在15-20分钟内加热至52-54℃。在52℃维持2小时，然后加入50％的氢氧化钠(42.54g，0.532mol)。在73℃下加热约1小时45分钟，用水浴冷却至35℃以下，然后加入硼氢化钠(2.02g，0.0534mol)。在35℃下搅拌过夜，用丙酮(15.5mL)处理并在35℃搅拌2小时。将混合物用28％的盐酸(75.72g)酸化至pH为1.85，用水(282mL)稀释，搅拌约30分钟，然后在约2小时内冷却至-15℃。滤出固体并用水(2×75mL)和乙酸乙酯(2×75mL)洗涤。将固体真空干燥并放置2天，得到细粉末状的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式II)(57.97g，91.5％)。方法C
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(56.12g，0.1064mol)加入1L的三颈圆底烧瓶内并在烧瓶上安装机械搅拌器、Claisen头、温度计和一个在顶部带有氮气发泡器的回流冷凝器。加入甲醇(300mL)并开动搅拌器。将浆料用水(60mL)稀释并用由Therm-O-Watch控制的加热罩加热至回流。当混合物升温至约35℃时，将其用50％的氢氧化钠(34.05g，0.4265mol)处理并将氢氧化钠用水(42mL)冲入。在回流下搅拌2小时15分钟，于1小时内冷却至35℃，然后用硼氢化钠(2.02g，0.0534mol)处理。搅拌7.5小时，然后在室温下静置1.75天。将混合物升温至35℃，用丙酮(15.5mL，0.21mol)终止反应并搅拌2小时。加水(60mL)并用32％的盐酸(65.22g)将pH调至2.5。冷却至40℃并用水(25mL)冲洗pH探头。在大约30分钟内将水(192mL)加入，将温度在33℃维持10分钟，然后加入少量晶种。在大约45分钟内将浆料冷却至-12℃并通过过滤分离固体(586.2g)。依次用水(2×100mL)和乙酸乙酯(100mL，预先冷却至约-10℃)洗涤。真空干燥过夜(1mmHg，50℃)得到白色固体状的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式II)(58.86g，98％)。
                   实施例23形式IV的制备4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式IV)
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的盐酸盐(56.12g，0.1064mol)加入1L的三颈圆底烧瓶内并在烧瓶上安装机械搅拌器、Claisen头、温度计和一个在顶部带有氮气发泡器的回流冷凝器。加入甲醇(300mL)并开动搅拌器。将浆料用水(60mL)稀释并用由Therm-O-Watch控制的加热罩加热至回流。当混合物升温至约35℃时，将其用50％的氢氧化钠(34.05g，0.4265mol)处理并将氢氧化钠用水(42mL)冲入。在回流下搅拌2小时15分钟，于1小时内冷却至35℃，然后用硼氢化钠(2.02g，0.0534mol)处理。搅拌7.5小时，然后在室温下静置1.75天。将混合物升温至35℃，用丙酮(15.5mL，0.21mol)终止反应并搅拌2小时。加水(60mL)并用32％的盐酸(65.22g)将pH调至2.5。冷却至40℃并用水(25mL)冲洗pH探头。将温度在33℃维持10分钟，加入少量晶种并用大约4小时的时间于35℃下加入水(1932mL)。在大约45分钟内将浆料冷却至-12℃并通过过滤分离固体(586.2g)。依次用水(2×100mL)和乙酸乙酯(100mL，预先冷却至约-10℃)洗涤。真空干燥过夜(1mmHg，50℃)得到白色固体状的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式IV)；mp115-116℃(分解)。XRPD：表18
  D-间隔，  埃   强度，I/Io，％
    10.38     60
    6.97     45
    6.41     50
    5.55     30
    5.32     100
    5.23     55
    5.11     35
    4.98     25
    4.64     30
    4.32     35
    4.28     75
    4.12     50
    4.02     45
    3.83     60
    3.65     20
    3.51     55
    3.46     25
    2.83     20
            实施例24将形式II转变为形式I4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式I)
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式II)(20.0g，0.0355mol)用去离子水(2g)处理，在搅拌下于数分钟内以小批量加入丙酮(60mL)。用助滤料过滤并用丙酮(30mL)洗涤滤饼。用丙酮(22mL)洗涤滤饼，将滤液回流，然后缓慢加入乙酸乙酯(32mL，于15分钟内加入)，使混合物保持回流。回流10分钟，然后缓慢加入另一部分乙酸乙酯(23mL，10分钟内加入)并继续回流15分钟。加入另一部分乙酸乙酯(60mL，5-10分钟内加入)并继续回流15分钟。在冰浴中冷却至约8℃，滤出固体并用乙酸乙酯(85mL)洗涤。于55℃下真空干燥1.5小时得标题化合物(18.16g，95％)。
              实施例25将形式II转变为形式I4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐方法A：
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式II)(5.00g，0.0083mol)用甲乙酮(130mL)处理。缓慢加入水(0.4mL)，用助滤料过滤并用甲乙酮(20mL)洗涤滤饼。加热至回流并蒸除75mL溶剂，冷却至约-15℃并通过抽滤进行收集。用甲乙酮(2×10mL)洗涤并于60℃下真空干燥得标题化合物(4.33g，97％)；mp 196-198℃。方法B：
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式II)(1.4g)用丙酮(60mL)处理并加热至回流。将体积减少至大约35mL，以通过共沸物(88/12：丙酮/水)的形式蒸除所有的水。将溶液冷却，收集结晶固体状的标题化合物。方法C：
向4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式II)(53.88g，0.100mol)中加入水(4.79g)和甲乙酮(240mL)。搅拌至固体形成浆料，然后加入另一部分甲乙酮(1L)。搅拌0.5小时，用助滤料垫过滤，用甲乙酮(100mL)洗涤滤饼并将滤液转移并冲洗至2L的三颈瓶中，所述三颈瓶上装有温度计、机械搅拌器和蒸馏头。蒸除总量为721mL的甲乙酮，搅拌下于1小时内冷却至40℃。冷却至-15℃并维持10分钟。抽滤收集固体并用甲乙酮(2×65mL)洗涤滤饼，于55℃下真空干燥过夜得到标题化合物(52.76g，97.9％)；mp 197.5-200℃。方法D：
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式II)(40.0g，0.0696mol，测得纯度为93.6％，含0.89g水；和35.1g，0.0575mol，测得纯度为88.0％，含2.47g水)用水(8.30g；计算得到的可使水的重量达到4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物无水重量的17％的量，其中包括水合盐中的水)处理。加入甲乙酮(约500mL)并搅拌至大部分固体溶解。在大约10分钟内分次加入另一部分甲乙酮(700mL)并继续搅拌0.5小时。用薄的助滤料板过滤，用另一部分甲乙酮(100mL)洗涤滤饼和烧瓶，将滤液转移至长颈烧瓶内并用另一部分甲乙酮(100mL)冲洗，所述长颈烧瓶上装有温度计、机械搅拌器、加热罩、能够大体调节回流率的12-板Oldershaw(带真空套)蒸馏柱和蒸馏头。蒸除450mL溶剂，冷却至-15℃并滤出固体。用甲乙酮(2×100mL)洗涤并干燥得到标题化合物(68.3g，99.9％)；mp 197-199℃。方法E：
将甲乙酮(4mL)加热至沸并加入4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(500mg)。倾去上层并向含水层中加入甲乙酮(3mL)。将溶液煮至温度达到79℃，体积减少25％，移走热源并用铝箔覆盖。将溶液冷却，滤出生成的结晶并晾干达到标题化合物。
         实施例26将形式I转变为形式II4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物方法A：
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式I)(2.0g)用乙醇(4mL)和去离子水(20mL)处理。于80℃下加热至形成溶液，然后在室温下搅拌23小时。将生成的浆料过滤，水洗(2×10mL)并在35℃下真空干燥过夜得标题化合物(1.88g)；mp 100-105℃。XRPD：表19
   表19
 D-间隔，  埃   强度  ，I/Io，％
    11.41     20
    7.98     20
    7.83     45
    6.58     45
    6.42     60
    5.66     20
    5.52     45
    5.39     30
    5.23     65
    5.14     45
    4.86     65
    4.72     100
    4.45     65
    4.40     45
    4.32     45
    4.18     45
    4.06     65
    4.02     55
    3.85     25
    3.79     75
    3.74     95
    3.61     80
    3.56     25
    3.47     65
    3.41     20
    2.74     20
方法B
将水(35.5mL)、甲醇(26.3mL)和氯化钠(2.59g)混合。加入4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式I)(4.77g)。在蒸气浴上加热回流至溶解，然后冷却至-10℃。将生成的固体过滤，水洗(2×25mL)并真空干燥过夜得标题化合物(4.80g)。
          实施例27将形式II转变为形式III4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式III)
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式II)(55.56g，0.0929mol，含10％的水)和水(2.96g)及丙酮(38.1g)一起加入到压力瓶内。将瓶子牢固密封并加热至近80℃。冷却至大约50℃，在粗烧结的玻璃漏斗中用助滤料过滤并用丙酮(90g)稀释。转移至装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的1L烧瓶内。将混合物加热回流，然后冷却并搅拌过周末。冷却至-15℃并用粗烧结的玻璃漏斗过滤，乙酸乙酯(2×50mL)洗涤并在50℃下真空干燥。
将得到的大量固体(45.24g)加入到装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的500mL三颈瓶内。加入丙酮(240mL)和水(4.82g)并将混合物回流过夜。将浆料冷却至35℃，然后置于冰水浴中冷却至5℃以下。用粗烧结的玻璃漏斗滤出固体，用乙酸乙酯(50mL)洗涤并在50℃下真空干燥数小时得到白色结晶粉末状标题化合物(43.83g，97％)；mp 166.5-170.5℃。XRPD：表20
  D-间隔，  埃     强度  I/Io，％
    8.95     95
    4.99     20
    4.88     100
    4.75     35
    4.57     25
    4.47     25
    4.46     20
    3.67     20
    3.65     25
         实施例28将形式III转变为形式I4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式I)
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式III)(40.0g含乙酸乙酯的湿饼，内含27.9g干物)加入到装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器的1L三颈瓶内。加入丙酮(240mL)并将混合物加热回流大约20小时。将浆料冷却至大约-15℃，用粗烧结的玻璃漏斗过滤分离出固体。用乙酸乙酯(50mL)洗涤并真空干燥过夜得到标题化合物(26.1g，93.7％)；mp 197.5-199.5℃。XRPD：表21
 D-间隔，  埃   强度  ，I/Io，％
    11.75     35
    7.23     35
    6.24     60
    5.89     40
    5.02     20
    4.94     30
    4.83     100
    4.44     30
    3.93     75
    3.83     20
    3.77     85
    3.71     25
    3.62     30
    3.32     25
    3.31     20
实施例29将形式IV转变为形式I4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐(形式I)
将4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式IV)(54.35g，0.0970mol，含4％水)和水(4.16g)及丙酮(38.1g)一起加入到压力瓶内。将瓶子牢固密封并加热至近80℃。冷却至60℃以下，在粗烧结的玻璃漏斗中用助滤料过滤并用丙酮(32.4g)冲洗滤饼。向装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器并含有少量形式I结晶的1L三颈瓶内加入丙酮(215g)并加热回流。在大约10分钟内，向回流的丙酮中加入一部分4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式IV)(47.65g)的丙酮/水溶液。在45分钟内缓慢加入乙酸乙酯(157.5g)，然后加入剩余部分的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐水合物(形式IV)的丙酮/水溶液，用大约20mL丙酮冲洗。在45分钟至1小时的时间内，加入另一部分乙酸乙酯(157.5g)，使浆料保持回流。搅拌15分钟，冷却至-15℃，然后通过抽滤将白色固体滤到350mL的粗烧结玻璃漏斗中。将固体用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤并真空干燥得到标题化合物(50.36g，97％)；mp 198-199.5℃。XRPD：表22
  D-间隔，  埃     强度，I/Io，％
    14.89     20
    11.85     20
    7.30     20
    6.28     70
    5.91     25
    5.55     20
    5.05     25
    4.96     55
    4.85     100
    4.57     45
    4.45     55
    3.94     45
    3.89     20
    3.84     20
    3.78     60
    3.72     35
    3.63     20
    3.07     20
    3.04     20
    2.45     20
使用以上实施例中所述的方法，可以从形式I的无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、形式III的无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐或它们的各种混合物制得相应的片剂和胶囊。另外，使用以上实施例中所述的方法，可以从形式II的水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐、形式IV的水合4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐或它们的各种混合物制得相应的片剂和胶囊。本领域普通技术人员很容易理解，在以上实施例所述的片剂和胶囊的配制过程中，上述多晶型和假同晶的4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐之间可能会发生相互转变。另外，可以理解，制得的片剂或胶囊中可能会含有形式I、II、III和IV的水合及无水4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的各种混合物。

Claims (43)

1.药物组合物，含有：
a)治疗有效量的哌啶子基烷醇化合物或其可药用盐，其中所述哌啶子基烷醇化合物的颗粒表面积大于大约1.0m2/g；和
b)至少一种惰性成分。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中的惰性成分是崩解剂。
3.固体单位剂量形式的药物组合物，含有：
a)治疗有效量的哌啶子基烷醇化合物或其可药用盐；和
b)至少一种惰性成分。
4.根据权利要求3的固体单位剂量形式的药物组合物，其中的惰性成分是崩解剂。
5.根据权利要求3的固体单位剂量形式的药物组合物，其中所述的哌啶子基烷醇化合物为下式化合物及其单个的光学异构体：其中X是从0至5的数。
6.根据权利要求5的固体单位剂量形式的药物组合物，其中X是0。
7.根据权利要求5的固体单位剂量形式的药物组合物，其中至少有一种惰性成分是选自交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、碳酸钙、硬脂酸镁和淀粉甘醇酸钠。
8.根据权利要求7的固体单位剂量形式的药物组合物，其中所述惰性成分包括交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和明胶。
9.根据权利要求8的固体单位剂量形式的药物组合物，其中交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和明胶的含量分别从大约1％至大约10％、20％至大约85％、20％至大约85％、1％至大约30％和1％至大约15％，以组合物的重量计。
10.根据权利要求8的固体单位剂量形式的药物组合物，其中交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和明胶的含量分别为大约4.8％、33.8％、33.8％、9.6％和3.5％，以组合物的重量计。
11.根据权利要求7的固体单位剂量形式的药物组合物，其中所述惰性成分包括微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、硬脂酸镁、碳酸钙和淀粉甘醇酸钠。
12.根据权利要求11的固体单位剂量形式的药物组合物，其中微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、硬脂酸镁、碳酸钙和淀粉甘醇酸钠的含量分别从20％至大约85％、5％至大约50％、1％至大约15％、0.05％至大约3％、5％至大约50％和1％至大约15％，以组合物的重量计。
13.根据权利要求11的固体单位剂量形式的药物组合物，其中微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、硬脂酸镁、碳酸钙和淀粉甘醇酸钠的含量分别为大约34.9％、29.4％、3.3％、0.5％、15.6％和5.6％，以组合物的重量计。
14.根据权利要求7的固体单位剂量形式的药物组合物，其中所述惰性成分包括交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、明胶和硬脂酸镁。
15.根据权利要求14的固体单位剂量形式的药物组合物，其中交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、明胶和硬脂酸镁的含量分别从大约1％至大约10％、20％至大约85％、20％至大约85％、1％至大约30％、1％至大约15％和0.05％至大约3.0％，以组合物的重量计。
16.根据权利要求14的固体单位剂量形式的药物组合物，其中交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、明胶和硬脂酸镁的含量分别为大约4.8％、33.7％、33.7％、9.6、3.5和0.5％，以组合物的重量计。
17.根据权利要求14的固体单位剂量形式的药物组合物，其中交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、明胶和硬脂酸镁的含量分别为大约4.8％、25.7％、25.7％、9.6、3.5和0.75％，以组合物的重量计。
18.根据权利要求7的固体单位剂量形式的药物组合物，其中所述惰性成分包括微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、碳酸钙和淀粉甘醇酸钠。
19.根据权利要求18的固体单位剂量形式的药物组合物，其中微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、碳酸钙和淀粉甘醇酸钠的含量分别从大约2 0％至大约85％、5％至大约50％、0.05％至大约3％、5％至大约5 0％和1％至大约15％，以组合物的重量计。
20.根据权利要求18的固体单位剂量形式的药物组合物，其中微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、碳酸钙和淀粉甘醇酸钠的含量分别为大约36.5％、31.0％、0.5％、15.6％和5.6％，以组合物的重量计。
21.根据权利要求18的固体单位剂量形式的药物组合物，其中微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、碳酸钙和淀粉甘醇酸钠的含量分别为大约21.1％、30.0％、0.75％、15.6％和10.0％，以组合物的重量计。
22.根据权利要求7的固体单位剂量形式的药物组合物，其中所述惰性成分包括交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
23.根据权利要求7的固体单位剂量形式的药物组合物，其中交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁的含量分别大约1％至大约10％、20％至大约85％，5％至大约50％和0.05％至大约3％，以组合物的重量计。
24.根据权利要求23的固体单位剂量形式的药物组合物，其中交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁的含量分别为大约6％、33.3％，30％和0.75％，以组合物的重量计。
25.根据权利要求10、13、16、17、20、21或24中任一权利要求的固体单位剂量形式的药物组合物，其中所述哌啶子基烷醇化合物是4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
26.根据权利要求25的固体单位剂量形式的药物组合物，其中4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐的含量为大约5mg至大约180mg。
27.通过湿法制粒的方法制备的药物组合物，该方法包括，制备湿的颗粒，其中，将下式的化合物：
Figure A9619220000061
其中X是从大约0至5的数，及其单个的光学异构体、稀释剂和崩解剂与粘合剂的溶液混合；将温的颗粒过筛，将湿的颗粒干燥，然后将干的颗粒过筛。
28.通过湿法制粒的方法制备的药物组合物，该方法包括，制备湿的颗粒，其中，将下式的化合物：
Figure A9619220000062
其中X是从大约0至5的数，及其单个的光学异构体、稀释剂和崩解剂与粘合剂的溶液混合；将湿的颗粒过筛，将湿的颗粒干燥并将干燥的颗粒与润滑剂混合。
29.通过如下方法制备的固体单位剂量形式药物组合物，该方法包括，将下式的化合物：其中X是从大约0至5的数，及其单个的光学异构体与微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉混合；搅拌下加入明胶的水溶液；将混合物干燥并粉碎；搅拌下加入交联羧甲基纤维素钠。
30.根据权利要求29的固体单位剂量形式的药物组合物，其中将形成的混合物填充到胶囊中。
31.根据权利要求29的固体单位剂量形式的药物组合物，其中微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、明胶和交联羧甲基纤维素钠分别以大约33.8％、33.8％、9.6％、3.5％和4.8％的量进行混合，以组合物的重量计。
32.根据权利要求29的固体单位剂量形式的药物组合物，其中微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、明胶、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别以大约33.7％、33.7％、9.6％、3.5％、4.8％和0.5％的量进行混合，以组合物的重量计。
33.通过如下方法制备的固体单位剂量形式药物组合物，该方法包括，将下式的化合物：
Figure A9619220000081
其中X是从大约0至5的数，及其单个的光学异构体与微晶纤维素、乳糖和预胶化淀粉混合；搅拌下加入明胶的水溶液；干燥并粉碎成粒的混合物；搅拌下加入交联羧甲基纤维素钠；搅拌下加入硬脂酸镁。
34.根据权利要求33的固体单位剂量形式的药物组合物，其中将最终的混合物压成片。
35.根据权利要求33的固体单位剂量形式的药物组合物，其中微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、明胶、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁分别以大约33.7％、33.7％、9.6％、3.5％、4.8％和0.5％的量进行混合，以组合物的重量计。
36. 通过如下方法制备的固体单位剂量形式药物组合物，该方法包括，将下式的化合物：
Figure A9619220000091
其中X是从大约0至5的数，及其单个的光学异构体与微晶纤维素、碳酸钙和预胶化淀粉混合；搅拌下加入明胶的水溶液；将成粒的混合物干燥；搅拌下加入另一部分微晶纤维素和淀粉甘醇酸钠；搅拌下加入硬脂酸镁。
37.根据权利要求36的固体单位剂量形式的药物组合物，其中将最终的混合物压成片。
38.根据权利要求36的固体单位剂量形式的药物组合物，其中微晶纤维素、碳酸钙、预胶化淀粉、明胶、淀粉甘醇酸钠和硬脂酸镁分别以大约34.9％、15.6％、29.4％、3.3％、5.6％和0.5％的总量进行混合，以组合物的重量计。
39.通过如下方法制备的固体单位剂量形式药物组合物，该方法包括，将下式的化合物：其中X是从大约0至5的数，及其单个的光学异构体与微晶纤维素、碳酸钙和预胶化淀粉混合；搅拌下加入水；将成粒的混合物干燥；搅拌下加入另一部分微晶纤维素和淀粉甘醇酸钠；搅拌下加入硬脂酸镁。
40.根据权利要求39的固体单位剂量形式的药物组合物，其中将最终的混合物压成片。
41.根据权利要求39的固体单位剂量形式的药物组合物，其中微晶纤维素、碳酸钙、预胶化淀粉、淀粉甘醇酸钠和硬脂酸镁分别以大约36.5％、15.6％、31.0％、5.6％和0.5％的总量进行混合，以组合物的重量计。
42.根据权利要求16的固体形式的药物组合物，其中，将最终的混合物压成片剂，当用USP Apparatus 2测量时，在大约37℃和大约50rpm下，45分钟内从该片剂中溶于水的下式化合物及其单个光学异构体的量不低于标签值的75％其中X是从大约0至5的数。
43.根据权利要求17、21或24的固体形式的药物组合物，其中，将最终的混合物压成片剂，当用USP Apparatus 2测量时，在大约37℃和大约50rpm下，45分钟内从该片剂中溶于0.001N盐酸水溶液的下式化合物及其单个光学异构体的量不低于标签值的75％
Figure A9619220000112
其中X是从大约0至5的数。
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