NO325760B1 - Farmasoytisk preparat i fast enhetsdoseringsform - Google Patents
Farmasoytisk preparat i fast enhetsdoseringsform Download PDFInfo
- Publication number
- NO325760B1 NO325760B1 NO19973938A NO973938A NO325760B1 NO 325760 B1 NO325760 B1 NO 325760B1 NO 19973938 A NO19973938 A NO 19973938A NO 973938 A NO973938 A NO 973938A NO 325760 B1 NO325760 B1 NO 325760B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- preparation
- microcrystalline cellulose
- pregelatinized starch
- weight
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 24
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 title claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 136
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 47
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 47
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 47
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 47
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 41
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 41
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 41
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 41
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 41
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 34
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 31
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 29
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 29
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 26
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 21
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 17
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 17
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 10
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 72
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 72
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 72
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 27
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 13
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 7
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- XAGIKTXVRKZQRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butanoyl]phenyl]-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 XAGIKTXVRKZQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- -1 aliphatic nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUWWDNWDODGALA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[4-[4-[hydroxy(diphenyl)methyl]piperidin-1-yl]butanoyl]phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 WUWWDNWDODGALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 240000006413 Prunus persica var. persica Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FLLNLJJKHKZKMB-UHFFFAOYSA-N boron;tetramethylazanium Chemical compound [B].C[N+](C)(C)C FLLNLJJKHKZKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
Det er blitt fastslått at forskjellige piperidinoalkanolforbindelser er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler og bronkodilatorer som beskrevet i US patentskrifter nr. 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957. Flere eksempler på formuleringer av disse forskjellige piperidinoalkanolforbindelser er beskrevet nedenfor.
I US patentskrift 4 929 605 beskriver J. Domet og D.
Shah et farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en piperidinoalkanolforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et farmasøytisk akseptabelt, ikke-ionisk eller kationisk, over-flateaktivt middel i en mengde på fra ca. 0,1% til ca. 6 vekt% av preparatet, og et farmasøytisk akseptabelt karbonatsalt i en mengde på fra ca. 2% til ca. 50 vekt% av preparatet.
N. Webb og G. Hammer beskriver i US patentskrift nr.
4 996 061 et farmasøytisk preparat i form av en multippel-kom-presjonstablett omfattende en atskilt sone dannet fra en for-mulering som tilveiebringer forlenget frigivelse av en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk legemiddel og en atskilt sone dannet fra en forskjellig for-mulering som tilveiebringer umiddelbar frigivelse av en terapeutisk effektiv antihistaminmengde av en piperidinoalkanol,
og eventuelt en terapeutisk effektiv, dekongestant mengde av et sympatomimetisk legemiddel.
Anstrengelser har vært fokusert på å forbedre biotil-gjengeligheten av forskjellige piperidinoalkanolforbindelser for å forbedre deres terapeutiske effektivitet. Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater og farmasøytiske preparater i fast enhetsdoseringsform hvori piperidinoalkanolforbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er i kombinasjon med inerte bestanddeler.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøyt-isk preparat i fast enhetsdoseringsform, som er kjennetegnet ved at det omfatter
a) en terapeutisk effektiv mengde av en piperidinoalkanolforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt
derav, hvori angitte piperidinoalkanolforbindelse er av formelen :
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og individuelle optiske isomerer derav; og
b) croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse og gelatin i mengder på
ca. 1% til ca. 10%, 20% til ca. 85%, 20% til ca. 85%, 1% til ca. 30% og 1% til ca. 15% av vekten av preparatet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer enn videre et farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform fremstilt ved en fremgangsmåte, kjennetegnet ved blanding av en forbindelse av formelen:
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og individuelle optiske isomerer derav, med mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat og pregelatinert stivelse; tilsetning av vann under blanding; tørking av den granulerte blanding; tilsetning av ytterligere mikrokrystallinsk cellulose og natriumstivelseglykolat under blanding; og tilsetning av magnesiumstearat
under blanding, hvori den sluttelige blanding er presset til
tabletter, og den mikrokrystallinske cellulose, kalsiumkarbonat, pregelatinert stivelse, natriumstivelseglykolat og magnesiumstearat er kombinert i totale mengder på ca. 36,5%, 15,6%, 31,0%, 5,6% og 0,5% av vekten av preparatet.
I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse kombinasjon av den ovenfor angitte tørrgranulering med et smøremiddel. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer enn videre pressing av den ovenfor angitte sluttblanding til en
tablett.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt her, angir uttrykkene "piperidinoalkanolforbindelser" og "piperidinoalkanolforbindelser og deres far-masøytisk akseptable salter" de forbindelser som er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957. I tillegg er patentsøknaden med tittel "Pharmaceutical Composi-tion Piperidinoalkanol Compounds", USSN 08/395 952, innlevert 28. februar 1995.
Spesifikt er 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid av formel (Illa)
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og de individuelle optiske isomerer derav, en foretrukket piperidinoalkanol-
forbindelse. Forbindelsen 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid hvori X er 0 eller 1 i formel (Illa), er den mest foretrukne piperidinoalkanolforbindelse.
I tillegg er den frie base av 4-[4-[4-(hydroksydifen-ylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre av formel (Illb)
hvori X er et tall varierende fra 0 til 5, og de individuelle optiske isomerer derav, også en foretrukket piperidinoalkanolforbindelse.
Ytterligere innbefattet innen rammen for piperidino-alkanolf orbindelser av formel (Illa) og (Illb) er de polymorfe, pseudomorfe og amorfe former, og blandinger derav. Mer spesifikt, polymorfene av vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydi-fenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid som er angitt her som form I og form III. Form I, polymorf av vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, kan identifiseres ved følgende karakteristika: et visuelt smeltepunkt (kapillarrør) i området på ca. 196-201 °C; en smelteendoterm med ekstrapolert start i området på ca. 195-199 °C som bestemt ved differensiell skanningskalorimetri; og et røntgenpulverdiffraksjonsmønster hovedsakelig som vist i tabell 1, hvori XRPD-mønstrene ble målt under anvendelse av et pulverdiffraktometer utstyrt med en Co-røntgen-rørkilde. Prøven ble belyst med Co-Kai-bestråling, og XRPD-data ble oppsamlet fra 5 til 55° 29 (intensiteter kan variere radikalt på grunn av foretrukket orientering).
Form III-polymorfen av vannfritt 4-[4-[4-(hydroksy-difenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid kan identifiseres ved følgende karakteristika: et visuelt smeltepunkt (kapillarrør) i området på ca. 166-171 °C; en bred endoterm under ca. 90 °C, en smelteendoterm med en ekstrapolert start på ca. 166 °C som bestemt ved differensiell skanningskalorimetri; og et røntgenpulver-diffraksjonsmønster hovedsakelig som vist i tabell 2, hvori XRPD-mønstrene ble målt under anvendelse av et pulverdiffraktometer utstyrt med en Co-røntgenrørkilde. Prøven ble belyst med Co-Kai-bestråling, og XRPD-data ble oppsamlet fra 5 til 55° 29 (intensitetene kan variere radikalt på grunn av foretrukket orientering).
I tillegg er pseudomorfer av hydratisert 4—[4—[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid angitt her som form II og form IV. Form II-pseudomorfen av hydratisert 4-[4-[4-(hydr-oksydif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid kan identifiseres ved følgende karakteristika: et visuelt smeltepunkt (kapillarrør) i området på ca. 100-105 °C; en stor, bred endoterm under ca. 100 °C og en liten, endoterm topp (ca. 2 joule/g) med ekstrapolerte starter i området på ca. 124-126 °C som bestemt ved differensiell skanningskalorimetri; og et røntgenpulverdiffraksjons-mønster hovedsakelig som vist i tabell 3, hvori XRPD-mønstrene ble målt under anvendelse av et pulverdiffraktometer utstyrt med en Co-røntgenrørkilde. Prøven ble belyst med Co-Kai-bestråling, og XRPD-data ble oppsamlet fra 5 til 55° 29 (intensiteter kan variere radikalt på grunn av foretrukket orientering) .
Form IV-pseudomorfen av hydratisert 4-[4-[4-(hydr-oksydif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid kan identifiseres ved følgende karakteristika: et visuelt smeltepunkt (kapillarrør) i området på ca. 113-118 °C; to brede, overlappende endotermer under ca. 100 °C og en ytterligere endoterm med en ekstrapolert start ved ca. 146 °C som bestemt ved differensiell skanningskalorimetri, og et røntgenpulverdiffraksjonsmønster hovedsakelig som vist i tabell 4, hvori XRPD-mønstrene ble målt under anvendelse av et pulverdiffraktometer utstyrt med en Co-røntgenrørkilde. Prøven ble belyst med Co-Kai-bestråling, og XRPD-data ble oppsamlet fra 5 til 55° 29 (intensitetene kan variere radikalt på grunn av foretrukket orientering) .
Innen rammen for foreliggende oppfinnelse er pseudo-morfene og polymorfene av den hydratiserte og vannfrie, frie base av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre. Den frie base av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl] - a,a-dimetylbenzeneddiksyre fremstilles lett under anvendelse av teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. Eksempelvis oppløses hydrokloridsaltet av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre i metanol og behandles med én ekvivalent vandig natriumbikar-bonat. Etter omrøring i ca. 5 til 30 minutter oppsamles det hvite, faste materiale ved filtrering, skylles med vann og lufttørkes under dannelse av dihydratet av den frie base av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl] - a,a-dimetylbenzeneddiksyre.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til de salter som ikke er hovedsakelig toksiske ved den administrerte dose for å oppnå den ønskede effekt, og som ikke uavhengig utviser signifikant farmakologisk aktivitet. Saltene innbefattet innen rammen for dette uttrykk, er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av en egnet, uorganisk eller organisk syre. Egnede, uorganiske syrer er f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre. Egnede, organiske syrer innbefatter karboksylsyrer, slik som eddiksyre, propion-syre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, syklamsyre, askor-binsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, dihydroksymaleinsyre, benzosyre, fenyleddiksyre, 4-aminobenzosyre, 4-hydroksybenzo-syre, antranilsyre, kanelsyre, salisylsyre, 4-aminosalisyl-syre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre og mandelsyre, sulfonsyrer, slik som metansulfonsyre, etansulfonsyre og ($-hydroksyetansulfonsyre. I tillegg innbefatter farmasøytisk akseptable salter de salter dannet med uorganiske og organiske baser, slik som de av alkalimetaller, f.eks. natrium, kalium og litium, jordalkalimetaller, f.eks. kalsium og magnesium, lette metaller av gruppe HIA, f.eks. aluminium, organiske aminer, f.eks. primære, sekundære eller tertiære aminer, slik som sykloheksylamin, etylamin, pyridin, metylaminoetanol og piperazin. Saltene fremstilles på konvensjonell måte av fagmannen, f.eks. ved behandling av en forbindelse med en egnet syre eller base. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form.
Som anvendt her, refererer uttrykket "azeotrop blanding" til en væskeblanding av to eller flere substanser som oppfører seg som en enkel substans ved at dampen dannet ved partiell fordampning av væsken, har samme sammensetning av væsken. Den konstant kokende blanding utviser enten et maksi-mums- eller minimumskokepunkt sammenlignet med det til andre blandinger av den samme substans.
Som anvendt her, refererer uttrykket "azeotrop destillasjon" til en type av destillasjon hvori en substans tilsettes til den blanding som skal separeres for å danne en azeotrop blanding med én eller flere av bestanddelene av den opprinnelige blanding. Azeotropen eller azeotropene som så-ledes dannes, vil ha kokepunkter som er forskjellige fra koke-punktet til den opprinnelige blanding. Som anvendt her, refererer uttrykket "azeotrop destillasjon" også til kodestilla-s jon.
Som anvendt her, refererer uttrykket "vann-minimerende omkrystallisering" til en omkrystallisering hvori forhol-det mellom vannfritt løsningsmiddel og substrathydrat er slik at prosenten av tilstedeværende vann minimeres for derved å
fremkalle utfelling av den vannfrie form av substratet.
Som anvendt her, refererer uttrykket "vandig omkrystallisering" til de prosesser hvori enten 1) et fast materiale oppløses i et volum vann eller en vann/organisk løsningsmid-delblanding tilstrekkelig til å forårsake oppløsning av det
faste materiale gjenvunnet ved fordampning av løsningsmidlet;
2) et fast materiale behandles med en minimal mengde vann
eller en vann/organisk løsningsmiddelblanding som ikke er tilstrekkelig til å forårsake oppløsning, oppvarmes for å oppnå oppløsning og avkjøles for å fremkalle krystallisering, eller 3) et fast materiale oppløses i et volum vann eller en vann/-
organisk løsningsmiddelblanding tilstrekkelig til å forårsake oppløsning, hvorpå løsningsmidlet delvis fordampes for å danne en mettet løsning som fremkaller krystallisering.
Som anvendt her, refererer uttrykket "krystalloppslutning" til den prosess hvori et fast materiale behandles med en minimal mengde vann eller vann/organisk løsningsmiddel-blanding som ikke er tilstrekkelig til å forårsake oppløsning, og enten oppvarmes eller omrøres ved omgivende temperatur inntil den ønskede omdannelse har funnet sted.
Som anvendt her, refererer uttrykket "antiløsnings-middel" til et dårlig løsningsmiddel for den angjeldende substans som, når det tilsettes til en løsning av substansen, forårsaker at substansen utfelles.
Som anvendt her, refererer uttrykket "egnet temperatur" til den temperatur som er egnet til å forårsake oppløs-ning og muliggjøre utfelling av den ønskede substans enten
etter tilsetning av et antiløsningsmiddel eller etter fjerning av koløsningsmidlet ved azeotrop destillasjon.
Uttrykket "mikronisering" refererer til en fremgangsmåte for økning av partikkeloverflatearealet av piperidinoalkanolforbindelsene eller deres farmasøytisk akseptable salter til mer enn 1,0 m<2>/g.
Piperidinoalkanolforbindelsene som ikke underkastes en mikronisering, har et partikkeloverflateareal på mindre enn ca. 1,0 m<2>/g.
Det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse administreres oralt i form av en fast enhetsdoseringsform. Eksempler på faste enhetsdoseringsformer er tabletter, belagte tabletter, pulvere, dragéer, harde eller myke gelatinkapsler og lignende. De foretrukne, faste enhetsdoseringsformer av foreliggende oppfinnelse er kapsler, tabletter og lignende. Den mest foretrukne, faste enhetsdoseringsform er tabletter. En enhetsdose er den mengde av det farmasøytiske preparat som administreres individuelt. De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare som antihistaminer, antiallergimidler, bronkodilatorer og ved behandling av urticaria.
Som anvendt her, angir uttrykket "pasient" et varm-blodig dyr, slik som et pattedyr som har behov for et antihistamin, antiallergisk middel,■bronkodilator eller behandling for urticaria. Det skal forstås at mennesker, mus og rotter er innbefattet innen rammen for uttrykket "pasient".
En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av den behandlede lege som fagmann, ved anvendelse av kjente teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengde eller dose tas et utall av faktorer i betraktning av den behandlende lege, innbefattet, men ikke begrenset til: arten av pattedyr; dets størrelse, alder og generelle helse; responsen av den individuelle pasient; den bestemte forbindelse som administreres; administreringsmåte; biotilgjengelig-hetskarakterstika for det administrerte preparat; det valgte doseregime; anvendelse av ledsagende medikamentering og andre relevante omstendigheter.
En terapeutisk effektiv mengde av en piperidinoalkan-olf orbindelse er den mengde som fremkaller den ønskede, terapeutiske respons (dvs. antihistamin, antiallergisk, bronko-dilaterende effekt, eller reduksjon eller eliminering av urticaria) etter oral administrering i henhold til et enkelt eller multippelt doseregime. En terapeutisk effektiv mengde av en piperidinoalkanolforbindelse kan variere over et vidt område fra ca. 0,01 milligram pr. kilogram (mg/kg) til ca. 20 (mg/kg) kroppsvekt pr. dose. Et farmasøytisk preparat som tilveiebringer fra ca. 5 mg til ca. 360 mg av en piperidino-alkanolf orbindelse pr. enhetsdose foretrekkes, og de som tilveiebringer fra ca. 40 mg til ca. 240 mg pr. enhetsdose, er mest foretrukne.
Ifølge foreliggende oppfinnelse har piperidinoalkan-olf orbindelsene når de mikroniseres, et partikkeloverflateareal på større enn ca. 1,0 m<2>/g. Det foretrukne partikkel-overf lateareal når de er mikronisert, er ca. 2 til 10 m<2>/g, og det mest foretrukne partikkeloverflateareal når de er mikronisert, er ca. 2 til 6 m<2>/g, og det spesielt foretrukne par-tikkeloverf lateareal av piperidinoalkanolforbindelsene når disse er mikronisert, er ca. 2 til 4 m<2>/g.
Piperidinoalkanolforbindelsene fremstilles lett av fagmannen, f.eks. under anvendelse av de teknikker og prosedyrer som er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 878 217, 4 254 129 og 4 285 957, internasjonalt søknadsnummer PCT/US93/02103, publisert 28. oktober 1993, WO 93/21156, og internasjonalt søknadsnummer PCT/US94/05982, publisert 5. januar 1995, WO 95/00480.
De vannfrie, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) kan fremstilles fra de tilsvarende hydratiserte, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) ved å underkaste de tilsvarende hydratiserte, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) en azeotrop destillasjon.
Eksempelvis oppløses det egnede hydratiserte, farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) først i et volum av et egnet løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som er tilstrekkelig til å forårsake oppløsning. Eksempler på slike løsnings-midler er vann, Ci-Cs-alkanoler, slik som metanol, etanol og lignende; ketonløsningsmidler, slik som aceton, metyletylketon og lignende; alifatiske esterløsningsmidler, slik som etylacetat, metylacetat, metylformiat, etylformiat, isopropylacetat og lignende, og vandige blandinger av disse løsnings-midler, slik som aceton/vann, metyletylketon/vann, vann/aceton og vann/aceton/etylacetat. Et ytterligere volum av det samme løsningsmiddel anvendt for å bevirke oppløsning, eller et andre egnet vannfritt antiløsningsmiddel tilsettes deretter til denne løsning som deretter oppvarmes til et kokepunkt som er egnet for azeotropt å fjerne vann og andre lavtkokende komponenter. Egnede vannfrie antiløsningsmidler for anvendelse av azeotrop destillasjon er f.eks. ketonløsningsmidler, slik som aceton, metyletylketon og lignende; alifatiske esterløsnings-midler, slik som etylacetat, metylacetat, metylformiat, etylformiat, isopropylacetat og lignende; C5-C8-alifatiske løs-ningsmidler, slik som pentan, heksan og lignende; alifatiske nitriler, slik som acetonitril og blandinger av disse løs-ningsmidler, slik som aceton/etylacetat og lignende. Den azeotrope blanding av vann og løsningsmiddel fjernes ved destillasjon inntil temperaturen forandres, hvilket indikerer at den azeotrope blanding er fullstendig fjernet. Reaksjonsblandingen avkjøles, og de tilsvarende vannfrie, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) gjenvinnes fra reaksjonssonen, f.eks. ved filtrering.
I tillegg kan de vannfrie, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) fremstilles fra de tilsvarende hydratiserte, farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) ved at de tilsvarende hydratiserte, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperi-dinoalkanolf orbindelsene av formel (Illa) underkastes en vann-minimerende omkrystallisering.
Eksempelvis oppløses det egnede hydratiserte, farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) i et volum av et egnet vannfritt løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding som er tilstrekkelig til å forårsake oppløsning, og oppvarmes til tilbakeløps-kokning. Eksempler på slike løsningsmidler er vann, C1-C5-alkanoler, slik som metanol, etanol og lignende; ketonløs-ningsmidler, slik som aceton, metyletylketon og lignende; alifatiske esterløsningsmidler, slik som etylacetat, metylacetat, metylformiat, etylformiat, isopropylacetat og lignende, og vandige blandinger av disse løsningsmidler, slik som aceton/vann, metyletylketon/vann, vann/aceton og vann/aceton/- etylacetat. Et ytterligere volum av det samme løsningsmiddel anvendt for å bevirke oppløsning, eller et andre egnet vannfritt antiløsningsmiddel tilsettes deretter i en mengde tilstrekkelig til å fremkalle utfelling av det vannfrie, farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa). Egnede vannfrie antiløsnings-midler er f.eks. ketonløsningsmidler, slik som aceton, metyletylketon og lignende; alifatiske esterløsningsmidler, slik som etylacetat, metylacetat, metylformiat, etylformiat, isopropylacetat og lignende; blandinger av ketonløsningsmidler og alifatiske esterløsningsmidler, slik som aceton/etylacetat og lignende; C5-C8-alifatiske løsningsmidler, slik som pentan, heksan og lignende; alifatiske nitriler, slik som acetonitril og blandinger av disse løsningsmidler, slik som aceton/etylacetat og lignende, så vel som blandinger av vann og ketonløs-ningsmidler, slik som aceton/vann og lignende; og blandinger av vann, ketonløsningsmidler og alifatiske esterløsningsmid-ler, slik som aceton/vann/etylacetat. Reaksjonsblandingen av-kjøles, og det tilsvarende vannfrie, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) gjenvinnes fra reaksjonssonen, f.eks. ved filtrering.
Polymorfe former av vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydifen-ylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form I og III) kan fremstilles ved et utall metoder som angitt i detalj nedenfor.
Form III til form I
Eksempelvis kan vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl )-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form I) fremstilles fra vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydif enylmetyl) -1-piperidinyl] -1-hydroksybutyl] - ot, ot-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form III) ved å underkaste det vannfrie 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form III) en krystalloppslutning som beskrevet ovenfor.
Form II til form III
I tillegg kan vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form III) fremstilles fra hydratisert 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form II) ved å underkaste det hydratiserte 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form II) en vann-minimerende omkrystallisering som beskrevet ovenfor.
Form II til form I
I tillegg kan vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form I) fremstilles fra hydratisert 4—[4—[4—
(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form II) ved å underkaste det hydratiserte 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form II) en vann-minimerende omkrystallisering som beskrevet ovenfor, eller ved å underkaste det hydratiserte 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-ot,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form II) en azeotrop destillasjon.
Form IV til form I
I tillegg kan vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form I) fremstilles fra hydratisert 4- [4—[4 —
(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form IV) ved å underkaste det hydratiserte 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid
(form IV) en vann-minimerende omkrystallisering eller en azeotrop destillasjon som beskrevet ovenfor.
De hydratiserte, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse av formel (IV)
hvori Ri betegner hydrogen eller hydroksy; R2 betegner hydrogen; eller Ri og R2 tatt sammen danner en andre binding mellom karbonatomene som bærer Ri og R2; m er et helt tall fra 1 til 5; R4 er -CC>2alkyl hvori alkylgruppen har fra 1 til 6 karbon-atomer og er rettkjedet eller forgrenet; hver av A og B er
hydrogen eller hydroksy, forutsatt at minst én av A eller B er hydrogen; ved å underkaste den tilsvarende forbindelse av formel (IV) en reduksjon under anvendelse av et egnet reduksjons-middel, slik som f.eks. natriumborhydrid, kaliumborhydrid,
natriumcyanborhydrid eller tetrametylammoniumborhydrid i et egnet løsningsmiddel, slik som metanol, etanol, isopropylalko-hol eller n-butanol, vandige blandinger derav eller basiske
løsninger derav, ved temperaturer varierende fra 0 °C til løs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur, og reaksjonstiden varierer fra 1/2 time til 8 timer. Etter stansing av reaksjonen og sur-gjøring med en egnet syre, slik som saltsyre, gjenvinnes de
hydratiserte, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av
piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) fra reaksjonssonen ved krystallisering og filtrering.
I tillegg kan de hydratiserte, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) fremstilles fra de tilsvarende vannfrie, farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter av formel (Illa) og (Illb) ved å underkaste de tilsvarende vannfrie, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av formel (Illa) en vandig omkrystallisering.
Eksempelvis behandles det egnede vannfrie, farmasøyt-isk akseptable syreaddisjonssalt av piperidinoalkanolforbindelsene med et minimalt volum vann eller egnet vann/organisk løsningsmiddelblanding som er utilstrekkelig til å forårsake oppløsning, og oppvarmes til tilbakeløpskokning. Reaksjonsblandingen avkjøles, og det tilsvarende hydratiserte, farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalt av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa) gjenvinnes fra reaksjonssonen, f.eks. ved filtrering. Alternativt behandles det egnede vannfrie, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt av piperidino-alkanolf orbindelsene av formel (Illa) med et volum vann eller en egnet vann/organisk løsningsmiddelblanding som er tilstrekkelig til å forårsake oppløsning, og vannet eller vann/organisk løsningsmiddel fordampes delvis eller fullstendig til et volum som fremkaller krystallisering av de hydratiserte, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illa). Egnede løsningsmidler for anvendelse i den ovenfor angitte omkrystallisering er vann, aceton/vann, etanol/vann, metyletylketon/vandig metanol, metyletylketon/vann og lignende.
De pseudomorfe former av hydratisert 4-[4-[4-(hydr-oksydif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (former II og IV) kan fremstilles ved et utall metoder som beskrevet i detalj nedenfor.
Etylester/ keton til form II
Hydratisert 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form IV) kan fremstilles fra etyl-4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl)-1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-a,a-dimetylbenzenacetat-hydroklorid eller fri base som beskrevet ovenfor for den generelle fremstilling av hydratiserte, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene fra den tilsvarende forbindelse hvori R3 er -COOalkyl, og hurtig tilsetning av vann over en periode varierende fra 1 minutt til 45 minutter ved et temperaturområde på ca. -20 °C til 50 °C for a utfelle det hydratiserte 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form II).
Etylester/ keton til form IV
Hydratisert 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form IV) kan fremstilles fra etyl-4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-oksobutyl]-a,a-dimetylbenzenacetat-hydroklorid eller fri base som beskrevet ovenfor for den generelle fremstilling av de hydratiserte, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene fra den tilsvarende forbindelse av hvori R3 er -COOalkyl, langsom tilsetning av vann over en periode varierende fra ca. 30 minutter til 24 timer, og ved et temperaturområde på fra ca. 0 °C til 50 °C, eventuelt med såing, for å utfelle det hydratiserte
4-[4-[4-(hydroksydifenyllmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form IV).
Form I til form II
Hydratisert 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form II) kan fremstilles fra vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydi-fenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form I) ved å underkaste hydratisert 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form II) en vandig
i omkrystallisering som definert ovenfor.
Utgangsmaterialer for anvendelse innen foreliggende oppfinnelse er lett tilgjengelige for fagmannen. Eksempelvis er etyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-okso-butyl]-a,a-dimetylbenzenacetat-hydroklorid beskrevet i US patentskrift 4 254 129, 3. mars 1981.
Fremstilling av piperidinoalkanolforbindelsene av formel (Illb) med det ønskede partikkeloverflateareal utføres lett av fagmannen. Eksempelvis kan partikkeloverflatearealet økes ved maling av piperidinoalkanolforbindelsene med en jetmølle ("Jet-O-Mizer", Fluid Energy Processing and Equipment Company, Hatfield, Pennsylvania). Lignende møller, slik som "Micro-Jet"-(Fluid Energy Processing and Equipment Company) og "Sturtevant Micronizer" (Sturtevant, Boston, MA), kan også anvendes. Med jetmøllen akselereres piperidinoalkanol-forbindelsespartiklene i et malekammer under anvendelse av komprimert luft. Piperidinoalkanolforbindelsespartikkelover-flatearealet økes ved partikkel-til-partikkel-slag. Møllen er utformet slik at partiklene vil gå ut fra malekammeret og oppsamles i et oppsamlingskar. Fine partikler oppsamles også i en filterpose. Partikkeloverflatearealet av den malte piperi-dinoalkanolf orbindelse influeres av trykket på den komprimerte
luft og ved matingen av piperidinoalkanolforbindelsen inn i møllen. Forøkt partikkeloverflateareal kan også oppnås ved regulert krystallisering av piperidinoalkanolforbindelsen under betingelser bestemt av fagmannen.
Partikkeloverflatearealet av piperidinoalkanolforbindelsene kan lett bestemmes av fagmannen. Eksempelvis kan
i overflatearealet bestemmes ved BET-metoden (se S. Brunauer,
P.H. Emmet og E. Teller, J. Amer. Chem. Soc, 60 (1938) 309-319). Et gassadsorpsjonsinstrument, slik som "Quantasorb Gas Sorption System" (Quantachrome Corp., Syosset, NY 11791), kan
anvendes for å utføre en multipunktsanalyse under anvendelse av nitrogenadsorpsjon.
Som anvendt her, refererer uttrykket "inert bestanddel" til de terapeutisk inerte bestanddeler som er velkjente innen det farmasøytiske fag, og som kan anvendes alene eller i
forskjellige kombinasjoner, og innbefatter f.eks. bindemidler, i fortynningsmidler, smøremidler, glidemidler, søtningsmidler,
oppbrytende midler, fargestoffer, smaksgivende midler, antioksidanter, oppløseliggjørende midler, belegningsmidler og lignende, som beskrevet i The United States Pharmacopeia, XXII,
1990, (1989 The United States Pharmacopeial Convention, Inc.), s. 1857-1859, som herved er inkorporert ved referanse. Eksempelvis kan følgende inerte bestanddeler anvendes alene eller i forskjellige kombinasjoner; bindemidler, slik som gelatin,
polyvinylpyrrolidon (PVP), pregelatinert stivelse, povidon, cellulosederivater innbefattende metylcellulose, karboksy-metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydrok-sypropylcellulose (HPC), sukrose og lignende; fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, laktose, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose og lignende; smøremidler, slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, stearinsyre, talkum, hydrogenert, vegetabilsk olje og lignende; glidemidler, slik som silisiumdioksid, talkum og lignende; oppbrytende midler, slik som alginsyre, metakrylsyre DVB, tverrbundet PVP, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polacrilin-kalium, natriumstivelseglykolat, stivelse, pregelatinert stivelse og lignende; og hvor foretrukne, oppbrytende midler er croscarmellosenatrium, stivelse, pregelatinert stivelse og natriumstivelseglykolat, og hvor croscarmellosenatrium er det mest foretrukne, oppbrytende middel; søtningsmidler;
fargestoffer; smaksgivende midler; antioksidanter og lignende. De ovenfor angitte, inerte bestanddeler kan være til stede i mengder opp til ca. 95% av vekten av den totale sammensetning.
En egnet kombinasjon av inerte bestanddeler omfatter mikrokrystallinsk cellulose, pregelatinert stivelse, gelatin, magnesiumstearat, kalsiumkarbonat og natriumstivelseglykolat, i mengder på fra ca. 20% til ca. 85%, 5% til ca. 50%, 1% til ca. 15%, 0,05% til ca. 3%, 5% til ca. 50% og 1% til ca. 15%.
En foretrukket kombinasjon av inerte bestanddeler er mikrokrystallinsk cellulose, pregelatinert stivelse, kalsiumkarbonat, magnesiumstearat og natriumstivelseglykolat i mengder på fra ca. 20% til ca. 85%, 5% til ca. 50%, 5% til ca. 50%, 0,05% til ca. 3%, og 1% til ca. 15%. En annen foretrukket kombinasjon av inerte bestanddeler omfatter: mikrokrystallinsk
i cellulose, pregelatinert stivelse, magnesiumstearat og croscarmellosenatrium i mengder på fra ca. 20% til ca. 85%, 5% til ca. 50%, 0,05 til ca. 3%, 1% til ca. 10%. Den mest foretrukne kombinasjon av inerte bestanddeler er croscarmellosenatrium,
mikrokrystallinsk stivelse, laktose, pregelatinert stivelse og gelatin i mengder på fra ca. 1% til ca. 10%, 20% til ca. 85%, 20% til ca. 85%, 1% til ca. 30% og 1% til ca. 15%. Den særlig foretrukne kombinasjon av inerte bestanddeler er croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse, gelatin og magnesiumstearat i mengder på fra ca. 1% til ca. 10%, 20% til ca. 85%, 20% til ca. 85%, 1% til ca. 30%, 1% til ca. 15% og 0,05% til ca. 3%. De etterfølgende kolonner 1-7 i tabell 5 angir de mest foretrukne mengder av de respektive inerte bestanddeler som kan anvendes ved fremstilling av tablett- eller kapseldoseringsformer;
De ovenfor angitte overskrifter i tabell 5 representerer vektprosent av preparatet. Angivelsene i parentes for kolonne nr. 2, nr. 3 og nr. 4 representerer vektprosent av preparatet etter belegning av tabletten. Det skal forstås av fagmannen at de ovenfor angitte kombinasjoner av inerte bestanddeler, når disse kombineres med den valgte piperidino-alkanolf orbindelse, slik som 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid eller polymorfer, pseudomorfer eller blandinger derav, deretter fremstilles i den valgte, faste enhetsdoseringsform, slik som en kapsel eller tablett, under anvendelse av teknikker velkjente innen det farmasøytiske fag.
Generelt kan faste enhetsdoseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres og fremstilles i kapselform under anvendelse av følgende prosedyre: De ønskede, inerte bestanddeler blandes sammen med piperidinoalkanolforbindelsen under anvendelse av teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. Eksempelvis blandes mikro-rystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse og en piperidinoalkanolforbindelse av formel (Illa) og (Illb), slik som 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -a,a-dimetylenzeneddiksyre-hydroklorid, med et par-tikkeloverf lateareal større enn ca. 1 m<2>/g, sammen. En løsning av gelatin i vann tilsettes og blandes med pulverblandingen. Den resulterende våtgranulering tørkes deretter og males til jevn størrelse. Croscarmellosenatrium tilsettes deretter til den malte granulering og blandes under dannelse av den sluttelige granulering. Denne granulering fylles deretter i harde gelatinkapsler under konvensjonelle betingelser som velkjent av fagmannen.
Generelt kan de faste enhetsdoseringsformer av foreliggende oppfinnelse formuleres og fremstilles i tablettform under anvendelse av én av følgende prosedyrer: De ønskede, inerte bestanddeler blandes sammen med piperidinoalkanolforbindelsen av formel (Illa) og (Illb) under anvendelse av teknikker og prosedyrer velkjente innen faget. Eksempelvis blandes mikrokrystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse og en piperidinoalkanolforbindelse av formel (Illa) og (Illb), slik som 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid eller polymorfer, pseudomorfer eller blandinger derav, med et partikkeloverflateareal på mer enn ca. 1,0 m<2>/g, sammen. En løsning av gelatin i vann tilsettes og blandes med pulverblandingen. Den resulterende våtgranulering tørkes deretter og males til jevn størrelse. Croscarmellosenatrium og magnesiumstearat tilsettes deretter til den malte granulering og blandes under dannelse av den sluttelige granulering. Denne granulering presses deretter til tabletter under konvensjonelle betingelser som velkjent for fagmannen. De sammenpressede tabletter kan filmbelegges under anvendelse av standardbestanddeler og prosedyrer vanlig anvendt og velkjente innen det farmasøytiske fag.
I en ytterligere'generell prosedyre blandes mikrokrystallinsk cellulose, pregelatinert stivelse, en del av croscarmellosenatrium og en piperidinoalkanolforbindelse av
formel (Illa) og(Illb), slik som 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-
i metyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, sammen. Vann tilsettes og blandes med pulverblandingen. Den resulterende våtgranulering tørkes deretter og males til en jevn størrelse. Ytterligere mikrokrystallinsk cellulose og croscarmellosenatrium tilsettes til
> granuleringen og blandes. Sluttelig tilsettes magnesiumstearat og blandes med blandingen under dannelse av den sluttelige granulering. Denne granulering sammenpresses deretter til
tabletter under konvensjonelle betingelser velkjente av fagmannen. De sammenpressede tabletter kan filmbelegges under
) anvendelse av standardbestanddeler og prosedyrer velkjente innen det farmasøytiske fag.
Et annet eksempel vil innbefatte blanding av mikrokrystallinsk cellulose, pregelatinert stivelse, kalsiumkarbonat, en del av natriumstivelseglykolatet og en forbindelse
> av formel (Illa) og (Illb), slik som 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid eller polymorfer, pseudomorfer eller blandinger derav. Vann tilsettes og blandes med pulverblandingen.
Den resulterende våtgranulering tørkes deretter og males til jevn størrelse. Ytterligere mikrokrystallinsk cellulose og resten av natriumstivelseglykolatet blandes sammen. Den resulterende blanding blandes med magnesiumstearatet under dannelse av den sluttelige granulering. Denne granulering sammenpresses deretter til tabletter under konvensjonelle betingelser velkjente av fagmannen. De sammenpressede tabletter kan filmbelegges under anvendelse av standard bestanddeler og prosedyrer velkjente innen det farmasøytiske fag.
De ovenfor angitte prosedyrer kan også anvendes for fremstilling av faste enhetsdoseringsformer hvori piperidinoalkanolforbindelsen av formel (Illa) og (Illb), slik som 4-[4-[4- (hydroksydif enylmetyl) -1-piperidinyl] -1-hydroksybutyl] -ot, a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid eller polymorfer, pseudomorfer eller blandinger derav, har et partikkeloverflateareal på mindre enn 1 m<2>/g.
For kolonnene 1-4 i tabell 5 hvori den faste enhetsdoseringsform er en tablett, er mengden av forbindelsen av formel
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og de individuelle optiske isomerer derav, oppløst i løpet av 45 minutter, ikke mindre enn 75% av påskriften i vann, ved en temperatur på ca. 37 °C og ca. 50 opm, målt i henhold til "USP Apparatus 2" som beskrevet i United States Pharmacopeia, 23, U.S. Pharmaco-
peial Convention, Inc., Rockville, MD, 20852 (1995), s. 1791-17 93, som herved er inkorporert ved referanse.
For kolonne 5-7 i tabell 5, hvori den faste enhetsdoseringsform er en tablett, er mengden av forbindelsen av formel
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og de individuelle optiske isomerer derav, oppløst i løpet av 45 minutter, ikke mindre enn 75% av påskriften i 0,001 N vandig saltsyre, ved en temperatur på ca. 37 °C og ca. 50 opm, målt i henhold til "USP Apparatus 2" som beskrevet i United States Pharmacopeia, 23, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 20852 (1995), s. 1791-1793, som herved er inkorporert ved referanse.
De etterfølgende eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte. Reagensene og utgangsmaterialene er tilgjengelige for fagmannen. Som anvendt her, har følgende uttrykk de angitte betydninger: "m<2>/g" angir kvadratmeter pr. gram og anvendes som et mål for partikkeloverflateareal; "kg" angir kilogram; "g" angir gram; "mmol" angir millimol; "ml" angir milliliter; "kp." angir kokepunkt; "smp." angir smeltepunkt; "°C" angir grader Celsius; "°F" angir grader Fahrenheit; "mmHg" angir millimeter kvikksølv; "ul" angir mikroliter; og "ug" angir mikrogram.
Eksempel 1
20 mg gelatinkapsler for oral administrering
Kombiner 32,4 kg 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl] -1-hydroksybutyl] -a, a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2-4 m<2>/g, 76,1 kg mikrokrystallinsk cellulose, 76,1 kg laktose og 21,6 kg pregelatinert stivelse og bland i en blander i 5 minutter. Tilsett til denne blanding en løsning av 7,9 kg gelatin i 55,0 kg renset vann (fremstilt ved tilsetning av gelatinet til vannet og oppvarming av dispersjonen under blanding inntil oppløsning av gelatinet oppnås) og fortsett blandingen inntil en god granulering dannes. Før granuleringen gjennom en 0,952 cm sikt og tørk ved 60 °C inntil et fuktighetsinnhold på mindre enn 3,0% nås som bestemt ved en Computrac fuktighets-balanse ved 125 °C. Mal den tørkede granulering gjennom en 0,165 cm sikt. Tilsett til granuleringen 10,8 kg croscarmellosenatrium og bland i ca. 10 minutter. Fyll granuleringen i harde gelatinkapsler, størrelse 3, til en fyllvekt på 138,9 mg granulering pr. kapsel. Denne prosedyre resulterer i ca.
1 620 000 tabletter med sammensetningen vist i tabell 6 nedenfor .
Eksempel 2
30 mg kapsler for oral administrering
Kombiner 144,0 g 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2-4 m<2>/g, 338,5 g mikrokrystallinsk cellulose, 338,5 g laktose og 96,0 g pregelatinert stivelse i en blander og bland. Tilsett til pulverblandingen en løsning av 35,0 g gelatin i 286,1 g renset vann (fremstilt ved tilsetning av gelatinet til vannet og oppvarming av dispersjonen med blanding inntil oppløsning av gelatinet oppnås) og fortsett blandingen inntil en god granulering dannes. Før granuleringen gjennom en sikt, om nødvendig, og tørk granuleringen. Mal den tørkede granulering. Tilsett til den malte granulering i en blander 48,0 g croscarmellosenatrium og bland. Fyll den ferdige granulering i harde gelatinkapsler, størrelse 1, til den ønskede vekt. Denne prosedyre resulterer i ca. 4 801 kapsler hver med en total fyllvekt på 208,3 mg med den sammensetning som er vist i tabell 7 nedenfor.
Eksempel 3
30 mg kapsler for oral administrering
Kombiner 144,1 g 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl] -1-hydroksybutyl] -a, a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2-4 m<2>/g,
338,5 g mikrokrystallinsk cellulose, 338,5 g laktose og 96,0 g pregelatinert stivelse i en blander og bland. Tilsett til pulverblandingen en løsning av 35,1 g gelatin i 286,2 g renset vann (fremstilt ved tilsetning av gelatinet til vannet og oppvarming av dispersjonen med blanding inntil en oppløsning av
gelatinet oppnås) og fortsett blandingen inntil en god granulering dannes. Før granuleringen gjennom en sikt, om nødvendig,
og tørk granuleringen. Mal den tørkede granulering. Tilsett til den malte granulering i en blander 48,0 g croscarmellosenatrium og bland. Tilsett 4,8 g magnesiumstearat til blandingen og bland ytterligere. Fyll den ferdige granulering i harde gelatinkapsler, størrelse 1, til den ønskede vekt. Denne prosedyre resulterer i ca. 4 802 kapsler hver med en total fyllvekt på 209,3 mg med den sammensetning som er vist i etterføl-gende tabell 8 .
Eksempel 4
40 mg kapsler for oral administrering
Kombiner 32,4 kg 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2-4 m<2>/g, 76,1 kg mikrokrystallinsk cellulose, 76,1 kg laktose og 21,6 kg pregelatinert stivelse og bland i en blander i 5 minutter. Tilsett til denne blanding en løsning av 7,9 kg gelatin i 55,0 kg renset vann (fremstilt ved tilsetning av gelatinet til vannet og oppvarming av dispersjonen med blanding inntil en oppløsning av gelatinet oppnås) og fortsett blandingen inntil en god granulering dannes. Før granuleringen gjennom en 0,952 cm sikt og tørk ved 60 °C inntil et fuktighetsinnhold på mindre enn 3,0% oppnås som bestemt ved en Computrac fuktig-hetsbalanse ved 125 °C. Mal den tørkede granulering gjennom en 0,165 cm sikt. Tilsett til granuleringen 10,8 kg croscarmellosenatrium og bland i ca. 10 minutter. Fyll granuleringen i harde gelatinkapsler, størrelse 1, til en total fyllvekt på 277,8 mg granulering pr. kapsel. Denne prosedyre resulterer i ca. 810 000 kapsler med sammensetningen vist i tabell 9 nedenfor .
Eksempel 5
60 mg gelatinkapsler for oral administrering
Kombiner 32,4 kg 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2-4 m<2>/g, 76,1 kg mikrokrystallinsk cellulose, 76,1 kg laktose og 21,6 kg pregelatinert stivelse og bland i en blander i 5 minutter. Tilsett til denne blanding en løsning av 7,9 kg gelatin i 55,0 kg renset vann (fremstilt ved tilsetning av gelatinet til vannet og oppvarming av dispersjonen med blanding inntil oppløsning av gelatinet oppnås) og fortsett blandingen inntil en god granulering dannes. Før granuleringen gjennom en 0,952 cm sikt og tørk ved 60 °C inntil et fuktighetsinnhold på mindre enn 3,0% oppnås som bestemt ved en Computrac fuktig-hetsbalanse ved 125 °C. Mal den tørkede granulering gjennom en 0,165 cm sikt. Tilsett til granuleringen 10,8 kg croscarmellosenatrium og bland i ca. 10 minutter. Fyll granuleringen i harde gelatinkapsler, størrelse 0, til en total fyllvekt på 416,7 mg granulering pr. kapsel. Denne prosedyre resulterer i ca. 540 000 kapsler med den sammensetning som er vist i tabell 10 nedenfor.
Eksempel 6
30 mg tabletter for oral administrering
Kombiner 144,1 g 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2-4 m<2>/g, 338,5 g mikrokrystallinsk cellulose, 338,5 g laktose og 96,0 g pregelatinert stivelse og bland i en blander i 5 minutter. Tilsett til pulverblandingen en løsning av 35,1 g gelatin i 286,2 g renset vann (fremstilt ved tilsetning av gelatinet til vannet og oppvarming av dispersjonen med blanding inntil opp-løsning av gelatinet oppnås) og fortsett blandingen inntil en god granulering dannes. Før granuleringen gjennom en sikt, om nødvendig, og tørk granuleringen. Mal den tørkede granulering, tilsett 48,0 g croscarmellosenatrium og bland i en blander. Tilsett deretter 4,8 g magnesiumstearat til blanderen og bland ytterligere. Press den ferdige granulering til tabletter. Anbring tablettene i en belegningspanne og belegg tablettene med en dispersjon av 30,3 g "Opadry YS-1-18027-A" (Colorcon, West Point, PA) i 138,0 g vann og en dispersjon av 10,6 g "Opadry YS-1-19016" (Colorcon, West Point, PA) i 121,9 g vann. Denne prosedyre resulterer i 4 802 tabletter, hver med en totalvekt på 217,8 mg med den sammensetning som er vist i tabell 11 nedenfor. Prosentene i parentes i tabell 11 representerer vektprosenten av sammensetningen etter belegning av tabletten.
Eksempel 7
30 mg kapsler for oral administrering
Kombiner 149,9 g 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2-4 m<2>/g, 214,2 g mikrokrystallinsk cellulose, 218,7 g kalsiumkarbonat og 411,6 g pregelatinert stivelse i en blander og bland. Tilsett til pulverblandingen en løsning av 45,5 g gelatin i 400,0 g renset vann (fremstilt ved tilsetning av gelatinet til
vannet og oppvarming av dispersjonen med blanding inntil opp-i løsning av gelatinet ble oppnådd) og fortsett blandingen inntil en god granulering dannes. Før granuleringen gjennom en
sikt, om nødvendig, og tørk granuleringen. Sikt resten av mikrokrystallinsk cellulose og tilsett 274,1 g mikrokrystallinsk cellulose med 78,3 g natriumstivelseglykolat til den tørkede granulering i en blander og bland. Sikt magnesiumstearat og tilsett 7,5 g magnesiumstearat til blandingen og bland ytterligere. Press den ferdige granulering til tabletter. Anbring
tablettene i en belegningspanne og belegg tablettene med en dispersjon av 42,0 g "Opadry YS-1-18027-A" (Colorcon," West Point, PA) i. 191,0 g vann og en dispersjon av 14,5 g "Opadry YS-1-19016" (Colorcon, West Point, PA) i 166,8 g vann. Denne prosedyre resulterer i 4 999 tabletter, hver med en totalvekt på 291,3 mg med den sammensetning som er vist i tabell 12 nedenfor. Prosentene i parentes i tabell 12 representerer vektprosent av sammensetningen etter belegning av tabletten.
Eksempel 8
30 mg tabletter for oral administrering
Kombiner 149,9 g 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2-4 m<2>/g, 214,2 g mikrokrystallinsk cellulose, 218,7 g kalsiumkarbonat og 434,3 g pregelatinert stivelse i en blander og bland. Tilsett til pulverblandingen 460,0 g renset vann og bland inntil en god granulering dannes. Før granuleringen gjennom en sikt, om nødvendig, og tørk granuleringen. Sikt resten av den mikrokrystallinske cellulose og tilsett 296,8 g mikrokrystallinsk cellulose med 78,3 g natriumstivelseglykolat til den tørkede granulering i en blander og bland. Sikt magnesiumstearatet og tilsett 7,5 g magnesiumstearat til blandingen og bland ytterligere. Press den ferdige granulering til tabletter. Anbring tablettene i en belegningspanne og belegg tablettene med en dispersjon av 42,0 g "Opadry YS-1-18027-A" (Colorcon, West Point, PA) i 191,3 g vann og en dispersjon av 14,5 g "Opadry YS-1-19016" (Colorcon, West Point, PA) i 166,8 g vann. Denne prosedyre resulterer i 4 999 tabletter, hver med en totalvekt på 291,3 mg med den sammensetning som er vist i tabell 13 nedenfor. Prosentene i parentes i tabell 13 representerer vektprosent av sammensetningen etter belegning av tabletten.
Eksempel 9
På analog måte med prosedyrene beskrevet i eksempel 1-8, kan de respektive tabletter og kapsler fremstilles under anvendelse av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2 m<2>/g til ca. 6 m<2>/g.
Eksempel 10
På analog måte med prosedyrene beskrevet i eksempel 1-8, kan de respektive tabletter og kapsler fremstilles under anvendelse av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2 m<2>/g til ca. 10 m<2>/g.
Eksempel 11
På analog måte med prosedyrene beskrevet i eksempel 1-8, kan de respektive tabletter og kapsler fremstilles under anvendelse av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal større enn ca. 1 m<2>/g.
Eksempel 12
På analog måte med prosedyrene beskrevet i eksempel 1-8, kan de respektive tabletter og kapsler fremstilles under anvendelse av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid som ikke er blitt underkastet mikronisering slik at 4-[4-[4-(hydroksy-dif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridet har et partikkeloverflateareal mindre enn ca. 1,0 m<2>/g.
Eksempel 13
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i eksempel 1-12, kan tabletter og kapsler inneholde 4-[4-[4-(hydroksy-dif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid i mengder på fra ca. 5 mg til ca.
120 mg. 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridet og inerte bestanddeler er til stede i de foreskrevne prosent-mengder på vektbasis som lett bestemmes av fagmannen ut fra de foregående eksempler. Eksempelvis kan fagmannen, ved å følge prosedyrene angitt i eksempel 1-12 på analog måte, fremstille
tabletter og kapsler, i tillegg til de som allerede er angitt, hvori 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydrok-sybutyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid er til stede i mengder på 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 7 0 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg og 120 mg.
Eksempel 14
180 mg tablett for oral administrering
Kombiner 180,0 g 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl] -1-hydroksybutyl] -cx, a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, 78,0 g mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH101"), 180,0 g pregelatinert stivelse og en del av 36,0 g mengden av natriumcroscarmellose i en blander og bland. Tilsett til pulverblandingen 180 g renset vann og bland. Tørk den resulterende, våte granulering. Sikt den tørkede granulering gjennom en 20 mesh sikt. Overfør granuleringen til en blander og tilsett 121,5 g mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH102") og den gjenværende mengde av natriumcroscarmellose. Bland disse komponenter. Tilsett 4,5 g magnesiumstearat og bland. Press den ferdige granulering til tabletter. Tabell 14 angir sammensetningen av hver tablett i vektprosent før belegning av tabletten.
For å belegge de sammenpressede tabletter med et
ferskenfarget, vandig belegg fremstilles en vandig suspensjon omfattende 2,84 g hydroksypropylmetylcellulose (USP2910 E-15), 1,89 g hydroksypropylmetylcellulose (USP2910E-5), 0,51 g povidon (USP), 2,02 g titandioksid (USP), 0,025 g lyserød jernoksidblanding, 0,04 g gul jernoksidblanding, 0,73 g silisiumdioksid (M7), 3,94 g polyetylenglykol 400 (N.F.) og ca. 88 g renset vann. Anbring tablettene i en belegningspanne og belegg tablettene under anvendelse av den ferskenfargede, vandige suspensjon til ca. 3% vektøkning. Denne prosedyre gir en
tablett med en totalvekt på 618,0 mg.
Eksempel 15
180 mg tablett for oral administrering
Kombiner 180,0 g 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, 84,5 g mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH101"), 240 g pregelatinert stivelse, 125,0 g kalsiumkarbonat (Heavy) og en del av 80,0 g mengden av natriumstivelseglykolat i en blander og bland. Tilsett til pulverblandingen 224 g vann og bland. Tørk den resulterende, våte granulering. Sikt den
tørkede granulering gjennom en 20 mesh sikt. Overfør granuler-i ingen til en blander. Tilsett 84,5 g mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH102") og den gjenværende mengde av natriumstivelseglykolatet. Bland disse komponenter. Tilsett 6,0 g magnesiumstearat og bland. Press den ferdige granulering til
tabletter. Tabell 15 angir sammensetningen av hver tablett i
i vektprosent før belegning av tabletten.
For å belegge de sammenpressede tabletter med et hvitt, vandig belegg fremstilles en vandig suspensjon omfattende 2,84 g hydroksypropylmetylcellulose (USP2910 E-15),
1,89 g hydroksypropylmetylcellulose (USP2910E-5), 0,51 g povidon (USP), 2,1 g titandioksid (USP), 0,73 g silisiumdioksid (M7), 3,94 g polyetylenglykol 400 (N.F.) og ca. 88 g renset vann. Anbring tablettene i en belegningspanne og belegg tablettene under anvendelse av den hvite, vandige suspensjon til ca. 3% vektøkning. Denne prosedyre gir en tablett med en totalvekt på 824,0 mg.
<*> 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partik-keloverf lateareal på ca. 2-4 m<2>/g. ;Eksempel 16 ;180 mg tablett for oral administrering ;Kombiner 180,0 g 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, 154,0 g mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel PH101"), 57,5 g pregelatinert stivelse og 154 g laktose (vandig, "Fast-Flo") i en blander og bland. Fremstill en granuleringsvæske ved tilsetning av 21,2 g gelatin til 142 g vann og oppvarming av dispersjonen. ;Tilsett granuleringsvæsken til pulverblandingen og bland. Tørk den resulterende våtgranulering. Sikt den tørkede granulering gjennom en 20 mesh sikt. Overfør granuleringen til en blander. Tilsett 28,8 g natriumcroscarmellose til granuleringen og bland. Tilsett 4,5 g magnesiumstearat til granuleringen og bland. Sammenpress den ferdige granulering til tabletter. Tabell 16 angir sammensetningen av hver tablett i vektprosent før belegning av tabletten. ;De ferdige tabletter kan belegges på analog måte med de som er beskrevet i eksempel 14, med det ferskenfargede, vandige belegg eller i eksempel 15 med det hvite, vandige belegg. ;<*> 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksy-butyl] -a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partik-keloverf lateareal på ca. 2-4 m<2>/g.
Eksempel 17
60 mg tabletter for oral administrering
Kombiner 60 g 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, 141,0 g mikrokrystallinsk cellulose, 141,0 g laktose og 40 g pregelatinert stivelse og bland i en blander. Tilsett til denne blanding en løsning av 14,7 g gelatin i 101,9 g renset vann (fremstilt ved tilsetning av gelatinet til vannet og oppvarming av dispersjonen under blanding inntil oppløsning av gelatinet ble oppnådd) og fortsett blandingen inntil en granulering dannes. Før granuleringen gjennom en sikt og tørk. Tilsett til granuleringen 20,0 g croscarmellosenatrium og bland. Tilsett deretter 2,1 g magnesiumstearat til blandingen og bland ytterligere. Sammenpress den ferdige granulering til tabletter. Tabell 17 angir sammensetningen av hver tablett i vektprosent før belegning av tabletten.
De resulterende tabletter kan belegges på analog måte med hva som er beskrevet i eksempel 6 med "Opadry YS-1-18027-A" og "Opadry YS-1-19016". Alternativt kan de resulterende tabletter belegges på analog måte med hva som er beskrevet i eksempel 14 med det ferskenfargede, vandige belegg, eller i eksempel 15 med det hvite, vandige belegg.
Eksempel 18
På analog måte med prosedyrene beskrevet i eksempel 14-17, kan tablettene fremstilles under anvendelse av 4- [4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2 m<2>/g til ca. 6 m2/g.
Eksempel 19
På analog måte med prosedyrene beskrevet i eksempel 14-17, kan tablettene fremstilles under anvendelse av 4—[4—[4—
(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal på ca. 2 m2/g til ca. 10 m<2>/g.
Eksempel 20
På analog måte med prosedyrene beskrevet i eksempel 14-17, kan tablettene fremstilles under anvendelse av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid med et partikkeloverflateareal større enn ca. 1 m<2>/g.
Eksempel 21
På .analog måte med prosedyrene beskrevet i eksempel 14-17, kan de respektive tabletter og kapsler fremstilles under anvendelse av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid som ikke er blitt underkastet mikronisering slik at 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridet har et partikkeloverflateareal mindre enn ca. 1,0 m<2>/g.
De etterfølgende eksempler representerer typiske fremgangsmåter for fremstilling av de vannfrie og hydratiserte, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av piperidinoalkanolforbindelsene, polymorfer og pseudomorfer derav. Disse eksempler skal forstås bare å være illustrative og er ikke beregnet på å begrense oppfinnelsens ramme på noen måte.
Differensialskanningskalorimetrianalyse ble utført under anvendelse av en TA 2910 DSC med åpne aluminiumspanner. Prøvene ble oppvarmet til 24 0 °C til 5 °C/minutt med en 50 ml/minutt nitrogenspyling.
Røntgenpulverdiffraksjonsanalyser ble utført som føl-ger : Prøvene ble fylt i en kvarts- (null spredning) prøve-holder for XRPD-mønstermålingen. XRPD-mønstrene ble målt under anvendelse av et pulverdiffraktometer utstyrt med en Co-røntgenrørkilde, primær strålemonokromator og stillingsfølsom detektor (PSD). Den innfallende stråle ble kollimert under anvendelse av en 1° divergensspalte. Det aktive område på PSD var motstående i tilnærmet 5°26. Kilden ble drevet ved 35 kV og 30 itiA, og prøven ble belyst med Co-Ko^-bestråling. XRPD-dataene ble oppsamlet fra 5 til 55° 29 i en hastighet på 0,25°29/minutt og en trinnbredde på 0,02°29. XRPD-mønstrene ble målt uten tilsetning av indre kalibreringsmiddel.
Toppstillinger og intensiteter for de mest dominer-ende trekk ble målt under anvendelse av en dobbelt-derivativ toppoppfangingsmetode. Røntgentopper med I/I0 større enn 20%, ble nedtegnet. Avbrytelsen ble valgt vilkårlig. Intensitetene ble avrundet til nærmeste 5%. Visse topper syntes følsomme overfor en foretrukket orientering som forårsakes av forand-ringer i krystallittmorfologi. Dette resulterer i store for-andringer i I/I0-verdi.
Eksempel 22 - Fremstilling av form II
4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- hydroksy-butyl] - a, g- dimetylbenzeneddiksyre- hydroklorid Metode A
Bland etyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-oksobutyl]-a,a-dimetylbenzenacetat-hydroklorid (101,92 g, 0,1807 mol) og 510 ml metanol og omrør. Tilsett hurtig 50% natriumhydroksid (72,27 g, 0,903 mol) og vask med 61 ml vann. Oppvarm til tilbakeløpskokning i 2 timer, tillat blandingen å avkjøles til 35 °C og behandle med natriumborhydrid (3,42 g, 0,0903 mol). Tilsett 100 ml vann og oppretthold blandingen ved 35 °C i 10 timer. Tilsett 53,0 g 37% saltsyre for å justere pH til 11,5. Tilsett 26,5 ml aceton og 102 ml vann. Hold blandingen ved 35 °C i 2 timer og juster til pH 2,5 med 44,69 g 37% saltsyre. Fortynn med 408 ml vann, av-kjøl til -15 °C, omrør i 1,5 time og oppsamle bunnfallet ved vakuumfiltrering. Vask filterkaken med 3 x 100 ml avionisert vann og vakuumtørk under dannelse av 97,10 g 4-[4-[4-(hydr-oksydif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat.
Metode B
Anbring etyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-oksobutyl]-a,a-dimetylbenzenacetat-hydroklorid (60,01 g, 0,106 mol) i en 1-liters trehals-rundkolbe og utstyr kolben med en mekanisk rører, en Claisen-topp, et termometer og en tilbakeløpskjøler med en nitrogenbobler på toppen. Tilsett 300 ml metanol og slå på røreren. Fortynn oppslemmingen med 60 ml vann og oppvarm til 52-54 °C i 15-20 minutter. Hold blandingen ved 52 °C i 2 timer og tilsett deretter 50% natriumhydroksid (42,54 g, 0,532 mol). Oppvarm til 73 °C i tilnærmet 1 time og 45 minutter, avkjøl til under 35 °C under anvendelse av et vannbad og tilsett deretter natriumborhydrid (2,02 g, 0,0534 mol). Omrør over natten ved 35 °C, behandle med 15,5 ml aceton og omrør i 2 timer ved 35 °C. Surgjør blandingen til en pH på 1,85 med 75,72 g 28% saltsyre, fortynn med 282 ml vann, omrør i ca. 30 minutter og avkjøl i løpet av ca. 2 timer til -15 °C. Filtrer fra det faste materiale og vask med 2 x 75 ml vann og 2 x 75 ml etylacetat. Vakuumtørk det faste materiale og la det stå i 2 dager under dannelse av 4-[4-[4-(hydroksy-dif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form II) (57,97 g, 91,5%) som et fint pulver.
Metode C
Anbring etyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-oksobutyl] -a, a-dimetylbenzenacetat (56,12 g,
0,1064 mol) i en 1-liters trehals-rundkolbe og utstyr kolben med en mekanisk rører, en Claisen-topp, et termometer og en tilbakeløpskjøler med en nitrogenbobler på toppen. Tilsett 300 ml metanol og slå på røreren. Fortynn oppslemmingen med 60 ml vann og oppvarm til tilbakeløpskoknirig under anvendelse av en varmemantel regulert av en "Therm-O-Watch". Når blandingen når ca. 35 °C, behandle med 50% natriumhydroksid (34,05 g, 0,4256 mol) og skyll med 42 ml vann. Omrør ved tilbakeløps-temperaturen i 2 timer og 15 minutter, avkjøl i løpet av 1 time til 35 °C og behandle deretter med natriumborhydrid (2,02 g, 0,0534 mol). Omrør i 7,5 timer og la blandingen stå ved romtemperatur uten omrøring i 1,75 dager. Varm blandingen til 35 °C og stans reaksjonen med aceton (15,5 ml, 0,21 mol) og omrør i 2 timer. Tilsett 60 ml vann og juster pH til 2,5 med 65,22 g 32% saltsyre. Avkjøl til 40 °C og skyll pH-sonden med 25 ml vann. Tilsett 192 ml vann i løpet av ca. 30 minutter, hold temperaturen ved 33 °C i 10 minutter og tilsett noen få såkrystaller. Avkjøl oppslemmingen til -12 °C i løpet av ca.
45 minutter og isoler det faste materiale ved filtrering (586,2 g). Vask med 2 x 100 ml vann og deretter med 100 ml etylacetat (på forhånd avkjølt til ca. -10 °C) . Vakuumtørk over natten (1 mmHg, 50 °C) under dannelse av 4-[4-[4-(hydro-ksydif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form II) (58,86 g, 98%) som et hvitt, fast materiale. Eksempel 23 - fremstilling av form IV 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- hydroksy-butyl] - a, g- dimetylbenzeneddiksyre- hydroklorid Anbring etyl-4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperi-dinyl] -1-oksobutyl] -a, a-dimetylbenzenacetat (56,12 g, 0,1064 mol) i en 1-liters trehals-rundkolbe og utstyr kolben med en mekanisk rører, en Claisen-topp, et termometer og en tilbakeløpskjøler med en nitrogenbobler på toppen. Tilsett 300 ml metanol og slå på røreren. Fortynn oppslemmingen med 60 ml vann og oppvarm til tilbakeløpskokning under anvendelse av en varmemantel regulert av en "Therm-0-Wa.tch". Når blandingen når ca. 35 °C, behandle med 50% natriumhydroksid (34,05 g, 0,4256 mol) og skyll med 42 ml vann. Omrør ved tilbakeløps-temperaturen i 2 timer og 15 minutter, avkjøl i løpet av 1 time til 35 °C og behandle deretter med natriumborhydrid (2,02 g, 0,0534 mol). Omrør i 7,5 timer og la blandingen stå ved romtemperatur uten omrøring i 1,75 dager. Varm blandingen til 35 °C og stans reaksjonen med aceton (15,5 ml, 0,21 mol) og omrør i 2 timer. Tilsett 60 ml vann og juster pH til 2,5 med 65,22 g 32% saltsyre. Avkjøl til 40 °C og skyll pH-sonden med 25 ml vann. Hold temperaturen ved 33 °C i 10 minutter, tilsett noen få såkrystaller og tilsett 192 ml vann i løpet av ca. 4 timer ved 35 °C. Avkjøl oppslemmingen til -12 °C i løpet av ca. 45 minutter og isoler det faste materiale ved filtrering (586,2 g). Vask med 2 x 100 ml vann og deretter med 100 ml etylacetat (på forhånd avkjølt til ca. -10 °C) . Vakuumtørk over natten (1 mmHg, 50 °C) under dannelse av 4-[4-[4-(hydr-oksydif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form IV); smp. 115-116 °C (dek.).
XRPD: Tabell 18
Eksempel 24 - Omdannelse av form II til form I 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- hydroksy-butyl] - g, g- dimetylbenzeneddiksyre- hydroklorid
( form I)
Behandle 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form II) (20,0 g, 0,0355 mol) med 2 g avionisert vann og tilsett 60 ml aceton i små porsjoner over flere minutter under omrøring. Filtrer gjennom filterhjelpestoff og vask filterkaken med 30 ml aceton. Vask filterkaken med 22 ml aceton, kok filtratet under tilbakeløpskjøling og tilsett deretter langsomt etylacetat (32 ml over 15 minutter) og hold temperaturen ved tilbakeløpsbetingelsene. Kok under tilbakeløpskjøl-ing i 10 minutter og tilsett deretter ytterligere etylacetat (23 ml over 10 minutter) og kok under tilbakeløpskjøling i ytterligere 15 minutter. Tilsett ytterligere etylacetat (60 ml over 5-10 minutter) og fortsett tilbakeløpskokningen i 15 minutter. Avkjøl til ca. 8 °C i et isbad, filtrer det faste
materiale og vask med 85 ml etylacetat. Vakuumtørk ved 55 °C i 1,5 time under dannelse av tittelforbindelsen (18,16 g, 95%).
Eksempel 25 - Omdannelse av form II til form I 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- hydroksy-butyl] - a, g- dimetylbenzeneddiksyre- hydroklorid
Metode A:
Behandle 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-g,g-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form II) (5,00 g, 0,0083 mol) med 130 ml metyletylketon. Tilsett langsomt 0,4 ml vann, filtrer gjennom filter
hjelpestoff og vask filterkaken med 20 ml metyletylketon. Oppvarm til tilbakeløpskokning og destiller fra 75 ml løsnings-middel, avkjøl til -15 °C og oppsamle ved vakuumfiltrering.
Vask med 2 x 10 ml metyletylketon og vakuumtørk ved 60 °C under i dannelse av tittelforbindelsen (4,33 g, 97%); smp. 196-198 °C.
Metode B:
Behandle 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form II) (1,4 g) med 60 ml aceton og oppvarm til til-bakeløpskokning. Reduser volumet til ca. 35 ml for å fjerne alt vann som koker av som en azeotrop (88/12:aceton/vann). Avkjøl løsningen og oppsamle tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast materiale.
Metode C:
Bland 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form II) (53,88 g, 0,100 mol) og tilsett 4,79 g vann og 240 ml metyletylketon. Omrør inntil det faste materiale er oppslemmet og tilsett ytterligere 1 1 metyletylketon. Omrør i 0,5 time, filtrer gjennom en pute av filterhjelpestoff, vask filterkaken med 100 ml metyletylketon og overfør filtratet og vaskeløsningen til en 2-liters trehalskolbe utstyrt med termometer, mekanisk rører og destillasjonshode. Destiller fra totalt 721 ml metyletylketon, avkjøl og omrør i løpet av 1 time til 40 °C. Avkjøl til -15 °C og hold blandingen i 10 minutter. Oppsamle det faste materiale ved vakuumfiltrering og vask filterkaken med 2 x 65 ml metyletylketon og vakuumtørk ved 55 °C over natten under dannelse av tittelforbindelsen (52,76 g, 97,9%); smp. 197,5-200 °C.
Metode D
Behandle 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form II) (40,0 g, 0,0696 mol, bestemt til 93,6% renhet, med 0,89 g tilstedeværende vann og 35,1 g, 0,0575 mol, bestemt til 88,0% renhet, med 2,47 g tilstedeværende vann) med vann (8,30 g; mengden beregnet for å bringe vekten av tilstedeværende vann til 17% av den vannfrie vekt av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat, idet vannet i det hydratiserte salt tas i betraktning). Tilsett ca. 500 ml metyletylketon og omrør inntil mesteparten av det faste materiale oppløses. Tilsett ytterligere 700 ml metyletylketon i porsjoner i løpet av ca. 10 minutter og fortsett omrøringen i 1/2 time. Filtrer gjennom en tynn pute av filterhjelpestoff, vask filterkaken og kolben med ytterligere 100 ml metyletylketon og overfør til en kokekolbe utstyrt med et termometer, mekanisk rører, varmemantel, en 12-platers Oldershaw (vakuum-mantlet) destillasjonskolonne og et destillasjonshode med mulighet for regulering av tilbakeløpsforholdet på en grov
måte, og vask med ytterligere 100 ml metyletylketon. Destiller fra 450 ml løsningsmiddel, avkjøl til -15 °C og filtrer det faste materiale. Vask med 2 x 100 ml metyletylketon og tørk under dannelse av tittelforbindelsen (68,3 g, 99,9%); smp. 197-199 °C.
Metode E
Oppvarm 4 ml metyletylketon til kokning og tilsett 500 mg 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydrok-sybutyl] - a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid. Dekanter
topplaget og tilsett 3 ml metyletylketon til det vandige lag. Kok løsningen inntil temperaturen når 7 9 °C, reduser volumet med 25%, fjern blandingen fra varmen og dekk med en aluminium-folie. Tillat løsningen å avkjøles, filtrer de resulterende krystaller og lufttørk under dannelse av tittelforbindelsen.
i Eksempel 26 - Omdannelse av form I til forirt II
4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- hydroksy-butyl] - g, g- dimetylbenzeneddiksyre- hydrokloridhydrat
Metode A
i Behandle 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,g-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form I) (2,0 g) med 4 ml etanol og 20 ml avionisert vann. Oppvarm til 80 °C inntil en løsning dannes og omrør deretter
ved romtemperatur i 23 timer. Filtrer den resulterende opp-slemming, vask med 2 x 10 ml vann og tørk under vakuum ved 35 °C over natten under dannelse av tittelforbindelsen (1,88 g); smp. 100-105 °C.
XRPD: Tabell 19
Metode B
Bland 35,5 ml vann, 26,3 ml metanol og 2,59 g natri-umklorid. Tilsett 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid (form I) (4,77 g) . Oppvarm til tilbakeløpskokning på et damp-bad inntil oppløsning og avkjøl til -10 °C. Filtrer det resulterende, faste materiale, vask med 2 x 25 ml vann og vakuum-tørk over natten under dannelse av 4,80 g av tittelforbindelsen .
Eksempel 27 - Omdannelse av form II til form III 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- hydroksy-butyl] - a, g- dimetylbenzeneddiksyre- hydroklorid
( form III)
Anbring 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-g,g-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form II) (55,56 g, 0,0929 mol med 10% vann) i en trykkflaske sammen med 2,96 g vann og 38,1 g aceton. Forsegl flasken tett og oppvarm til ca. 80 °C. Avkjøl til ca. 50 °C, filtrer gjennom filterhjelpestoff i en grovsintret glasstrakt og fortynn med 90 g aceton. Overfør til en 1-liters kolbe utstyrt med en mekanisk rører, termometer og tilbakeløps-kjøler. Oppvarm blandingen til tilbakeløpskokning og la den avkjøles og omrør over helgen. Avkjøl til -15 °C og filtrer på en grovsintret glasstrakt og vask med 2 x 50 ml etylacetat og vakuumtørk ved 50 °C.
Anbring hovedmengden av det erholdte, faste materiale (45,24 g) i en 500 ml trehalskolbe utstyrt med mekanisk rører, termometer og tilbakeløpskjøler. Tilsett 240 ml aceton og 4,82 g vann og kok blandingen under tilbakeløpskjøling over natten. Tillat oppslemmingen å avkjøles til 35 °C og anbring i et is-vannbad og avkjøl til mindre enn 5 °C. Filtrer det faste materiale på en grovsintret glasstrakt, vask med 50 ml etylacetat og vakuumtørk ved 50 °C i flere timer under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk pulver (43,83 g, 97%); smp. 166,5-170,5 °C.
XRPD: Tabell 20
Eksempel 28 - Omdannelse av form III til form I 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- hydroksy-butyl] - ot, or- dimetylbenzeneddiksyre- hydroklorid
( form I)
Anbring 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl] -o:, or-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid
i (form III) (40,0 g som en våtkake i etylacetat-27,9 g på tørr-basis) i en 1-liters trehalskolbe utstyrt med mekanisk rører, termometer og tilbakeløpskjøler. Tilsett 240 ml aceton og oppvarm blandingen til tilbakeløpskokning i ca. 20 timer. Avkjøl oppslemmingen til -15 °C og isoler det faste materiale ved
filtrering på en grovsintret glassfrittetrakt. Vask med 50 ml etylacetat og vakuumtørk under dannelse av tittelforbindelsen (26,1 g, 93,7%); smp. 197,5-199,5 °C.
XRPD: Tabell 21
Eksempel 29 - Omdannelse av form IV til form I 4-[ 4-[ 4-( hydroksydifenylmetyl)- 1- piperidinyl]- 1- hydroksy-butyl] - cx, g- dimetylbenzeneddiksyre- hydroklorid
( form I)
Anbring 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form IV) (54,35 g, 0,0970 mol, med 4% tilstedeværende vann) i en trykkflaske sammen med 4,16 g vann og 38,1 g aceton. Forsegl flasken tett og oppvarm til ca. 80 °C. Avkjøl deretter til mindre enn 60 °C, filtrer gjennom filterhjelpestoff i en grovsintret glasstrakt og skyll filterkaken med 32,4 g aceton. Anbring 215 g aceton i en 1-liters trehalskolbe utstyrt med en mekanisk rører, termometer, tilbakeløpskjøler og inneholdende en liten mengde krystaller av form I og oppvarm til tilbakeløpskokning. Tilsett en porsjon av aceton/- vannløsningen av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidin-yl] -1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form IV) (47,65 g) til det tilbakeløpskokende aceton i løpet av ca. 10 minutter. Tilsett langsomt 157,5 g etylacetat i løpet av 45 minutter og tilsett deretter den gjenværende porsjon av aceton/vannløsningen av 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydrokloridhydrat (form IV) og skyll med ca. 20 ml aceton. Tilsett ytterligere 157,5 g etylacetat i løpet av 45 minutter til 1 time og oppretthold oppslemmingen ved tilbakeløps-temperaturen. Omrør i 15 minutter, avkjøl til -15 °C og vakuum-filtrer det hvite, faste materiale på en 350 ml grovsintret glasstrakt. Vask det faste materiale med 2 x 50 ml etylacetat og vakuumtørk over natten under dannelse av tittelforbindelsen (50,36 g, 97%); smp. 198-199,5 °C.
XRPD: Tabell 22
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i de foregående eksempler, kan de tilsvarende tabletter og kapsler
fremstilles fra vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-. piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-
hydroklorid av form I, vannfritt 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid av form III eller forskjellige blandinger derav. Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i de foregående eksempler, kan enn videre de tilsvarende tabletter og kapsler fremstilles fra hydratisert 4-[4-[4-(hydroksydifenyl-metyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid av form II, hydratisert 4-[4-[4-(hydroksy-difenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid av form IV eller forskjellige blandinger derav. Det vil lett forstås av fagmannen at under for-muleringsprosessen for tabletter og kapsler beskrevet i de foregående eksempler, kan en interomdannelse mellom de ovenfor beskrevne polymorfer og pseudomorfer av 4-[4-[4-(hydroksy-dif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid finne sted. I tillegg skal det forstås at den resulterende tablett eller kapsel kan inneholde forskjellige blandinger av form I, II, III og IV av 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid, hydratisert og vannfritt.
Claims (14)
1. Farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform, karakterisert ved at det omfatter: a) en terapeutisk effektiv mengde av en piperidinoalkanol forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori angitte piperidinoalkanolforbindelse er av formelen:
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og individuelle optiske isomerer derav; og b) croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse og gelatin i mengder på ca. 1% til ca. 10%, 20% til ca. 85%, 20% til ca. 85%, 1% til ca. 3 0% og 1% til ca. 15% av vekten av preparatet.
2. Farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform ifølge krav 1,
karakterisert ved at croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse og gelatin er til stede i mengder på ca. 4,8%, 33,8%, 33,8%, 9,6% og 3,5% av vekten av preparatet.
3. Farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform, karakterisert ved at det omfatter: a) en terapeutisk effektiv mengde av en piperidino-alkanolf orbindelse av formelen:
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og individuelle optiske isomerer derav; og b) mikrokrystallinsk cellulose, pregelatinert stivelse, gelatin, magnesiumstearat, kalsiumkarbonat og natriumstivelseglykolat som er til stede i mengder på ca. 20% til ca.
85%, 5% til ca. 50%, 1% til ca. 15%, 0,05% til ca. 3%, 5% til ca. 50% og 1% til ca. 15% av vekten av preparatet.
4. Farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform ifølge krav 3,
karakterisert ved at mikrokrystallinsk cellulose, pregelatinert stivelse, gelatin, magnesiumstearat, kalsiumkarbonat og natriumstivelseglykolat er til stede i mengder på ca. 34,9%, 29,4%, 3,3%, 0,5%, 15,6%, 5,6% av vekten av preparatet.
5. Farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform, karakterisert ved at det omfatter: a) en terapeutisk effektiv mengde av en piperidino-alkanolf orbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori angitte piperidinoalkanolforbindelse er av formelen:
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og individuelle optiske isomerer derav; og b) croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse, gelatin og magnesiumstearat i mengder på ca. 1% til ca. 10%, 20% til ca. 85%, 20% til ca. 85%, 1% til ca. 30% og 1% til ca. 15% og 0,05% til ca.
3,0% av vekten av preparatet.
6. Farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform ifølge krav 5,
karakterisert ved at croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse, gelatin og magnesiumstearat er til stede i mengder på ca.
4,8%, 33,7%, 33,7%, 9,6%, 3,5% og 0,5% av vekten av preparatet .
7. Farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform ifølge krav 5,
karakterisert ved at croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse, gelatin og magnesiumstearat er til stede i mengder på ca.
4,8%, 25,7%, 25,7%, 9,6%, 3,5% og 0,75% av vekten av preparatet .
8. Farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at angitte piperidino-alkanolf orbindelse er 4-[4-[4-(hydroksydifenylmetyl)-1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid.
9. Farmasøytisk preparat i fast enhetsdoseringsform ifølge krav 8,
karakterisert ved at 4 -[4-[4- (hydroksy-dif enylmetyl) -1-piperidinyl]-1-hydroksybutyl]-a,a-dimetylbenzeneddiksyre-hydroklorid er til stede i en mengde på ca.
5 mg til ca. 180 mg.
10. Farmasøytisk, preparat i fast enhetsdoseringsform fremstilt ved en fremgangsmåte,
karakterisert ved blanding av en forbindelse av formelen:
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og individuelle optiske isomerer derav, med mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat og pregelatinert stivelse; tilsetning av vann under blanding; tørking av den granulerte blanding; tilsetning av ytterligere mikrokrystallinsk cellulose og natriumstivelseglykolat under blanding; og tilsetning av magnesiumstearat under blanding, hvori den sluttelige blanding er presset til tabletter, og den mikrokrystallinske cellulose, kalsiumkarbonat, pregelatinert stivelse, natriumstivelseglykolat og magnesiumstearat er kombinert i totale mengder på ca. 36,5%, 15,6%, 31,0%, 5,6% og 0,5% av vekten av preparatet.
11. Farmasøytisk preparat i fast form hvori croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse, gelatin og magnesiumstearat er til stede i mengder på ca. 4,8%, 33,7%, 33,7%, 9,6%, 3,5% og 0,5% av vekten av preparatet, hvori den sluttelige blanding er presset til en tablett fra hvilken mengden av forbindelsen av formelen:
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og individuelle optiske isomerer derav, oppløst i løpet av 45 minutter, ikke er mindre enn 75% av påskriften i vann ved ca. 37 °C og ca.
50 opm målt under anvendelse av "USP Apparatus 2".
12. Farmasøytisk preparat i fast form hvori croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, pregelatinert stivelse, gelatin og magnesiumstearat er til stede i mengder på ca. 4,8%, 25,7%, 25,7%, 9,6%, 3,5% og 0,75% av vekten av preparatet, hvori den sluttelige blanding er presset til en tablett fra hvilken mengden av forbindelsen av formelen:
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og individuelle optiske isomerer derav, oppløst i løpet av 45 minutter, ikke er mindre enn 75% av påskriften i 0,001 N vandig saltsyre ved ca. 37 °C og ca. 50 opm målt under anvendelse av "USP Apparatus 2 " .
13. Farmasøytisk preparat i fast form hvori mikrokrystallinsk cellulose, pregelatinert stivelse, magnesiumstearat, kalsiumkarbonat og natriumstivelseglykolat er til stede i mengder på ca. 21,1%, 30,0%, 0,75%, 15,6% og 10,0% av vekten av preparatet, hvori den sluttelige blanding er presset til en tablett fra hvilken mengden av forbindelsen av formelen:
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og individuelle optiske isomerer derav, oppløst i løpet av 45 minutter, ikke er mindre enn 75% av påskriften i 0,001 N vandig saltsyre ved ca. 3 7 °C og ca. 50 opm målt under anvendelse av "USP Apparatus 2".
14. Farmasøytisk preparat i fast form hvori croscarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, pregelatinert stivelse og magnesiumstearat er til stede i mengder på ca. 6%, 33,3%, 30% og 0,75% av vekten av preparatet, hvori den sluttelige blanding er presset til en tablett fra hvilken mengden av forbindelsen av formelen:
hvori X er et tall varierende fra ca. 0 til 5, og individuelle optiske isomerer derav, oppløst i løpet av 45 minutter, ikke er mindre enn 75% av påskriften i 0,001 N vandig saltsyre ved ca. 37 °C og ca. 50 opm målt under anvendelse av "USP Apparatus 2".
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39595295A | 1995-02-28 | 1995-02-28 | |
| US55228795A | 1995-12-12 | 1995-12-12 | |
| PCT/US1996/001253 WO1996026726A1 (en) | 1995-02-28 | 1996-01-26 | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO973938D0 NO973938D0 (no) | 1997-08-27 |
| NO973938L NO973938L (no) | 1997-10-28 |
| NO325760B1 true NO325760B1 (no) | 2008-07-14 |
Family
ID=27015322
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19973938A NO325760B1 (no) | 1995-02-28 | 1997-08-27 | Farmasoytisk preparat i fast enhetsdoseringsform |
| NO20065390A NO20065390L (no) | 1995-02-28 | 2006-11-23 | Farmasoytisk preparat i fast enhetsdoseringsform |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20065390A NO20065390L (no) | 1995-02-28 | 2006-11-23 | Farmasoytisk preparat i fast enhetsdoseringsform |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (9) | US5738872A (no) |
| EP (1) | EP0812195B1 (no) |
| JP (3) | JP4105762B2 (no) |
| KR (1) | KR100405116B1 (no) |
| CN (1) | CN1090935C (no) |
| AR (1) | AR003929A1 (no) |
| AT (1) | ATE226819T1 (no) |
| AU (1) | AU701042B2 (no) |
| CA (1) | CA2213700C (no) |
| CL (1) | CL2004000317A1 (no) |
| DE (1) | DE69624559T2 (no) |
| DK (1) | DK0812195T3 (no) |
| ES (1) | ES2181868T3 (no) |
| FI (1) | FI973518A0 (no) |
| HU (1) | HUP9802086A3 (no) |
| IL (1) | IL117237A (no) |
| MX (1) | MX9706449A (no) |
| NO (2) | NO325760B1 (no) |
| NZ (1) | NZ302926A (no) |
| PT (1) | PT812195E (no) |
| TW (1) | TW460284B (no) |
| WO (1) | WO1996026726A1 (no) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2449419C (en) * | 1994-05-18 | 2011-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| US20030045722A1 (en) * | 1994-05-18 | 2003-03-06 | Henton Daniel R. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| EP0812195B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US7091183B1 (en) * | 1996-12-03 | 2006-08-15 | Boston Medical Center Corporation | Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) |
| IL133420A (en) * | 1997-08-26 | 2004-07-25 | Aventis Pharma Inc | Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion |
| US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| US5916594A (en) * | 1997-12-22 | 1999-06-29 | Schering Corporation | Process of making solid ribavirin dosage forms |
| NZ504994A (en) * | 1997-12-22 | 2002-10-25 | Schering Corp | Orally administrable rapidly dissolving solid ribavirin dosage forms |
| US5914128A (en) * | 1997-12-22 | 1999-06-22 | Schering Corporation | Orally administrable solid dosage form |
| DE1292303T1 (de) * | 2000-02-17 | 2003-09-18 | Teva Pharma | Eine stabile pharmazeutische formulierung die torsemid modifikation ii enthält |
| US6613906B1 (en) | 2000-06-06 | 2003-09-02 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Crystal modification |
| US8155096B1 (en) | 2000-12-01 | 2012-04-10 | Ipr Licensing Inc. | Antenna control system and method |
| US20030022921A1 (en) * | 2001-02-21 | 2003-01-30 | Minutza Leibovici | Stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II |
| US6569454B2 (en) * | 2001-02-27 | 2003-05-27 | Minh Van Nguyen | Simple tablet compression using gelatin |
| WO2002080857A2 (en) * | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| US20030021849A1 (en) * | 2001-04-09 | 2003-01-30 | Ben-Zion Dolitzky | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| WO2003011295A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Texcontor Etablissement | Fexofenadine polymorph |
| US6723348B2 (en) * | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
| PE20030762A1 (es) | 2001-12-18 | 2003-09-05 | Schering Corp | Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1 |
| GB0201508D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| AU2003243191B2 (en) * | 2002-05-02 | 2007-09-20 | President And Fellows Of Harvard College | Formulations limiting spread of pulmonary infections |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US7393862B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| US20040044038A1 (en) * | 2002-06-10 | 2004-03-04 | Barnaba Krochmal | Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride |
| WO2004062647A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-29 | Minh Nguyen | Simple tablet compression using gelatin |
| US6869963B2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-03-22 | Sandoz Ag | Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor |
| US20050065183A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-03-24 | Indranil Nandi | Fexofenadine composition and process for preparing |
| US20050220877A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Patel Ashish A | Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant |
| MXPA06012281A (es) * | 2004-04-26 | 2007-07-18 | Teva Pharma | Formas cristalinas de clorhidrato de fexofenadina y procesos para su preparacion. |
| US20060148851A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-07-06 | Shlomit Wizel | Fexofenadine crystal form and processes for its preparation thereof |
| US8367105B2 (en) | 2004-11-10 | 2013-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
| PT1729735E (pt) * | 2004-11-10 | 2007-08-06 | Teva Pharma | Processo de produção de formas de dosagens sólidas comprimidas adequado para utilização com fármacos de baixa solubilidade em água e formas de dosagens sólidas comprimidas assim obtidas |
| AU2006250340C1 (en) | 2005-05-26 | 2014-06-12 | Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| KR100735904B1 (ko) | 2005-08-02 | 2007-07-04 | 주식회사 드림파마 | 한방 건조엑스 함유 정제 조성물 및 그를 이용한 한방건조엑스 함유 정제의 제조방법 |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| WO2007052310A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Morepen Laboratories Limited | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride and process for their preparation |
| WO2007114921A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Schering Corporation | Pharmaceutical formulations: salts of 8-[{1-(3,5-bis (trifluoromethy1)pheny1)-e thoxy}-methy1]-8-pheny1-1,7-diaza-spiro[4.5] decan-2-one and treatment methods using the same |
| EP2144599B1 (en) * | 2007-03-02 | 2010-08-04 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release pellets comprising wax-like material |
| AR065802A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Schering Corp | Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8- [( 1- ( 3,5- bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi ) - metil) -8- fenil -1, 7- diaza- spiro [ 4,5] decan -2- ona y comprimidos elaborados a partir de estas |
| US20090076080A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fexofenadine |
| WO2010141850A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Entrigue Surgical, Inc. | Systems and devices for providing therapy of an anatomical structure |
| SG10201407538WA (en) | 2009-08-14 | 2015-01-29 | Opko Health Inc | Intravenous formulations of neurokinin-1 antagonists |
| FR2959130A1 (fr) | 2010-04-21 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant. |
| FR2999937B1 (fr) | 2012-12-21 | 2015-01-09 | Sanofi Sa | Unite solide a haute teneur en fexofenadine et son procede de preparation |
| AR094761A1 (es) | 2013-02-14 | 2015-08-26 | Sanofi Sa | Composición farmacéutica para administración oral que comprende fexofenadina y proceso para preparar la misma |
| US10130620B2 (en) | 2013-07-01 | 2018-11-20 | Aventisub Llc | Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising fexofenadine |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| EP3002005A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-06 | Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. Kg | Direct compression excipient based on lactose, cellulose and starch |
| KR101825041B1 (ko) * | 2016-04-07 | 2018-02-02 | 주식회사 바이오솔루션 | 물질 p를 포함하는 상처치유용 약학 조성물 |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US3806526A (en) * | 1972-01-28 | 1974-04-23 | Richardson Merrell Inc | 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines |
| DE2348334C2 (de) * | 1973-09-26 | 1982-11-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs |
| US4060634A (en) * | 1973-09-26 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Rapidly resorbable glibenclamide |
| US3966949A (en) * | 1973-10-12 | 1976-06-29 | Richardson-Merrell Inc. | Pharmaceutical compositions and preparing same |
| US3941795A (en) * | 1974-02-08 | 1976-03-02 | Richardson-Merrell Inc. | α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES |
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| US4254130A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| US4285958A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
| US4493528A (en) * | 1980-04-11 | 1985-01-15 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fiber optic directional coupler |
| EP0111114A3 (de) * | 1982-11-06 | 1985-10-09 | Telefonbau und Normalzeit GmbH | Schaltungsanordnung für eine Fernsprechvermittlungsanlage, insbesondere Fernsprechnebenstellenanlage mit zusätzlichem Datenverkehr |
| GB8613811D0 (en) * | 1986-06-06 | 1986-07-09 | Phares Pharm Res Nv | Composition & method |
| US4609675A (en) * | 1984-08-17 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing |
| DK164642C (da) * | 1984-08-30 | 1992-12-14 | Merrell Dow Pharma | Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler |
| US4639458A (en) * | 1985-01-22 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Tablet and formulation |
| US4916163A (en) * | 1985-06-04 | 1990-04-10 | The Upjohn Company | Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| US4963540A (en) * | 1986-04-16 | 1990-10-16 | Maxson Wayne S | Method for treatment of premenstrual syndrome |
| SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
| DE3720493A1 (de) * | 1987-06-20 | 1989-01-26 | Nattermann A & Cie | Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen |
| CN1053570C (zh) * | 1987-10-07 | 2000-06-21 | 默尔多药物公司 | 哌啶子基链烷醇的药用组合物-减充血剂复方的制备方法 |
| AR240018A1 (es) * | 1987-10-07 | 1990-01-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol. |
| US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| US4996061A (en) * | 1987-10-07 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination |
| US5030447A (en) | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
| US4999226A (en) * | 1988-06-01 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination |
| SE8804173A0 (sv) * | 1988-11-18 | 1990-05-19 | Lim Johan Ab | Insektsfångare |
| ZA90341B (en) * | 1989-01-23 | 1990-10-31 | Merrell Dow Pharma | Liquid pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
| US5271944A (en) * | 1991-04-05 | 1993-12-21 | Biofor, Ltd. | Pharmacologically enhanced formulations |
| SE9101090D0 (sv) * | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
| IT1250421B (it) * | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| US5516803A (en) * | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| CA2125666C (en) * | 1991-12-12 | 2002-07-16 | Rachel Ann Akehurst | Medicaments |
| US5301664A (en) * | 1992-03-06 | 1994-04-12 | Sievers Robert E | Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions |
| WO1993021156A1 (en) | 1992-04-10 | 1993-10-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-diphenylmethyl piperidine derivatives and process for their preparation |
| HU223774B1 (hu) | 1992-05-11 | 2005-01-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Terfenadinszármazékok alkalmazása antihisztamin hatású gyógyszerkészítmények előállítására |
| US5429825A (en) * | 1992-06-26 | 1995-07-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotomelt granulation |
| ATE363283T1 (de) * | 1992-08-03 | 2007-06-15 | Sepracor Inc | Terfenadin-carboxylat und die behandlung von hautreizung |
| US5474757A (en) * | 1992-10-16 | 1995-12-12 | Rutgers University | Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds |
| US5314697A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
| SE9203743D0 (sv) * | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| IT1264517B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| DE69415319T2 (de) * | 1993-06-24 | 1999-06-10 | Albany Molecular Research, Inc., Albany, N.Y. | Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten |
| IT1264696B1 (it) * | 1993-07-09 | 1996-10-04 | Applied Pharma Res | Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata |
| CA2128821A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Dilip J. Gole | Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for separation thereof |
| CA2128820A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Walter G. Gowan, Jr. | Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof |
| US5895664A (en) * | 1993-09-10 | 1999-04-20 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom |
| WO1995010278A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-20 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Treatment of allergic disorders with terfenadine carboxylate |
| US5451409A (en) * | 1993-11-22 | 1995-09-19 | Rencher; William F. | Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends |
| US5478858A (en) * | 1993-12-17 | 1995-12-26 | The Procter & Gamble Company | 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
| US20030045722A1 (en) | 1994-05-18 | 2003-03-06 | Henton Daniel R. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| CA2449419C (en) * | 1994-05-18 | 2011-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| US5567439A (en) * | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
| EP0812195B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| US6451815B1 (en) | 1997-08-14 | 2002-09-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives |
| AU725965C (en) * | 1997-08-14 | 2004-04-22 | Aventisub Llc | Method of enhancing bioavailability of fexofenadine and its derivatives |
| IL133420A (en) | 1997-08-26 | 2004-07-25 | Aventis Pharma Inc | Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion |
-
1996
- 1996-01-26 EP EP96905292A patent/EP0812195B1/en not_active Revoked
- 1996-01-26 DE DE69624559T patent/DE69624559T2/de not_active Revoked
- 1996-01-26 CA CA002213700A patent/CA2213700C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 MX MX9706449A patent/MX9706449A/es unknown
- 1996-01-26 AT AT96905292T patent/ATE226819T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 CN CN96192200A patent/CN1090935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 DK DK96905292T patent/DK0812195T3/da active
- 1996-01-26 ES ES96905292T patent/ES2181868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 KR KR1019970705981A patent/KR100405116B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 HU HU9802086A patent/HUP9802086A3/hu unknown
- 1996-01-26 JP JP52625796A patent/JP4105762B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 WO PCT/US1996/001253 patent/WO1996026726A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-26 PT PT96905292T patent/PT812195E/pt unknown
- 1996-01-26 AU AU49098/96A patent/AU701042B2/en not_active Expired
- 1996-01-26 NZ NZ302926A patent/NZ302926A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-23 IL IL11723796A patent/IL117237A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-23 TW TW085102075A patent/TW460284B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-02-27 AR ARP960101530A patent/AR003929A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-01 US US08/742,166 patent/US5738872A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-27 FI FI973518A patent/FI973518A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-08-27 NO NO19973938A patent/NO325760B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 US US08/943,460 patent/US5855912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-09 US US08/948,005 patent/US5932247A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-21 US US09/157,841 patent/US6113942A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-30 US US09/845,966 patent/US20010022973A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-04 US US10/039,798 patent/US20020106405A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-21 US US10/347,953 patent/US20030203020A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-20 CL CL200400317A patent/CL2004000317A1/es unknown
- 2004-06-09 JP JP2004170680A patent/JP4177787B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-11-23 NO NO20065390A patent/NO20065390L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-04-26 US US11/740,655 patent/US20070249671A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-11 JP JP2008152525A patent/JP2008266347A/ja active Pending
-
2009
- 2009-09-23 US US12/565,410 patent/US8129408B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO325760B1 (no) | Farmasoytisk preparat i fast enhetsdoseringsform | |
| US7666881B2 (en) | Methods of treating allergic reactions using hydrated forms of antihistaminic piperidine derivatives | |
| IL134772A (en) | Pharmaceutical compositions of piperidinoalkanol compounds in solid unit dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |