JP4177787B2 - ピペリジノアルカノール化合物のための医薬組成物 - Google Patents
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Description
a) ピペリジノアルカノール化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量;および
b) 不活性成分少なくとも1つ
を含有する固体単位剤形の医薬組成物を提供する。
本発明はまた、下記式:
ため強度は大きく変化する)。
水和物が得られる。
用いたものと同様の溶媒、または第2の適当な無水アンチ溶媒を、式(III)および(IIIa)のピペリジノアルカノール化合物の無水の薬学的に許容される酸付加塩の析出を開始するのに十分な量で更に添加する。適当な無水アンチ溶媒は、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケトン溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル等のような脂肪族エステル溶媒;アセトン/酢酸エチル等のようなケトン溶媒と脂肪族エステル溶媒の混合物;ペンタン、ヘキサン等のようなC5〜C8脂肪族溶媒;アセトニトリルのような脂肪族ニトリル類、およびこれらの溶媒の混合物、例えば、アセトン/酢酸エチル等、並びに、アセトン/水のような水とケトン溶媒の混合物;および、アセトン/水/酢酸エチルのような水、ケトン溶媒および脂肪族エステル溶媒の混合物である。反応混合物を冷却し、式(III)および(IIIa)のピペリジノアルカノール化合物の相当する無水の薬学的に許容される酸付加塩を例えば濾過により反応領域から回収する。
例えば、無水4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(I型)は、無水4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(III型)を上記した結晶消化に付すことにより、無水4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(III型)から調製することができる。
更に、無水4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(III型)は、水和4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(II型)を上記した水最小限化再結晶に付すことにより、水和4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(II型)から調製することができる。
更に、無水4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(I型)は、水和4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(II型)を上記した水最小限化再結晶に付すか、または、水和4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(II型)を共沸蒸留に付すことにより、水和4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(II型)から調製することができる。
更に、無水4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(I型)は、水和4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(IV型)を上記した水最小限化再結晶または共沸蒸留に付すことにより、水和4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(IV型)から調製することができる。
水和した4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(IV型)は、R3が-COOアルキルであるような式(IV)の相当する化合物からの式(III)のピペリジノアルカノール化合物の水和した薬学的に許容される酸付加塩の一般的調製に関して前に記載した通り、エチル4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼンアセテート、塩酸塩または遊離の塩基から調製し、約−20℃〜50℃の範囲の温度で1分〜45分の範囲の時間に渡り急速に水を添加しなが
ら、水和した4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(II型)を析出させた。
水和した4−〔4−〔4−ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(IV型)は、R3が-COOアルキルであるような式(IV)の相当する化合物からの式(III)のピペリジノアルカノール化合物の水和した薬学的に許容される酸付加塩の一般的調製に関して前に記載した通り、エチル4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼンアセテートの塩酸塩または遊離の塩基から調製し、約0℃〜50℃の範囲の温度で約30分〜24時間の範囲の時間に渡りゆっくり水を添加しながら、場合により、結晶種を用いながら、水和した4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(IV型)を析出させた。
水和した4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(II型)は、無水の4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(I型)から、水和した4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(II型)を上記した水性再結晶に付すことにより調製することができる。
粒子表面積が約2〜4m2/gである4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩32.4kg、微結晶セルロース76.1kg、乳糖76.1kgおよびアルファ化澱粉21.6kgを合わせ、5分間ミキサー中で混合した。この混合物に、精製水55.0kg中のゼラチン7.9kgの溶液(水にゼラチンを添加し、分散液がゼラチン溶液となるまで混合しながら加熱することにより調製)を添加し、良好な顆粒が形成されるまで混合を継続した。0.375インチのスクリーンに顆粒を通し、125℃でComputrac水分バランスにより測定した場合に水分含有量が3.0%未満となるまで60℃で乾燥した。乾燥した顆粒を0.065インチのスクリーンを通してミリングした。顆粒にクロスカルメロースナトリウム10.8kgを添加し、約10分間混合した。顆粒をサイズ3のハードゼラチンカプセルに充填し、カプセル当たり顆粒138.9mgの充填重量となるようにした。この操作法により以下の表6に示す組成の約1,620,000個のカプセルが得られた。
粒子表面積が約2〜4m2/gである4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩144.0g、微結晶セルロース338.5g、乳糖338.5gおよびアルファ化澱粉96.0gをブレンダー中で合わせ混合した。この粉末混合物に、精製水286.1g中のゼラチン35.0gの溶液(水にゼラチンを添加し、分散液がゼラチン溶液となるまで混合しながら加熱することにより調製)を添加し、良好な顆粒が形成されるまで混合を継続した。スクリーンに顆粒を通し、必要に応じて顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒をミリングした。ブレンダー中のミリングされた顆粒にクロスカルメロースナトリウム48.0gを添加し混合した。最終顆粒をサイズ1のハードゼラチンカプセルに所望の重量となるように充填した。この操作法により以下の表7に示す組成の総充填重量各208.3mgのカプセル4801個が得られた。
粒子表面積が約2〜4m2/gである4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩144.1g、微結晶セルロース338.5g、乳糖338.5gおよびアルファ化澱粉96.0gをブレンダー中で合わせ混合した。この粉末混合物に、精製水286.2g中のゼラチン35.1gの溶液(水にゼラチンを添加し、分散液がゼラチン溶液となるまで混合しながら加熱することにより調製)を添加し、良好な顆粒が形成されるまで混合を継続した。スクリーンに顆粒を通し、必要に応じて顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒をミリングした。ブレンダー中のミリングされた顆粒にクロスカルメロースナトリウム48.0gを添加し混合した。混合物にステアリン酸マグネシウム4.8gを添加し、さらに混合した。最終顆粒をサイズ1のハードゼラチンカプセルに所望の重量となるように充填した。この操作法により以下の表8に示す組成の総充填重量各209.3mgのカプセル4802個が得られた。
粒子表面積が約2〜4m2/gである4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩32.4g、微結晶セルロース76.1kg、乳糖76.1kgおよびアルファ化澱粉21.6kgを合わせ、5分間ミキサー中で混合した。この混合物に、精製水55.0kg中のゼラチン7.9kgの溶液(水にゼラチンを添加し、分散液がゼラチン溶液となるまで混合しながら加熱することにより調製)を添加し、良好な顆粒が形成されるまで混合を継続した。0.375インチのスクリーンに顆粒を通し、125℃でComputrac水分バランスにより測定した場合に水分含有量が3.0%未満となるまで60℃で乾燥した。乾燥した顆粒を0.065インチのスクリーンを通してミリングした。顆粒にクロスカルメロースナトリウム10.8kgを添加し、約10分間混合した。顆粒をサイズ1のハードゼラチンカプセルに充填し、カプセル当たり顆粒277.8mgの総充填重量となるようにした。この操作法により以下の表9に示す組成の約810,000個のカプセルが得られた。
粒子表面積が約2〜4m2/gである4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩32.4g、微結晶セルロース76.1kg、乳糖76.1kgおよびアルファ化澱粉21.6kgを合わせ、5分間ミキサー中で混合した。この混合物に、精製水55.0kg中のゼラチン7.9kgの溶液(水にゼラチンを添加し、分散液がゼラチン溶液となるまで混合しながら加熱することにより調製)を添加し、良好な顆粒が形成されるまで混合を継続した。0.375インチのスクリーンに顆粒を通し、125℃でComputrac水分バランスにより測定した場合に水分含有量が3.0%未満となるまで60℃で乾燥した。乾燥した顆粒を0.065インチのスクリーンを通してミリングした。顆粒にクロスカルメロースナトリウム10.8kgを添加し、約10分間混合した。顆粒をサイズ0のハードゼラチンカプセルに充填し、カプセル当たり顆粒416.7mgの総充填重量となるようにした。この操作法により以下の表10に示す組成の約540,000個のカプセルが得られた。
粒子表面積が約2〜4m2/gである4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩144.1g、微結晶セルロース338.5g、乳糖338.5gおよびアルファ化澱粉96.0gを合わせ、5分間ミキサー中で混合した。この粉末混合物に、精製水286.2g中のゼラチン35.1gの溶液(水にゼラチンを添加し、分散液がゼラチン溶液となるまで混合しながら加熱することにより調製)を添加し、良好な顆粒が形成されるまで混合を継続した。スクリーンに顆粒を通し、必要に応じて顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒をミリングし、クロスカルメロースナトリウム48.0gを添加し、ブレンダー中で混合した。次に、ステアリン酸マグネシウム4.8gをブレンダーに添加し、更に混合した。最終顆粒を圧縮成形して錠剤とした。錠剤をコーティングパンに入れ、水138.0g中のオパドライ(Opadry)YS-1-18027-A(Colorcon, West Point PA) 30.0gの分散液、および、水121.9g中のオパドライYS-1-19016(Colorcon, West PointPA) 10.6gの分散液で錠剤をコーティングした。この操作法により以下の表11に示す組成の総重量各217.8mgの錠剤4802個が得られた。表11中の括弧内のパーセントは錠剤をコーティングした後の組成物の重量を基にした重量%である。
粒子表面積が約2〜4m2/gである4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩149.9g、微結晶セルロース214.2g、炭酸カルシウム218.7gおよびアルファ化澱粉411.6gをブレンダー中で合わせ、混合した。この粉末混合物に、精製水400.0g中のゼラチン45.5gの溶液(水にゼラチンを添加し、分散液がゼラチン溶液となるまで混合しながら加熱することにより調製)を添加し、良好な顆粒が形成されるまで混合を継続した。スクリーンに顆粒を通し、必要に応じて顆粒を乾燥した。残りの微結晶セルロースをスクリーニングし、微結晶セルロース274.1gをナトリウム澱粉グリコレート78.3gとともにブレンダー中の乾燥顆粒に添加し、混合した。ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし、ステアリン酸マグネシウム7.5gを混合物に添加し、更に混合した。最終顆粒を圧縮成形して錠剤とした。錠剤をコーティングパンに入れ、水191.0g中のオパドライ(Opadry)YS-1-18027-A(Colorcon,West Point PA)42.0gの分散液、および、水166.8g中のオパドライYS-1-19016(Colorcon, West Point PA)14.5gの分散液で錠剤をコーティングした。この操作法により以下の表12に示す組成の総重量各291.3mgの錠剤4999個が得られた。表12中の括弧内のパーセントは錠剤をコーティングした後の組成物の重量を基にした重量%である。
粒子表面積が約2〜4m2/gである4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩149.9g、微結晶セルロース214.2g、炭酸カルシウム218.7gおよびアルファ化澱粉434.3
gをブレンダー中で合わせ、混合した。この粉末混合物に、精製水460.0gを添加し、良好な顆粒が形成されるまで混合した。スクリーンに顆粒を通し、必要に応じて顆粒を乾燥した。残りの微結晶セルロースをスクリーニングし、微結晶セルロース296.8gをナトリウム澱粉グリコレート78.3gとともにブレンダー中の乾燥顆粒に添加し、混合した。ステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし、ステアリン酸マグネシウム7.5gを混合物に添加し、更に混合した。最終顆粒を圧縮成形して錠剤とした。錠剤をコーティングパンに入れ、水191.3g中のオパドライ(Opadry)YS-1-18027-A(Colorcon, West Point PA)42.0gの分散液、および、水166.8g中のオパドライYS-1-19016(Colorcon, West Point PA)14.5gの分散液で錠剤をコーティングした。この操作法により以下の表13に示す組成の総重量各291.3mgの錠剤4999個が得られた。表13中の括弧内のパーセントは錠剤をコーティングした後の組成物の重量を基にした重量%である。
実施例1〜8に記載した方法と同様の方法で、粒子表面積が約2m2/g〜約6m2/gの4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を用いて、それぞれの錠剤およびカプセルを調製した。
実施例1〜8に記載した方法と同様の方法で、粒子表面積が約2m2/g〜約10m2/gの4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を用いて、それぞれの錠剤およびカプセルを調製した。
実施例1〜8に記載した方法と同様の方法で、粒子表面積が約1m2/gより大きい4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を用いて、それぞれの錠剤およびカプセルを調製した。
実施例1〜8に記載した方法と同様の方法で、4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩が約1.0m2/gより小さい粒子表面積を有するように微小化しなかった4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を用いて、それぞれの錠剤およびカプセルを調製した。
実施例1〜12に記載した方法を用いて、4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を約5mg〜約120mgを含有するような錠剤およびカプセルを調製した。4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩および不活性成分は、前に記載した実施例に基づいて当業者が容易に決定しうるような、記載した重量%で存在するものとした。例えば、当業者は同様に実施例1〜12の操作法に従って、既に記載したものの他に、4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩が10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mgおよび120mgの量で存在するような錠剤およびカプセルを調製することができる。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩180.0g、微結晶セルロース(Avicel
pH 101)78.0g、アルファ化澱粉180.0gおよびナトリウムクロスカルメロース36.0gの一部をブレンダー中で合わせ、混合した。粉末混合物に、精製水180gを添加し、混合した。得られた湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を20メッシュのスクリーンでスクリーニングした。顆粒をブレンダーに移し、微結晶セルロース(Avicel PH102)121.5gおよび残りのナトリウムクロスカルメロースを添加した。これらの成分を混合した、ステアリン酸マグネシウム4.5gを添加し、混合した。最終顆粒を圧縮成形して錠剤とした。表14は錠剤をコーティングする前の重量を基にした重量%で各錠剤の組成を示している。
E-5)1.89g、ポビドン(Povidone)(USP)0.51g、二酸化チタン(USP)2.02g、ピンク酸化鉄混合物0.025g、イエロー酸化鉄混合物0.04g、二酸化ケイ素(M7)0.73g、ポリエチレングリコール400(N.F.)3.94gおよび精製水約88gを含有する水性懸濁液を調製した。錠剤をコーティングパンに入れ、ピーチ水性懸濁液を用いて錠剤をコーティングし、重量を約3%増加させた。この操作法により、総重量618.0mgの錠剤が得られた。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩180.0g、微結晶セルロース(Avicel
PH101)84.5g、アルファ化澱粉240.0g、炭酸カルシウム(重質)125.0g、およびナト
リウム澱粉グリコレート80.0gの一部をブレンダー中で合わせ、混合した。粉末混合物に水224gを添加し、混合した。得られた湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を20メッシュのスクリーンでスクリーニングした。顆粒をブレンダーに移した。微結晶セルロース(Avicel PH102)84.5gおよび残りのナトリウム澱粉グリコレートを添加した。これらの成分を混合した。ステアリン酸マグネシウム6.0gを添加し、混合した。最終顆粒を圧縮成形して錠剤とした。表15は錠剤をコーティングする前の重量を基にした重量%で各錠剤の組成を示している。
E-5)1.89g、ポビドン(Povidone)(USP)0.51g、二酸化チタン(USP)2.1g、二酸化ケイ素(M7)0.73g、ポリエチレングリコール400(N.F.)3.94gおよび精製水約88gを含有する水性懸濁液を調製した。錠剤をコーティングパンに入れ、ホワイト水性懸濁液を用いて錠剤をコーティングし、重量を約3%増加させた。この操作法により、総重量824.0mgの錠剤が得られた。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩180.0g、微結晶セルロース(Avicel
PH101)154.0g、アルファ化澱粉57.5g、および乳糖(含水物、Fast-Flo)154gをブレンダー中で合わせ、混合した。水142gにゼラチン21.2gを添加し、分散液を加熱することにより顆粒化液を調製した。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩60g、微結晶セルロース141.0g、乳糖141.0g、およびアルファ化澱粉40gをブレンダー中で合わせ、混合した。この混合物に、精製水101.9g中のゼラチン14.7gの溶液(水にゼラチンを添加し、分散液がゼラチン溶液となるまで混合しながら加熱することにより調製)を添加し、顆粒が形成されるまで混合を継続した。スクリーンに顆粒を通し乾燥した。顆粒にクロスカルメロースナトリウム20.0gを添加し、混合した。次に混合物にステアリン酸マグネシウム2.1gを添加し、更に混合した。最終顆粒を圧縮成形して錠剤とした。表17は錠剤をコーティングする前の重量を基にした重量%で各錠剤の組成を示している。
実施例14〜17に記載した方法と同様の方法で、粒子表面積が約2m2/g〜約6m2/gの4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を用いて、錠剤を調製した。
実施例14〜17に記載した方法と同様の方法で、粒子表面積が約2m2/g〜約10m2/gの4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を用いて、錠剤を調製した。
実施例14〜17に記載した方法と同様の方法で、粒子表面積が約1m2/gより大きい4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブ
チル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を用いて、錠剤を調製した。
実施例14〜17に記載した方法と同様の方法で、4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩が約1.0m2/gより小さい粒子表面積を有するように微小化しなかった4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩を用いて、それぞれの錠剤およびカプセルを調製した。
X線粉末回折分析は以下の通り実施した。
X線管線源、一次ビームモノクロメーターおよび位置感受性検知器(PSD)を搭載した粉末回折測定器を用いて測定した。1°の発散スリットを用いて入射ビームを視準した。PSDの活性領域は約5°2θに相当するものであった。線源を35kV、30mAで走査し、試料をCo Κα1放射線で照射した。XRPDデータは0.25°2θ/分の割合で、ステップ幅0.02°2θで5〜55°2θの範囲で記録した。XRPDパターンは内部標準物質を添加することなく測定した。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩
方法A
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩(101.92g、0.1807モル)をメタノール(510mL)と混合し、撹拌した。50%水酸化ナトリウム(72.27g、0.903モル)を急速に添加し、水(61ml)で洗浄した。2時間還流下に加熱し、35℃まで放冷し、ナトリウムボロハイドライド(3.42g、0.0903モル)で処理した。水(100mL)を添加し、10時間、35℃に維持した。37%塩酸(53.0g)を添加し、pHを11.5とした。アセトン(26.5ml)および水(102ml)を添加した。2時間、35℃に維持し、37%塩酸(44.69g)でpHを2.5とした。水(408ml)で希釈し、−15℃まで冷却し、1.5時間撹拌し、真空濾過により沈殿を回収した。フィルターケーキを脱イオン水(3×100ml)で洗浄し、真空乾燥して4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(97.10g)を得た。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソ
ブチル〕−α,α−ジメチルベンゼンアセテート塩酸塩(60.01g、0.106モル)を1L容の三つ口丸底フラスコに入れ、フラスコにメカニカルスターラー、クライゼンヘッド、温度計および窒素バブリング器が上端に付いた還流冷却器を装着した。メタノール(300ml)を添加し、スターラーを駆動させた。スラリーを水(60ml)で希釈し、15〜20分かけて52〜54℃に加熱した。2時間、52℃に維持し、次に50%水酸化ナトリウム(42.54g、0.532モル)を添加した。約1時間45分間、73℃に加熱し、水浴で35℃未満に冷却し、次にナトリウムボロハイドライド(2.02g、0.0534モル)を添加した。35℃で一夜撹拌し、アセトン(15.5ml)で処理し、35℃で2時間撹拌した。28%塩酸(75.72g)で混合物のpHを1.85まで酸性化し、水(282ml)で希釈し、約30分間撹拌し、−15℃まで約2時間かけて冷却した。固体を濾過し、水(2×75ml)および酢酸エチル(2×75ml)で洗浄した。固体を真空乾燥し、2日間放置し、微細粉末として4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(II型)(57.97g、91.5%)を得た。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼンアセテート(56.12g、0.1064モル)を1L容の三つ口丸底フラスコに入れ、フラスコにメカニカルスターラー、クライゼンヘッド、温度計および窒素バブリング器が上端に付いた還流冷却器を装着した。メタノール(300ml)を添加し、スターラーを駆動させた。スラリーを水(60ml)で希釈し、Therm-O-Watchで制御された加熱マントルを用いて還流下に加熱した。混合物の温度が約35℃に達した時点で、50%水酸化ナトリウム(34.05g、0.4256モル)で処理し、水(42ml)で洗浄した。2時間15分還流下に加熱し、1時間かけて35℃に冷却し、次にナトリウムボロハイドライド(2.02g、0.0534モル)で処理した。7.5時間撹拌し、1.75日間撹拌することなく室温で放置した。混合物を35℃に加温し、アセトン(15.5ml、0.21モル)でクエンチングし、2時間撹拌した。水(60ml)を添加し、32%塩酸(65.22g)でpHを2.5とした。40℃まで冷却し、pH計を水(25ml)で洗浄した。水を約30分かけて(192ml)添加し、10分間33℃に維持し、数個の結晶種を添加した。スラリーを−12℃まで約45分かけて冷却し、固体を濾過して分離した(586.2g)。水(2×100ml)次いで酢酸エチル(100ml、約−10℃に予備冷却)で洗浄した。一夜真空乾燥(1mmHg、50℃)し、白色固体として4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(II型)(58.86g、98%)を得た。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(IV型)
エチル4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−オキソブチル〕−α,α−ジメチルベンゼンアセテート(56.12g、0.1064モル)を1L容の三つ口丸底フラスコに入れ、フラスコにメカニカルスターラー、クライゼンヘッド、温度計および窒素バブリング器が上端に付いた還流冷却器を装着した。メタノール(300ml)を添加し、スターラーを駆動させた。スラリーを水(60ml)で希釈し、Therm-O-Watchで制御された加熱マントルを用いて還流下に加熱した。混合物の温度が約35℃に達した時点で、50%水酸化ナトリウム(34.05g、0.4256モル)で処理し、水(42ml)で洗浄した。2時間15分還流下に加熱し、1時間かけて35℃に冷却し、次にナトリウムボロハイドライド(2.02g、0.0534モル)で処理した。7.5時間撹拌し、1.75日間撹拌することなく室温で放置した。混合物を35℃に加温し、アセトン(15.5ml、0.21モル)でクエンチングし、2時間撹拌した。水(60ml)を添加し、32%塩酸(65.22g)でpHを2.5とした。40℃まで冷却し、pH計を水(25ml)で洗浄した。10分間33℃に維持し、数個の結晶種を添加し、35℃で約4時間に渡り水(192ml)を添加した。スラリーを−12℃まで約45分かけて冷却し、固体を濾過して分離した(586.2g)。水(2×100ml)次いで酢酸エチル(100ml、約−10℃に予備冷却)で洗浄した。一夜真空乾燥(1mmHg、50℃)し、4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(IV型)を得た。融点115〜116℃(分解)。
XRPD:表18
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(I型)
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(II型)(20.0g、0.0355モル)を脱イオン水(2g)で処理し、撹拌しながら数分間に渡り少しずつアセトン(60ml)を添加した。濾過助剤を通して濾過し、フィルターケーキをアセトン(30ml)で洗浄した。フィルターケーキをアセトン(22ml)で洗浄し、濾液を還流し、次に、還流下に混合物を維持しながら酢酸エチル(32ml、15分間)をゆっくり添加した。10分間還流し、次に更に酢酸エチル(23ml、10分間)をゆっくり添加し、更に15分間還流させた。更に酢酸エチル(60ml、5〜10分間)を添加し、還流を15分間継続した。氷浴上で約8℃に冷却し、固体を濾過し酢酸エチル(85ml)で洗浄した。55℃で1.5時間真空乾燥し、標題化合物(18.16g、95%)を得た。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩
方法A:
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(II型)(5.00g、0.0083モル)をメチルエチルケトン(130ml)で処理した。水(0.4ml)をゆっくり添加し、濾過助剤で濾過し、フィルターケーキをメチルエチルケトン(20ml)で洗浄した。還流下に加熱し、溶媒75mlを留去し、−15℃まで冷却し、真空濾過により回収した。メチルエチルケトン(2×10ml)で洗浄し、60℃で真空乾燥し、標題化合物(4.33g、97%)を得た。融点196〜198℃。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(II型)(1.4g)をアセトン(60ml)で処理し、還流下に加熱した。容量を約36mlまで減らすことにより共沸混合物として蒸発する全ての水を除去した(88/12:アセトン/水)。溶液を冷却し、標題化合物結晶固体として回収した。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(II型)(53.88g、0.100モル)を水(4.79g)およびメチルエチルケトン(240ml)に添加混合した。固体がスラリーとなるまで撹拌し、更にメチルエチルケトン(1L)を添加した。0.5時間撹拌し、濾過助剤パッドを通して濾過し、メチルエチルケトン(100ml)でフィルターケーキを洗浄し、濾液と洗液を、温度計、メカニカルスターラーおよび蒸留ヘッドを装着した2L容の三つ口フラスコに移した。メチルエチルケトン総量721mlを留去し、40℃まで1時間かけて撹拌冷却した。−15℃に冷却し、10分間維持した。真空濾過より固体を回収し、フィルターケーキをメチルエチルケトン(2×65ml)で洗浄し、55℃で一夜真空乾燥し、標題化合物(52.76g、97.9%)を得た。融点197.5〜200℃。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(II型)(存在する水の量を0.89gとして純度93.6%で検定した場合は40.0g、0.0696モル、存在する水の量を2.47gとして純度88.0%で検定した場合は35.1g、0.0575モル)を水(8.30g;存在する水の重量を、含水塩中の水を考慮しながら4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物の無水重量の17%とするための計算量)で処理した。メチルエチルケトン(約500ml)を添加し、大部分の固体が溶解するまで撹拌した。更にメチルエチルケトン(700ml)を少しずつ約10分間かけて添加し、1/2時間撹拌を継続した。濾過助剤の薄いパッドを通して濾過し、フィルターケーキとフラスコを更にメチルエチルケトン(100ml)で洗浄し、温度計、メカニカルスターラー、加熱マントル、12プレート Oldershaw(真空ジャケット付き)蒸留カラム、および大まかな還流速度の調節が可能な蒸留ヘッドを付設した煮沸フラスコに移し、更にメチルエチルケトン(100ml)で洗浄した。溶媒450mlを留去し、−15℃に冷却し、固体を濾過した。メチルエチルケトン(2×100ml)で洗浄し、乾燥して、標題化合物(68.3g、99.9%)を得た。融点197〜199℃。
メチルエチルケトン(4ml)を煮沸し、4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(500mg)を添加した。上層を傾瀉し、メチルエチルケトン(3ml)を水層に添加した。溶液を温度が79℃に達するまで煮沸し、容量を25%減らし、加熱器から外しアルミホイルで被覆した。溶液を放冷し得られた結晶を濾過し、風乾して標題化合物を得た。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物
方法A:
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(I型)(2.0g)をエタノール(4ml)および脱イオン水(20ml)で処理した。溶液となるまで80℃で加熱し、次に23時間室温で撹拌した。得られたスラリーを濾過し、水(2×10ml)で洗浄し、35℃で一夜真空下に乾燥し、標題化合物を得た(1.88g)。融点100〜105℃。
XRPD:表19
水(35.5ml)、メタノール(26.3ml)および塩化ナトリウム(2.59g)を混合した。4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(I型)(4.77g)を添加した。溶解するまで蒸気浴上で還流下に加熱し、−10℃に冷却した。得られた固体を濾過し、水(2×25ml)で洗浄し、一夜真空下に乾燥して標題化合物(4.80g)を得た。
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(III型)
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロ
キシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(II型)(55.56g、0.0929モル、水10%含有)を水(2.96g)およびアセトン(38.1g)とともに加圧ビン中に入れた。ビンを密封し、約80℃に加熱した。約50℃に冷却し、粗焼結ガラス漏斗中濾過助剤を通して濾過し、アセトン(90g)で稀釈した。メカニカルスターラー、温度計および還流冷却器を装置した1L容のフラスコに移した。混合物を還流下加熱し、放冷し、週末を通じて撹拌した。−15℃に冷却し、粗焼結ガラス漏斗上で濾過し、酢酸エチル(2×50ml)で洗浄し、50℃で真空乾燥した。
XRPD:表20
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(I型)
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(III型)(酢酸エチル湿潤ケーキとして40.0g、乾燥重量は27.8g)をメカニカルスターラー、温度計および還流冷却器を装置した1L容の三つ口フラスコに入れた。アセトン(240ml)を添加し、混合物を約20時間還流下に加熱した。スラリーを−15℃に冷却し、固体を粗焼結ガラスフリット漏斗上で濾過して単離した。酢酸エチル(50ml)で洗浄し、一夜真空乾燥し、標題化合物(26.1g、93.7%)を得た。融点197.5〜199.5℃。
XRPD:表21
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(I型)
4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩(IV型)(54.35g、0.0970モル、 水4%含有)を水(4.16g)およびアセトン(38.1g)とともに加圧ビン中に入れた。ビンを密封し、約80℃に加熱した。60℃未満に冷却し、粗焼結ガラス漏斗中の濾過助剤を通して濾過し、アセトン(32.4g)でフィルターケーキを洗浄した。アセトン(215g)をメカニカルスターラー、温度計、還流冷却器を装置し、少量の式Iの結晶の入った1L容の三つ口フラスコに入れ、還流下に加熱した。約10分間かけて、還流中のアセトンに4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(IV型)(47.65g)のアセトン/水溶液の一部を添加した。45分間かけて酢酸エチル(157.5g)をゆっくり添加し、次に、残りの4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩水和物(IV型)のアセトン/水溶液を添加し、約20mlのアセトンで洗浄した。更に酢酸エチル(157.5g)を45分〜1時間かけて添加し、その間スラリーの還流を維持した。15分間撹拌し、−15℃に冷却し、白色固体を350mlの粗焼結ガラス漏斗上で真空濾過した。固体を酢酸エチル(2×50ml)で洗浄し、一夜真空乾燥し、標題化合物(50.36g、97%)を得た。融点198〜199℃。
XRPD:表22
Claims (4)
- ピペリジノアルカノール化合物が4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩である請求項1に記載の抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、若しくは気管支拡張剤として使用するための、又は蕁麻疹治療のための固体単位剤形の医薬組成物。
- 4−〔4−〔4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル〕−1−ヒドロキシブチル〕−α,α−ジメチルベンゼン酢酸塩酸塩が5mg〜180mgの量で存在する請求項2に記載の抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、若しくは気管支拡張剤として使用するための、又は蕁麻疹治療のための固体単位剤形の医薬組成物。
- 下記式:
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