CN117659021A - 一种制备丙嗪嘧磺隆的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，公开了一种制备丙嗪嘧磺隆的方法，该方法包括：(1)在有机溶剂存在下，将式(I)所示的化合物、氰酸钠和吡啶进行第一反应，得到式(II)所示的中间体；(2)将式(II)所示的中间体与式(III)所示的化合物进行第二反应，得到式(IV)所示的丙嗪嘧磺隆。本发明提供的方法不仅反应条件温和，毒性较小，而且反应所得中间体无需分离，反应周期较短，反应收率较高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体地，涉及一种制备丙嗪嘧磺隆的方法。
背景技术
具有稠合杂环的磺酰脲类化合物被认为是具有高除草活性和对作物高度安全的除草剂。其中，咪唑并[1,2-b]哒嗪环作为稠合杂环的磺酰脲类化合物是具有高活性的化合物之一。
丙嗪嘧磺隆的化学名称为1-(2-氯-6-丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)磺酰基-3-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)脲，为住友化学公司所创制的磺酰脲类除草剂，主要作用于水稻，防除多种一年生禾本科杂草和阔叶杂草。
具有式(IV)所示的结构式：
其作用机制为抑制杂草中乙酰乳酸合成酶(ALS)的活性，导致活性组分中侧链氨基酸合成受阻，进而影响细胞生长。同时，对其它磺酰脲类除草剂具有抗性的稗草等具有很好的抑制效果。
目前，制备丙嗪嘧磺隆主要有氯甲酸酯法，例如CN1617666A公开了一种制备方法，以4,6-二甲氧基-2-氨基嘧啶为原料，与氯甲酸甲酯(或氯甲酸苯酯)反应，生成相应的氨基甲酸酯，然后再与相应的磺酰胺反应，生成丙嗪嘧磺隆。
但是，该方法中应用的氯甲酸甲酯或氯甲酸苯酯有剧毒，操作不安全，且该方法中必须应用的催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的用量大、价格昂贵。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术提供的制备丙嗪嘧磺隆的方法收率低和/或安全性不高而导致的不适于工业化生产丙嗪嘧磺隆的缺陷。
本发明是基于如下发明思路而获得方案的：
本领域技术人员知晓，4-二甲氨基吡啶和吡啶均能够作为亲核取代反应的有机碱，实现氰酸钠对磺酰氯类化合物的亲核取代反应。但是，由于4-二甲氨基吡啶上的甲氧基、氨基对母体吡啶环的供电子作用，使得4-二甲氨基吡啶催化亲核取代反应的效果明显比吡啶更优异。然而，本发明的发明人在研究过程中意外地发现，在应用2-氯-6-正丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-磺酰氯和氰酸钠制备丙嗪嘧磺隆的过程中，当采用4-二甲氨基吡啶作为有机碱进行催化时，获得的丙嗪嘧磺隆的收率明显不及应用吡啶作为有机碱进行催化时的收率。此外，与4-二甲基氨基吡啶相比，吡啶还具有价格更为低廉的优势，有利于降低大规模生产时的生产成本。有鉴于此，发明人提供了本发明的方案。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种制备丙嗪嘧磺隆的方法，该方法包括：
(1)在有机溶剂存在下，将式(I)所示的化合物、氰酸钠和吡啶进行第一反应，得到式(II)所示的中间体；所述有机溶剂选自乙腈、丙腈、丙酮中的至少一种；所述第一反应的条件包括：反应温度为20℃-40℃，反应时间为2h-10h；
(2)将式(II)所示的中间体与式(III)所示的化合物进行第二反应，得到式(IV)所示的丙嗪嘧磺隆；
本发明第二方面提供一种制备丙嗪嘧磺隆的方法，该方法包括：
(1)在有机溶剂存在下，将式(I)所示的化合物、氰酸钠和吡啶进行第一反应，得到含有式(II)所示的中间体的混合物I；所述有机溶剂选自乙腈、丙腈、丙酮中的至少一种；所述第一反应的条件包括：反应温度为20℃-40℃，反应时间为2h-10h；
(2)将所述混合物I与式(III)所示的化合物进行第二反应，得到式(IV)所示的丙嗪嘧磺隆；
本发明提供的制备丙嗪嘧磺隆的方法，采用氰酸钠与式(I)所示的化合物(也即，2-氯-6-正丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-磺酰氯)反应生成相应的异氰酸酯，然后再与式(III)所示的化合物(也即，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶)进行缩合反应，该制备方法不仅反应条件温和，毒性较小，而且反应所得中间体无需分离，反应周期较短，反应收率较高，适于工业化生产。
另外，本发明提供的制备丙嗪嘧磺隆的方法还具有如下优点：
本发明提供的方法生产成本较低，制备得到的产品纯度较高，尤其是对环境无污染，符合绿色化学的原则。
附图说明
图1是制备例1获得的丙嗪嘧磺隆的核磁共振氢谱图谱；
图2是制备例1获得的丙嗪嘧磺隆的高效液相色谱图谱。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
如前所述，本发明第一方面提供了一种制备丙嗪嘧磺隆的方法，该方法包括：
(1)在有机溶剂存在下，将式(I)所示的化合物、氰酸钠和吡啶进行第一反应，得到式(II)所示的中间体；所述有机溶剂选自乙腈、丙腈、丙酮中的至少一种；所述第一反应的条件包括：反应温度为20℃-40℃，反应时间为2h-10h；
(2)将式(II)所示的中间体与式(III)所示的化合物进行第二反应，得到式(IV)所示的丙嗪嘧磺隆；
优选地，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物与所述氰酸钠、所述吡啶的用量摩尔比为1：1-3：1-4。更优选地，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物与所述氰酸钠、所述吡啶的用量摩尔比为1：1.2-2：1-3。
根据一种特别优选的具体实施方式，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物与所述氰酸钠、所述吡啶的用量摩尔比为1：1.2:1.5。
优选地，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物与所述有机溶剂的用量重量比为1:1-5。更优选地，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物与所述有机溶剂的用量重量比为1:1-2。
根据一种特别优选的具体实施方式，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物与所述有机溶剂的用量重量比为1:1.25。
优选地，在步骤(1)中，所述有机溶剂为乙腈。
优选地，在步骤(1)中，所述第一反应的条件包括：反应温度为20℃-30℃，反应时间为3h-7h。
优选情况下，本发明的方法包括将得到的所述式(II)中间体不经精制处理直接用于所述第二反应中。
另一种优选情况下，先将得到的所述式(II)中间体进行精制处理，得到精制的式(II)中间体，再将所述精制的式(II)中间体用于所述第二反应中。
本发明中，对进行所述精制处理所采用的设备和工艺没有特别的要求，本领域技术人员可以采用本领域已知的精制处理技术用于本发明，本发明在此不再赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
根据一种优选的具体实施方式，在步骤(2)中，该方法还包括：在将所述式(III)所示的化合物进行所述第二反应之前，先将该式(III)所示的化合物与有机溶剂(优选情况下，该有机溶剂与步骤(1)中涉及的有机溶剂种类相同)进行混合以得到混合物II；然后再将该混合物II与所述式(II)所示的中间体进行所述第二反应。
更优选地，在前述优选的具体实施方式中，所述混合物II以滴加的方式与所述式(II)所示的中间体进行所述第二反应，滴加速度为2-10mL/min。
优选地，在步骤(2)中，相对于1mol的所述式(I)所示的化合物，所述式(III)所示的化合物的用量为1-3mol。更优选地，在步骤(2)中，相对于1mol的所述式(I)所示的化合物，所述式(III)所示的化合物的用量为1-2mol。
根据一种特别优选的具体实施方式，在步骤(2)中，相对于1mol的所述式(I)所示的化合物，所述式(III)所示的化合物的用量为1mol。
优选地，在步骤(2)中，所述第二反应的条件包括：反应温度为20℃-40℃，反应时间为0.5h-5h。更优选地，在步骤(2)中，所述第二反应的条件包括：反应温度为20℃-30℃，反应时间为0.5h-2h。
本发明中，所述第一反应和所述第二反应在搅拌操作中进行，本发明对进行所述搅拌操作所采用的设备和工艺没有特别的要求，本领域技术人员可以采用本领域已知的搅拌操作技术用于本发明，本发明在此不再赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
优选地，该方法还包括：将进行所述第二反应后得到的物料与水接触，得到混合物料I；并将所述混合物料I的pH值调至0.8-1.2后进行过滤分离以得到所述丙嗪嘧磺隆。
优选地，应用选自盐酸、硫酸、醋酸、磷酸中的至少一种试剂调节所述混合物料I的pH值。更优选地，调节所述混合物料I的pH值所用盐酸试剂的浓度为6-12mol/L。
优选情况下，进行所述第二反应后得到的物料与水的用量重量比为1：1-5。
根据一种优选的具体实施方式，该方法还包括：将进行所述过滤分离后得到的滤饼依次用水和甲醇洗涤。
本发明中，通过水洗涤除去副产物氯化钠、过量的氰酸钠，能够提高所述丙嗪嘧磺隆的纯度；通过甲醇洗涤置换掉所述滤饼中的水，能够使得所述滤饼在较低温度下进行干燥处理。
优选地，将进行所述第二反应后得到的物料与水接触，并进行搅拌处理I，所述搅拌处理I的条件包括：搅拌时间为0.5h-1h，搅拌速度为200-2400rpm。
优选地，该方法还包括：将所述混合物料I与盐酸接触，并进行搅拌处理II，所述搅拌处理II的条件包括：搅拌时间为0.5h-1h，搅拌速度为200-2400rpm。
本发明对进行所述过滤分离处理所采用的设备和工艺没有特别的要求，本领域技术人员可以采用本领域已知的过滤分离技术用于本发明，通过过滤分离将滤液和所述滤饼分开，以除去所述滤饼中可能含有的少量吡啶、可能未反应的少量所述式(I)所示的化合物和可能存在的少量没有转化的所述式(II)所示的中间体。
优选地，将所述滤饼进行干燥处理，干燥温度为50℃-70℃，干燥时间为2h-8h。
更优选地，所述干燥处理为真空干燥，干燥压力为0.1-20Pa。
如前所述，本发明第二方面提供了一种制备丙嗪嘧磺隆的方法，该方法包括：
(1)在有机溶剂存在下，将式(I)所示的化合物、氰酸钠和吡啶进行第一反应，得到含有式(II)所示的中间体的混合物I；所述有机溶剂选自乙腈、丙腈、丙酮中的至少一种；所述第一反应的条件包括：反应温度为20℃-40℃，反应时间为2h-10h；
(2)将所述混合物I与式(III)所示的化合物进行第二反应，得到式(IV)所示的丙嗪嘧磺隆；
本发明第二方面提供的制备丙嗪嘧磺隆的方法，是为了阐述本发明能够在“一锅法”的条件下进行并完成；本发明第二方面提供的制备方法中涉及的化合物、反应条件、后处理操作等内容与本发明第一方面涉及的化合物、反应条件、后处理操作等内容相同，为了避免重复，在此不在赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
以下将通过实例对本发明进行详细描述但并不因此限制本发明。以下实例中在没有特别说明的情况下，使用的原料均为市售。
在没有特别说明的情况下，本发明制备例中盐酸溶液的浓度为12mol/L。
在没有特别说明的情况下，本发明制备例中式(I)所示的化合物的用量为0.34mol。
丙嗪嘧磺隆的纯度通过高效液相色谱(HPLC)测定。
丙嗪嘧磺隆的结构通过核磁共振氢谱(HNMR)测定。
本发明中式(I)所示的化合物，也即，2-氯-6-正丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-磺酰氯，自制，纯度为93％，下文中该物质的用量为以纯物质计的用量；
本发明中式(III)所示的化合物，也即，2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，购自萨恩化学技术(上海)有限公司，纯度为98％，下文中该物质的用量为以纯物质计的用量；
氰酸钠，购自上海迈瑞尔化学技术有限公司，纯度为97％，下文中该物质的用量为以纯物质计的用量。
本发明的制备例和对比例得到的丙嗪嘧磺隆的收率数据和纯度数据见表1。
本发明中丙嗪嘧磺隆的收率以式(I)所示的化合物的用量为基准进行计算。
本发明的合成路线如下所示：
制备例1
本制备例提供一种制备丙嗪嘧磺隆的方法，该方法包括：
步骤A-1：在1L的反应瓶中加入0.34mol式(I)所示的化合物、0.41mol氰酸钠、0.52mol吡啶和乙腈搅拌进行第一反应，得到式(II)所示的中间体；
其中，所述第一反应的条件为：反应温度为25℃，反应时间为5h；
所述式(I)所示的化合物与所述乙腈的用量重量比为1:1.25；
步骤A-2：将0.34mol式(III)所示的化合物加入反应瓶中，与步骤A-1中得到的所述式(II)所示的中间体搅拌进行第二反应；
其中，所述第二反应的条件为：反应温度为25℃，反应时间为1h；
将所述第一反应后得到的所述式(II)所示的中间体不经精制处理直接用于所述第二反应中，也即，将所述第一反应后得到的物料直接用于所述第二反应中；
步骤A-3：反应完毕后，先向反应体系中加入300mL水并搅拌0.5h，然后加入30mL盐酸溶液继续搅拌0.5h，将混合体系的pH值调至1，随后将所述混合体系过滤，滤饼依次用100mL水和120mL甲醇进行洗涤，最后将滤饼在60℃、10Pa下真空干燥6h，得到式(IV)所示的化合物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.21(s,1H),7.89(d,J＝9.3Hz,1H),7.21(s,1H),7.18(d,J＝9.3Hz,1H),5.83(s,1H),4.02(s,6H),2.71(t,J＝7.7Hz,2H),1.61(q,J＝7.6Hz,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).
制备例2
本制备例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本制备例的所述式(III)所示的化合物的用量为0.52mol。
其余均与制备例1中相同。
得到式(IV)所示的化合物。
具体结果见表1。
制备例3
本制备例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本制备例的所述氰酸钠的用量为0.68mol。
其余均与制备例1中相同。
得到式(IV)所示的化合物。
具体结果见表1。
制备例4
本制备例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本制备例的所述吡啶的用量为0.68mol。
其余均与制备例1中相同。
得到式(IV)所示的化合物。
具体结果见表1。
制备例5
本制备例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本制备例的所述第二反应的反应时间为4h。
其余均与制备例1中相同。
得到式(IV)所示的化合物。
具体结果见表1。
对比例1
本对比例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本对比例的所述第一反应的反应温度为10℃。
其余均与制备例1中相同。
得到式(IV)所示的化合物。
具体结果见表1。
对比例2
本对比例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本对比例中采用等体积的甲苯替换制备例1中的乙腈。
其余均与制备例1中相同。
得到式(IV)所示的化合物。
具体结果见表1。
对比例3
本对比例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本对比例中采用等摩尔量的4-二甲氨基吡啶替换制备例1中的吡啶。
其余均与制备例1中相同。
得到式(IV)所示的化合物。
具体结果见表1。
对比例4
本对比例采用与制备例1相似的方法进行，所不同的是，本对比例中采用等摩尔量的三乙胺替换制备例1中的吡啶。
其余均与制备例1中相同。
得到式(IV)所示的化合物。
具体结果见表1。
表1
| 编号 | 丙嗪嘧磺隆收率/％ | 丙嗪嘧磺隆纯度/％ | 丙嗪嘧磺隆性状 |
| 制备例1 | 93.3 | 98.6 | 白色固体 |
| 制备例2 | 93.3 | 98.5 | 白色固体 |
| 制备例3 | 92.8 | 98.6 | 白色固体 |
| 制备例4 | 93.2 | 98.6 | 白色固体 |
| 制备例5 | 93.0 | 98.1 | 白色固体 |
| 对比例1 | 89.6 | 97.8 | 白色固体 |
| 对比例2 | 65.5 | 95.3 | 白色固体 |
| 对比例3 | 75.7 | 97.8 | 白色固体 |
| 对比例4 | 67.8 | 97.5 | 白色固体 |
通过上述结果可以看出，采用本发明提供的方法能够制备得到高纯度的丙嗪嘧磺隆。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备丙嗪嘧磺隆的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)在有机溶剂存在下，将式(I)所示的化合物、氰酸钠和吡啶进行第一反应，得到式(II)所示的中间体；所述有机溶剂选自乙腈、丙腈、丙酮中的至少一种；所述第一反应的条件包括：反应温度为20℃-40℃，反应时间为2h-10h；
(2)将式(II)所示的中间体与式(III)所示的化合物进行第二反应，得到式(IV)所示的丙嗪嘧磺隆；
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物与所述氰酸钠、所述吡啶的用量摩尔比为1：1-3：1-4；
优选地，所述式(I)所示的化合物与所述氰酸钠、所述吡啶的用量摩尔比为1：1.2-2：1-3。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物与所述有机溶剂的用量重量比为1:1-5。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述式(I)所示的化合物与所述有机溶剂的用量重量比为1:1-2。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述有机溶剂为乙腈。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，相对于1mol的所述式(I)所示的化合物，所述式(III)所示的化合物的用量为1-3mol。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述第二反应的条件包括：反应温度为20℃-40℃，反应时间为0.5h-5h。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括：将进行所述第二反应后得到的物料与水接触，得到混合物料I；并将所述混合物料I的pH值调至0.8-1.2后进行过滤分离以得到所述丙嗪嘧磺隆。
9.根据权利要求8中所述的方法，其中，应用选自盐酸、硫酸、醋酸、磷酸中的至少一种试剂调节所述混合物料I的pH值；
优选地，进行所述第二反应后得到的物料与水的用量重量比为1：1-5。
10.一种制备丙嗪嘧磺隆的方法，其特征在于，该方法包括：
(1)在有机溶剂存在下，将式(I)所示的化合物、氰酸钠和吡啶进行第一反应，得到含有式(II)所示的中间体的混合物I；所述有机溶剂选自乙腈、丙腈、丙酮中的至少一种；所述第一反应的条件包括：反应温度为20℃-40℃，反应时间为2h-10h；
(2)将所述混合物I与式(III)所示的化合物进行第二反应，得到式(IV)所示的丙嗪嘧磺隆；
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