CN117658781A - 一种9，9-双（羟甲基）芴的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种9，9‑双(羟甲基)芴的制备方法，包括如下步骤：在惰性氛围中，将甲醇钠溶液加入多聚甲醛和芴的混合溶液中，反应结束后，淬灭，经萃取、浓缩、含氧溶剂洗涤，即得所述9，9‑双(羟甲基)芴；其中，整个过程控制温度为‑10～10℃。本发明提供的制备方法，通过调整各物料的加料顺序，显著减少了反应过程中副产物的生成，通过调整后处理的方式，提高了后处理过程中产品的损失，也使得反应操作简单可控，为工业化应用奠定了基础。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种9,9-双(甲氧基甲基)芴的制备方法。
背景技术
用于丙烯聚合的Ziegler-Natta催化体系由主催化剂、助催化剂和给电子体构成。在这些组分中，给电子体对于聚丙烯催化剂活性中心的生成和控制起到至关重要的作用，可以显著地提高聚丙烯催化剂的活性和等规度，而且还决定聚合物的力学和机械性能。因此，研究和开发新型的高效内给电子体一直是Ziegler-Natta催化剂研究的热点。Basell公司报道的二醚类化合物为一种新型给电子体(EP728724A1[P]，EP 728770 B1[P])，它的出现将Ziegler-Natta催化剂推向了一个新的阶段。研究表明，使用二醚给电子体中的代表性化合物9，9-芴二醚(式a)作为Ziegler-Natta催化剂的内给电子体，在不加入外给电子体的情况下，丙烯聚合催化剂的活性能够达到80～120kg pp/g cat.，是目前广泛使用的第四代催化剂活性的3～5倍，聚合物的等规度也在95％以上，在工业上有着重要的应用前景，因此，被称为第五代聚丙烯催化剂。
目前报道的制备9，9芴二醚的方法有许多种，如高占先等人报道了使用强碱正丁基锂和LDA夺取芴上的氢，制备了中间体9，9-芴基二锂，然后让其和氯甲醚发生盐消除反应，最终合成了目标产物9，9-芴二醚。该方法步骤短、产率较高，但是所用的强碱活性高、价格昂贵，反应条件苛刻，具有一定的危险性，工业化放大不易现实(侯琳，高占先。9,9双(甲氧甲基)芴合成的新方法，大连理工大学网络学报，2014,4)。
许磊等人报道了以9-芴酮、三甲基碘化亚砜、甲醛水溶液和硫酸二甲酯为主要原料，经Corey-Chaykovsky反应、重排、缩合歧化及醚化反应制备9,9-芴二醚的合成路线。相比较前面的方法，该方法安全，产率较为理想(总体产率60％)，但是由于方法繁琐，步骤长，不利于工业化大量制备(许磊，李效军，等，化学试剂，2011，33(12)，1121-1124)。
美国专利US Pat 5371299[P]报道了以芴为原料，经两步Adol反应，通过甲醛羟甲基化反应合成9，9-双(羟甲基)芴；然后以四丁基溴化胺为相转移催化剂，使用甲基化试剂硫酸二甲酯对羟甲基实现烷基化反应来合成9，9-双(甲氧基甲基)芴。其中，第一步羟甲基化为关键步骤，是在冰浴冷却下以二甲基亚砜为溶剂进行。反应过程中，在0℃下，要求在30s内加入原料芴加入到醇钠和多聚甲醛体系中，反应5min，最终的产率为43％。同时由于反应过程放热剧烈，在反应釜外必须加一层含有制冷剂的套管进行冷却，使得反应条件难以精确控制，温度偏低则溶剂二甲基亚砜会凝固，收率下降；温度偏高则容易生成副产物消除产物芴富烯。在后处理过程中，使用了高沸点溶剂甲苯进行重结晶，不可避免地导致了部分产物残留在甲苯中，同时高沸点的甲苯也给后处理带来了不便。总之，该方法的操作难度较大，重现性较差。该步骤也成为困扰9，9-芴二醚工业化的关键。
综上，虽然目前对9，9-芴二醚的合成方法进行了探索，但是都停留在实验室阶段，不具备工业放大的条件。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，该方法操作简单、重现性好，易于工业化放大生产。
为此，本发明提供如下技术方案：
一种9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，包括如下步骤：
在惰性氛围中，将甲醇钠溶液加入多聚甲醛和芴的混合溶液中，反应结束后，淬灭，经萃取、浓缩、含氧溶剂洗涤，即得所述9，9-双(羟甲基)芴；
其中，整个过程控制温度为-10～10℃。
可选地，所述甲醇钠溶液的浓度可根据实际需要选择，如3-8mol/L。
可选地，所述多聚甲醛和芴的混合溶液的溶剂为DMSO。
可选地，所述含氧溶剂为醚类。
可选地，所述醚类的沸点低于85℃。
可选地，所述醚类为无水乙醚、乙二醇二甲醚和四氢呋喃中的至少一种。
优选地，所述醚类为无水乙醚和/或四氢呋喃。
可选地，所述甲醇钠、多聚甲醛与芴的摩尔比为2～8:3～8:0.5～2。
可选地，所述甲醇钠溶液加入完毕后，继续反应30～50min。
可选地，浓缩后得到的固体与所述含氧溶剂的质量比为1:10～20。
可选地，所述萃取步骤采用乙酸乙酯萃取。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、传统的制备9，9-双(羟甲基)芴方法是首先在二甲基亚砜溶剂中加入多聚甲醛和醇钠，然后再向上述体系滴加芴，这样形成的中间体为反应活性高的芴双负离子，会发生多种副反应(如产生富烯等副产物)，导致反应难以控制和产率较低。具体形成芴双负离子的反应式如下：
本发明通过改变反应原料的反应顺序：向多聚甲醛和芴的体系滴加甲醇钠，这样生成的中间体主要为芴单负离子，从而严格控制了中间体芴双负离子的生成，保证了生成的芴单负离子尽可能地进攻多聚甲醛，从而减少了副产物的生成，进而提高了反应产率，也使得反应操作简单可控。具体形成芴单负离子的反应式如下：
2、传统的9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，在后处理过程中是使用高沸点溶剂甲苯进行重结晶，不可避免地导致了部分产物残留在甲苯中，同时高沸点的甲苯也给后处理带来了不便。本发明在反应后处理环节，使用极性含氧溶剂洗掉产物中的杂质，避免了重结晶环节部分产物遗留在重结晶溶剂中，造成产物损失，同时大大节约了后处理步骤溶剂的用量，优化了后处理步骤，使得反应产率大于80％，为9，9-双(羟甲基)芴的工业化提供了一条可行的路径。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的9，9-双(羟甲基)芴的1HNMR；
图2为本发明实施例1制得的9，9-双(羟甲基)芴13CNMR。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
1、主要试剂的前处理及分析方法
各实施例及对比例中所用的四氢呋喃、乙二醇二甲醚以及无水乙醚等溶剂，使用前以二苯甲酮作为指示剂在氮气保护下用金属钠回流除水。
甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜等溶剂用活化过的分子筛浸泡除水。
各实施例及对比例制得的产品均通过通过1H NMR，13C NMR进行结构鉴定，核磁图谱是在室温下采用Bruker AV400 M核磁仪测得。
2、主要原料的来源
| 名称 | 厂家 | 级别 |
| 芴 | 阿拉丁(上海)化学有限公司 | 试剂级 |
| 乙醇钠 | 阿拉丁(上海)化学有限公司 | 试剂级 |
| 甲醇钠 | 阿拉丁(上海)化学有限公司 | 试剂级 |
| 多聚甲醛 | 阿拉丁(上海)化学有限公司 | 试剂级 |
| CDCl3 | 美国剑桥同位素实验室 |
实施例1
在氮气保护下，将30g芴和43.3g多聚甲醛(分子量为90.8g/mol)溶于100mL二甲基亚砜中，然后在-10℃左右，将150mL甲醇钠溶液(5mol/L)滴加到上述体系中(滴加过程中控制体系温度为-10℃左右)，滴加完毕后继续在该温度下反应30min至反应结束后，向上述体系加入300mL水，然后用强极性溶剂乙酸乙酯萃取有机物，浓缩后得到的固体用无水乙醚洗去浓缩物中的杂质(浓缩后得到的固体与洗涤所用乙醚的质量比为1:10)，然后进行过滤，对过滤后的固体进行干燥，即得9，9-双(羟甲基)芴，产率为82％，HPLC纯度为99％。过滤后得到含有杂质的乙醚溶液经过旋蒸后，可以进一步充分利用。
如图1所示，为上述9，9-双(羟甲基)芴的氢谱，1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.78～7.76(d,2H),7.62～7.60(d,2H),7.44～7.40(m,2H),7.34～7.26(m,2H),3.97(s,4H),2.16(s,2H)。
如图2所示，为上述9，9-双(羟甲基)芴的氢谱，13C NMR(CDCl3)δ(ppm)145.9,141.1,128.3,127.4,124.6,120.4,66.9,57.4。
实施例2
在氮气保护下，将20g芴和45g多聚甲醛溶于80mL二甲基亚砜中，然后在0℃左右，将100mL甲醇钠溶液(3mol/L)滴加到上述体系中(滴加过程中控制体系温度为0℃左右)，滴加完毕后继续在该温度下反应35min至反应结束后，向上述体系加入200mL水，然后用强极性溶剂乙酸乙酯萃取有机物，浓缩后，用无水乙醚洗去浓缩物中的杂质(浓缩后得到的固体与洗涤所用乙醚的质量比为1:20)，干燥，即得9，9-双(羟甲基)芴，产率为85％，HPLC纯度为98％。
实施例3
在氮气保护下，将25g芴和70g多聚甲醛溶于120mL二甲基亚砜中，然后在10℃左右，将50mL甲醇钠溶液(8mol/L)滴加到上述体系中(滴加过程中控制体系温度为10℃左右)，滴加完毕后继续在该温度下反应30min至反应结束后，向上述体系加入300mL水，然后用强极性溶剂乙酸乙酯萃取有机物，浓缩后，用无水乙醚洗去浓缩物中的杂质(浓缩后得到的固体与洗涤所用乙醚的质量比为1:15)，干燥，即得9，9-双(羟甲基)芴，产率为83％，HPLC纯度为97％。
实施例4
本实施例与实施例1相似，区别仅在于用于洗去浓缩物中的杂质的溶剂的种类不同，本实施例中采用乙二醇二甲醚。该实施例制得的9，9-双(羟甲基)芴，产率为74％，HPLC纯度为95％。说明了乙醚在该反应体系中的洗涤效果最好。
实施例5
本实施例与实施例1相似，区别仅在于用于洗去浓缩物中的杂质的溶剂的种类不同，本实施例中采用四氢呋喃。该实施例制得的9，9-双(羟甲基)芴，产率为76％，HPLC纯度为90％。说明了乙醚在该反应体系中的洗涤效果要远优于四氢呋喃。
实施例6
在氮气保护下，将该反应放大十倍，具体将300g芴和433g多聚甲醛溶于2000mL二甲基亚砜中，然后在-10℃左右，将1500mL甲醇钠溶液(5mol/L)(滴加过程中控制体系温度为-10℃左右)滴加到上述体系中，滴加完毕后继续在该温度下反应45min至反应结束后，向上述体系加入2000mL水，然后用强极性溶剂乙酸乙酯萃取有机物，浓缩后，用无水乙醚洗去浓缩得到固体中的杂质(浓缩后得到的固体与洗涤所用乙醚的质量比为1:10)，干燥，即得9，9-双(羟甲基)芴，产率为72％，HPLC纯度为98％。说明该反应具有很好的放大性能，能够满足进一步工业化大规模生产的需求。
对比例1
在氮气保护下，将150mL甲醇钠(5mol/L)和43.3g多聚甲醛溶于100mL二甲基亚砜中，然后在-10℃下，将30g芴的50mL二甲基亚砜溶液在30s内滴加入上述体系中，滴加完毕后反应5min，接着向上述体系加入300mL水，然后用乙酸乙酯萃取有机物，浓缩后，用无水乙醚洗掉产物中的杂质(浓缩后得到的固体与洗涤所用乙醚的质量比为1:10)，最终可以得到产物9，9-双(羟甲基)芴，产率35％，HPLC纯度97％。
对比例2
本对比例与实施例1相似，区别仅在于采用的醇钠不同，本对比例中采用乙醇钠代替甲醇钠。最终得9，9-双(羟甲基)芴的产率为55％，HPLC纯度为97％。
对比例3
本对比例与实施例1相似，区别仅在于采用的醇钠不同，本对比例中采用异丙醇钠代替甲醇钠。最终得9，9-双(羟甲基)芴的产率为43％，HPLC纯度为96％。
对比例4
在氮气保护下，将30g芴和43.3g多聚甲醛溶于100mL二甲基亚砜中，然后在-10℃下，将150mL甲醇钠溶液(5mol/L)滴加到上述体系中(滴加过程中控制体系温度为-10℃)，滴加完毕后继续在该温度下反应30min至反应结束后，向上述体系加入300mL水，然后用强极性溶剂乙酸乙酯萃取有机物，浓缩后，浓缩干燥后，用50mL甲苯分三次将粗产品在50℃下搅拌5小时才能溶解，然后放置在-20℃的冰箱里面重结晶，干燥，即得9，9-双(羟甲基)芴，重结晶两次的产率为50％，HPLC纯度为98％。
对比例5
在氮气保护下，将该反应放大十倍，具体将300g芴和433g多聚甲醛溶于2000mL二甲基亚砜中，然后在-10℃左右，将1500mL甲醇钠溶液(5mol/L)(滴加过程中控制体系温度为-10℃左右)滴加到上述体系中，滴加完毕后继续在该温度下反应30min至反应结束后，向上述体系加入2000mL水，然后用强极性溶剂乙酸乙酯萃取有机物，浓缩干燥后，用500mL甲苯分三次将粗产品在50℃下搅拌5小时才能溶解，然后放置在-20℃的冰箱里面重结晶，即得9，9-双(羟甲基)芴，重结晶两次后的总产率为46％，HPLC纯度为98％。
由上述各实施例及对比例的数据可知，现有的加料方式结合重结晶的后处理方式，制得的9，9-双(羟甲基)芴产率低，一方面是加料方式导致副反应较多，另一方面是重结晶过程采用的溶剂甲苯会溶解掉部分产品，需要反复多次重结晶才能达到约70％的产率，不仅浪费大量的溶剂，且由于甲苯的沸点高，回收利用会浪费大量能耗，重结晶步骤操作繁琐。同时反应中使用的碱为甲醇钠，具有价格低廉，反应活性高和后处理方便等特点。此外，现有的加料方式使得该反应放大后，体系的副反应显著增多，产率更低。而本发明提供的特定加料方式，可以降低反应过程中的副反应，即便放大反应，产率依然是稳定的，为进一步工业化放大提供了依据。
当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明权利要求的保护范围。
Claims (8)
1.一种9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在惰性氛围中，将甲醇钠溶液加入多聚甲醛和芴的混合溶液中，反应结束后，淬灭，经萃取、浓缩、含氧溶剂洗涤，即得所述9，9-双(羟甲基)芴；
其中，整个过程控制温度为-10～10℃。
2.如权利要求1所述的9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，其特征在于，所述含氧溶剂为醚类。
3.如权利要求2所述的9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，其特征在于，所述醚类的沸点低于85℃。
4.如权利要求3所述的9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，其特征在于，所述醚类为无水乙醚、乙二醇二甲醚和四氢呋喃中的至少一种。
5.如权利要求4所述的9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，其特征在于，所述醚类为无水乙醚和/或四氢呋喃。
6.如权利要求1所述的9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，其特征在于，所述甲醇钠、多聚甲醛与芴的摩尔比为2～8:3～8:0.5～2。
7.如权利要求1所述的9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，其特征在于，所述甲醇钠溶液加入完毕后，继续反应30～50min。
8.如权利要求1所述的9，9-双(羟甲基)芴的制备方法，其特征在于，浓缩后得到的固体与所述含氧溶剂的质量比为1:10～20。
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