CN117580825A - 用于制备非甾族抗雄激素的方法 - Google Patents
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Abstract
描述了改进的制备非甾族抗雄激素药物，诸如4‑[3‑[4‑氰基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑5,5‑二甲基‑4‑氧亚基‑2‑硫代‑1‑咪唑烷基]‑2‑氟‑N‑甲基‑苯甲酰胺及其中间体。
Description
技术领域
本发明涉及制备非甾族抗雄激素药物，诸如4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧亚基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺及其中间体。
背景技术
4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧亚基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(恩杂鲁胺，以商标名销售)是一种非甾族抗雄激素(NSAA)药物，该药物指示用于在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)和非转移性去势抵抗性前列腺癌中使用。它通过口服给药摄取。
恩杂鲁胺于2006年首次被描述，并于2012年被引入用于治疗前列腺癌。它是第一个进入市场的第二代NSAA。该药物在世界各地广泛可用。
恩杂鲁胺于2012年8月31日由美国食品药品管理局(FDA)批准，随后于2013年6月21日由欧洲药品管理局(EMA)批准，并于2014年3月24日由日本药品医疗器械管理局(PMDA)批准。
恩杂鲁胺的第一种合成路线公开于WO 2006/124118中。由于最后偶联步骤的选择性不足，这种合成方法被认为不适合工业生产目的。
多年来，已经提出了许多用于制备恩杂鲁胺的合成策略，大多数需要聚合方法。特别相关的是WO 2011/106570中描述的，其中硫代乙内酰脲环可以通过两个关键片段(在下文中称为片段A和片段B)的偶联来制备。
实验发现，所述程序经受显著缺点，涉及使用相对于片段A大量过量的片段B以获得可接受的工业产率的产物，这影响方法的总成本和最终产物的纯度。
WO 2015/121768描述了一种包括在片段B和片段A’之间的偶联反应的方法，其中在所述片段中，X选自由甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基或苄基组成的组。在WO 2015/121768的实施例3中，仅报道了异硫氰酸酯与片段A’的偶联，其中X是乙基基团。所述实施例中的反应使用相对于片段A’为2当量的片段B进行，总产率60.7％。
WO 2015/154730公开了一种方法，其中偶联在片段A-酸和片段B之间，如下所示。
所述反应在大量过量的苯酚(相对于片段A-酸最高达6当量)的存在下进行，以使杂质的形成最小化，该杂质显示为“氧亚基-恩杂鲁胺”，具有下文报道的结构，并且由恩杂鲁胺的氧化产生。
该方法的显著缺陷与使用大量苯酚相关，苯酚对人是腐蚀性的、高度刺激性的和有毒的，因此该方法涉及安全性问题，这使其不适合大规模生产。
因此，本发明的目的是提供一种制备恩杂鲁胺和相关结构的合成方法，该方法具有成本效益、具有改进的安全性并且大规模可行、最小化或避免衍生自副反应的杂质的形成。
发明内容
这些目的连同下文将变得显然的其他目的通过本发明实现，在其方面，本发明涉及一种用于制备具有式(I)的结构的化合物的方法
其中：
-R1和R2，各自彼此独立地，可以是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基，任选地被一种或多种卤素、氰基、羟基或氨基基团取代；
-R’1-R’5和R”1-R”5中的一个或多个，各自彼此独立地，选自由R1、氰基、-COOR1、-CONR1R2、-OCOR1、-OCNR1R2组成的组，其中R1和R2是上文定义的，
-所述方法包括将式(II)的化合物和式(III)的化合物偶联以获得式(I)的化合物的步骤
-其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
上文定义的R’1–R’5和R”1–R”5的含义明显适用于式(I)、(II)和(III)或其衍生物。
在另一方面，本发明涉及通式(IIa)的化合物
其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
优选地，R”’是4-硝基苯基，本文命名为化合物(IIb)，或4-氯苯基，本文命名为化合物(IIc)：
在另一方面，本发明涉及一种用于制备上文所述的通式(IIa)的化合物的方法，包括式(IV)的酸与式R”’OH的苯酚衍生物的酯化的步骤，其中R”’是上文定义的，优选地其中R”’是4-硝基苯基。
在一方面，本发明涉及通式(IIa)的化合物或式(IIb)的化合物或式(IIc)的化合物用于制备恩杂鲁胺的用途。
具体实施方式
除非另有说明，否则本申请中使用的所有术语均以其技术领域已知的普通含义来理解。
术语“约”包括实验误差的范围，该误差通常可以在进行测量时发生，例如±5％或±2％或±1％。
术语“质量”定义了进行物理或化学转化的底物、试剂、溶剂和产物的组合。
除非另有说明，否则在本发明的上下文中，组合物中某种组分的百分比和量是指相对于组合物的总重量所述组分的重量。
除非另有说明，否则在本发明的上下文中，组合物“包括”其他一种或多种组分/元素的指示意指除特别记载的组分外，在组合物中所指示的组分/元素必须存在，并且其他组分也可以存在，但不一定存在。换句话说，组合物“包括”一种或多种组分的指示并不排除该组合物由一种或多种所记载的组分组成或基本上由一种或多种所记载的组分组成。类似地，方法“包括”一个或多个步骤的指示并不排除该方法除了明确记载的一个或多个步骤之外还包括步骤诸如合成步骤或纯化步骤。
如本文所用，化合物或组合物A“完全不含”其他物质(或“由……组成”)的指示或术语“nd”意指，在所使用的仪器或方法的检测范围内，在A中不能检测到除了特别指示的那些之外的物质。
除非另有说明，否则在本发明的上下文中，对于某个参数(例如混合物中的组分的重量)所指示的值范围包括该范围的上限和下限，例如如果混合物中组分A的重量或体积含量被表示为“X至Y”，则A的含量可以是X、Y或任何中间值。
在一个方面，本发明涉及一种用于制备具有式(I)的结构的化合物的方法
其中：
-R1和R2，各自彼此独立地，可以是H、C1-C8烷基或芳基，任选地被一种或多种卤素、氰基、羟基或氨基基团取代；
-R’1-R’5和R”1-R”5中的一个或多个，各自彼此独立地，选自由R1、氰基、卤素、-COOR1、-CONR1R2、-OCOR1、-OCNR1R2组成的组，其中R1和R2是上文定义的，
-所述方法包括将式(II)的化合物和式(III)的化合物偶联以获得式(I)的化合物的步骤
-其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
优选地，在根据本发明的方法中，R”1-R”5中的至少一个是卤素或-CONHR1，其中卤素是氟基团并且R1是上文定义的。
优选地，在根据本发明的方法中，R’1-R’5中的至少一个是三氟甲基或氰基基团。
上文方法适合用于制备4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧亚基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(恩杂鲁胺)及其几种类似物。
通过分析本领域已知的方法，特别是WO 2011/106570和WO 2015/121768的那些方法，发现片段A或A'和B的偶联需要至少2当量的后者(即带有异硫氰酸酯部分的片段)以获得开发工业规模上的方法所需的良好且可接受的产率的最终产物。不旨在受理论的束缚，这可能是由于在反应过程期间产生的甲醇与片段B本身反应的趋势。这导致形成相应的硫代氨基甲酸甲酯，该硫代氨基甲酸甲酯是一种必须从反应产物中去除的杂质，并最终从反应混合物中除去片段B。此外，发现溶液中大量片段B的存在导致与所述片段的副反应相关的杂质增加。下文报道的被称为硫脲、脲和三聚体胍(Trimer Guanidine)的杂质是由片段B的副反应产生的。特别地，硫脲是由片段B和由异硫氰酸酯部分水解获得的相应苯胺的偶联产生的，脲是硫脲杂质的氧化产物并且三聚体胍是由片段B的自缩合获得的副产物。
除了片段B之外，试剂对方法的总成本影响最显著，还用于其制备硫光气(一种高毒性化合物，需要特定设备进行其生产和操作)或其衍生物，WO 2011/106570和WO 2015/121768程序的总成本和可行性被发现远非理想。
最初研究了遵循WO 2015/154730的方法涉及片段B与片段A-酸的偶联的策略。发现这种方法几乎没有选择性，无论是在小规模上还是在多克规模上，因为它在很大程度上导致形成至少两种与片段A-酸相关的杂质，并且非常难以通过结晶消除。
所述杂质，被称为“开环杂质”(相对于恩杂鲁胺为15-20％ HPLC面积)，具有下图所示的结构，以及“氧亚基-恩杂鲁胺”(相对于恩杂鲁胺为2-3％HPLC面积),
因此，开发了多级纯化方法以将其含量减少低于可接受限值，从而导致相对于片段A-酸的总产率(是指恩杂鲁胺的制备和纯化)小于60％。
氧亚基-恩杂鲁胺被证明是通过结晶几乎不可清除。此外，任何通过修改反应参数来防止其形成的尝试都失败了。通过从甲醇/水混合物中结晶可以成功地实现其去除(如在Cryst.Growth.Des 2018,18(7),3774-3780中描述的)。然而，发现，虽然约2％的量的这种杂质可以用单次结晶程序有效清除，但相同的结晶条件在较高起始量的情况下并不那么有效，因此可需要多次结晶，随之而来的整个方法的产率损失和效率降低。
进一步发现，相对于WO 2011/106570和WO 2015/121768中所需的量，使用片段A-酸，最昂贵的试剂片段B的消耗已经显著减少，以及通过添加大量苯酚(相对于片段A-酸最高达6当量)，杂质氧亚基-恩杂鲁胺变得更低。
然后研究了在偶联反应中用被定义为化合物(II)的芳族酯替换片段A的可能性，以了解是否可以减少带有异硫氰酸酯部分的片段B的当量，以及是否存在在环化反应之后产生的游离苯酚，以化学计量的量，而不是如WO 2015/154730教导的大量，可以防止氧亚基恩杂鲁胺杂质的形成。因此，使用一系列带有OH基团的苯酚和芳族化合物制备了几种芳族酯，任选地被吸电子或给电子基团取代，并在与片段B的偶联反应中进行测试。
有利地，在根据本发明的方法中，R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
优选地，在根据本发明的方法中，化合物(II)具有以下通式(IIa)：
其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
片段A的4-硝基苯酚和4-氯苯酚酯是特别优选的，鉴于以下事实：所述酯以良好的产率以结晶容易可纯化的形式获得并且导致获得以高程度的纯度和转化率的所需的环化产物(化合物I)。
优选地，本发明涉及如上所述的方法，其中化合物(II)具有下式(IIb)：
鉴于以下事实：相应的硝基苯酚在商业上广泛可得并且处理几乎没有毒性以便以工业规模进行该方法。
更优选地，本发明涉及如上所述的方法，其中化合物(III)具有下式(IIIa)：
有利地，本发明涉及如上所述的方法，其中，在偶联的步骤中，将式(IIb)的化合物与式(IIIa)的化合物偶联，并且4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧亚基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺获得并且任选地经由结晶来纯化。
根据本发明的合成的优点清楚地示出于遵循WO 2011/106570的教导进行的一系列实验中。
选择所述教导而不是WO 2015/121768中所写的教导，因为即使两种方法中涉及相似的起始材料，该方法导致以更高的产率获得恩杂鲁胺。
特别地，遵循WO 2011/106570的实施例5中公开的通用偶联程序，进行两组实验，一组与本发明的合成相关，并且一组遵循WO 2011/106570的方法，即使用甲酯片段A进行偶联，并相对于片段A改变片段B(本文称为化合物(IIIa))的量，目的是找到将片段A完全转化成最终产物所需的化合物(IIIa)的最小量。对用两种合成方法获得的纯度曲线和产率(通过反应混合物中的滴定计算)进行了评估。
对于WO 2011/106570的程序(使用片段A作为甲酯进行偶联)，证实：仅当使用2.5当量的化合物(IIIa)时实现片段A的完全转化，产率为约95％。
-用2当量的化合物(IIIa)(即WO 2011/106570的实施例5中报道的量)，滴定的产率为约91％，如实验部分的对比例6中报道的。
-用较低量的化合物(IIIa)，反应不进行至片段A的完全转化
-自反应开始之后形成硫代氨基甲酸甲酯杂质。它的形成可能解释化合物(IIIa)的大量消耗。
添加大量过量的化合物(IIIa)，这将允许片段A完全转化为最终产物，是形成大量与化合物(IIIa)降解相关的杂质的原因。根据本发明的方法遵循WO 2011/106570的实施例5中的通用程序并且使用如下文所示的4-硝基苯酚酯化合物(IIb)作为非限制性实例来进行：
观察到以下：
-当相对于化合物(IIb)使用1至约1.4当量、优选1.2至1.3当量的化合物(IIIa)时，实现化合物(IIb)的完全转化，并且相应的产率结果为约90％至约95％。在实验部分的比较例7中报道了使用1.2和1.4当量的化合物(IIIa)获得的杂质谱和滴定的产率。
-用稍高量的化合物(IIIa)，反应更快地达到终点，然而示出与化合物(IIIa)相关的杂质增加。
因此，根据本发明的合成路线允许生产恩杂鲁胺，其产率与WO 2011/106570中公开的方法的产率相当，并且使用大约一半量的化合物(IIIa)，因此降低了副产物的量并改进了该方法的成本效益，如通过比较例6和7中报道的高效液相色谱(HPLC)数据的比较所证明的。
此外，通过分析两组实验中获得的最终恩杂鲁胺样品中氧亚基-恩杂鲁胺的量，显然当使用化合物IIb作为反应物时，所述杂质的水平降低。
优选地，本发明的方法进一步包括任选地在一种或多种缩合剂的存在下通过相应羧酸与式R”’OH的苯酚衍生物的酯化来制备式(II)的化合物的步骤，其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
在制备苯酚酯的已知方法中，发现涉及使用偶联剂的那些方法确保反应混合物的最佳选择性和改进的纯度。在常见的偶联剂(包括，即，羰基二咪唑)中，使用N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)实现最好的结果。由于与后处理相关的一些问题(DCC形成不溶且难以去除的脲)，EDAC作为偶联剂是优选使用的，因为相应的脲在水中示出高溶解度(因此允许其通过水性后处理容易去除)。
式(IV)的化合物和式R”’OH的苯酚衍生物的偶联在EDAC的存在下进行，甚至在不存在催化剂但使用催化量的有机强碱例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)导致显著增加反应速率，同时限制形成相应的N-酰基脲(这种类型反应的已知副产物)，从而增加产率。
在另一方面，本发明涉及一种通式(IIa)的化合物
其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
更优选地，R”’是4-硝基苯基、4-氯苯基、五氟苯基、2,4-二氯苯基或2,4-二氟苯基。仍更优选地，R”’是4-硝基苯基或4-氯苯基。有利地，在通式(IIa)的化合物中，R”’基团是4-硝基苯基。
在又另一方面，本发明涉及一种用于制备上文所述的通式(IIa)的化合物的方法，包括式(IV)的酸与式R”’OH的苯酚衍生物的酯化的步骤，其中R”’是上文定义的，优选地其中R”’是4-硝基苯基。
在另外方面，本发明涉及通式(IIa)的化合物或式(IIb)的化合物或式(IIc)的化合物用于制备恩杂鲁胺的用途。
提供以下实施例是为了说明本发明的特定实施方式，而不旨在限制其范围。
实施例1：制备2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸4-硝基苯酯，式(IIb)的化合物。
在配备有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器并保持在氮气气氛下的2升夹套玻璃反应器中，装入EDAC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，90g)、DMAP(N,N-二甲基氨基吡啶，3.4g)和丙酮(300ml)。将悬浮液在搅拌下冷却至约-10℃。
在另一个配备有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器并保持在氮气气氛下的500-ml夹套玻璃反应器中，装入2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(100g)、4-硝基苯酚(60g)和丙酮(200ml)。将悬浮液在搅拌下冷却至约0℃并在约15分钟内缓慢地分批转移到包含EDAC、DMAP和丙酮的悬浮液的反应器中。
将反应混合物在-10/-5℃下在搅拌下保持直至反应完成。
当反应结束(HPLC)时，在不少于30分钟内向维持在0-5℃下在搅拌下的混合物中滴加水(900ml)，同时保持内部温度低于15℃。在添加约50％的水后，白色固体开始沉淀。
将所得悬浮液在0-5℃下在搅拌下保持至少2小时，过滤并用水洗涤反应器和滤饼。
将湿粗品(IIb)(约210g)原样用于以下纯化步骤。
基于干燥时的损失，相应的干燥产物对应于约135g(理论产率的91％)。
在配备有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器并保持在氮气气氛下的2升夹套玻璃反应器中，装入210g湿粗品(IIb)(所有量均来自先前步骤)、丙酮(600ml)和水(100ml)。
将悬浮液在搅拌下加热至50-55℃直至几乎所有固体溶解并呈现轻微浑浊。将溶液通过硅藻土和木炭的垫过滤，并与先前过滤的溶液合并。
将(IIb)的澄清溶液装入同一反应器中，并且同时保持内部温度为50-55℃，在不少于30分钟内滴加水(800ml)。
在添加约50％后，白色固体沉淀。将悬浮液在约2小时内冷却至0-5℃，在这些条件下在搅拌下保持不少于2小时并过滤。用水洗涤反应器和滤饼。
将湿产物(约150g)在40-45℃下在真空下干燥直至残余水(通过KF分析)小于0.2％。获得125g(IIb，85％产率)。
实施例2：制备4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧亚基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(恩杂鲁胺)。
在配备有机械搅拌器、温度计、冷凝器并保持在氮气气氛下的2升夹套玻璃反应器中，装入式(IIIa)的化合物(4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈，106g，如WO 2011/106570中公开可获得的)、式(IIb)的化合物(125g)、乙酸异丙酯(250ml)和DMSO(125ml)。
将悬浮液在搅拌下加热至73-75℃并在这些条件下保持至少24小时，然后取样进行分析。获得溶液。
当反应完成时(例如通过HPLC分析)，将反应溶液冷却至约45-50℃，添加甲醇(25ml)并将混合物在这些条件下保持1小时。在保持内部温度为40-45℃时，添加乙酸异丙酯(520ml)和水(250ml)。
将混合物在搅拌下在40-45℃下保持至少15分钟，停止搅拌并使各层分离。弃去水性层并在40-45℃下用水(250ml)洗涤有机层。
将洗涤的有机溶液在真空下浓缩直至获得稠悬浮液。将甲醇(250ml)添加到残余物中，并在相同条件下蒸馏混合物直至获得稠残余物。
将甲醇(850ml)添加到残余物中，并将混合物在搅拌下加热至回流直至获得溶液，并通过维持内部温度高于55℃来缓慢添加水(170ml)。
将混合物冷却至40-45℃并在搅拌下在这些条件下保持直至发生大量结晶(约30分钟)，然后在0-5℃下搅拌并过滤。
由此获得的固体可进一步从异丙醇和水中结晶以获得115g干燥的恩杂鲁胺，为晶型R1的白色晶体(从式(IIb)的化合物，75％摩尔产率)。通过HPLC分析测量纯度99.8。
实施例3：制备2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸4-氯苯酯，式(IIc)的化合物。
在配备有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器并保持在氮气气氛下的5升夹套玻璃反应器中，装入EDAC(211g)、DMAP(12.5g)和丙酮(1200ml)。
将悬浮液在搅拌下冷却至约-5℃。
在另一个配备有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器并保持在氮气气氛下的1L夹套玻璃反应器中，装入2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸(200g)、4-氯苯酚(111.2g)和丙酮(750ml)。将悬浮液在搅拌下冷却至约0℃并在约15分钟内缓慢地分批转移到包含EDAC、DMAP和丙酮的悬浮液的反应器中。
将反应混合物在-10/-5℃下在搅拌下保持直至反应完成。
当反应结束(HPLC)时，在不少于30分钟内向维持在0-5℃下在搅拌下的混合物中滴加水(2000ml)，同时保持内部温度低于15℃。在添加约50％的水后，白色固体开始沉淀。
将所得悬浮液在0-5℃下在搅拌下保持至少2小时，过滤并用水洗涤反应器和滤饼。
将湿粗品(约400g)原样用于以下纯化步骤。
在配备有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器并保持在氮气气氛下的5升夹套玻璃反应器中，装入400g湿粗品(来自先前步骤)、丙酮(600ml)和水(100ml)。
将悬浮液在搅拌下加热至50-55℃直至几乎所有固体溶解并呈现轻微浑浊。将溶液通过硅藻土和木炭的垫过滤，并与先前过滤的溶液合并。
将如此获得的澄清溶液装入同一反应器中，并且同时保持内部温度为50-55℃，在不少于30分钟内滴加水(1200ml)。
在添加约50％后，白色固体沉淀。将悬浮液在约2小时内冷却至0-5℃，在这些条件下在搅拌下保持不少于2小时并过滤。用水洗涤反应器和滤饼。
将湿产物(约280g)在真空下在40-45℃下干燥。获得237g标题产物(83％产率)。
实施例4：制备4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧亚基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(恩杂鲁胺)。
在配备有机械搅拌器、温度计、冷凝器并保持在氮气气氛下的5升夹套玻璃反应器中，装入式(IIIa)的化合物(4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈，163g，如WO 2011/106570中公开可获得的)、2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸4-氯苯酯(200g)、乙酸异丙酯(400ml)和DMSO(200ml)。
将悬浮液在搅拌下加热至60-70℃并在这些条件下保持至少20小时，然后取样进行分析。获得溶液。
当反应完成时(例如通过HPLC分析)，将反应溶液冷却至约45-50℃，添加甲醇(30ml)并将混合物在这些条件下保持1小时。在保持内部温度为40-45℃时，添加乙酸异丙酯(1000ml)和水中的5％碳酸钠溶液(600ml)。
将混合物在搅拌下在20-25℃下保持至少15分钟，停止搅拌并使各层分离。弃去水性层并将洗涤的有机溶液在真空下浓缩直至获得稠悬浮液。将甲醇(400ml)添加到残余物中，并在相同条件下蒸馏混合物直至获得稠残余物。
将甲醇(1400ml)添加到残余物中，并将混合物在搅拌下加热至回流直至获得溶液，并在38-40℃下添加结晶恩杂鲁胺晶种(晶型R2)并在这些条件下在搅拌下保持直至发生大量结晶(约30分钟)，然后在0-5℃下搅拌并过滤。
由此获得的固体可进一步从异丙醇和水中结晶以获得201g干燥的恩杂鲁胺，为晶型R1的白色晶体(从2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基))氨基)-2-甲基丙酸4-氯苯酯，79％摩尔产率)，通过HPLC分析测量的纯度99.9％。
实施例5：遵循实施例1和3中报道的程序，从相应的酸(化合物IV)开始制备以下通式(IIa)的中间体，并将其用于制备恩杂鲁胺，用于制备恩杂鲁胺的总产率(从2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)-2-甲基丙酸开始)示出于下表中。
实施例6：(比较例)遵循WO 2011/10657的实施例5中报道的程序制备4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧亚基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(恩杂鲁胺)。
使用如WO 2011/106570中公开可获得的2g片段A甲酯(7.45毫摩尔)在配备有机械搅拌器、温度计、冷凝器并保持在氮气气氛下的夹套玻璃反应器中进行反应。
装入的化合物(IIIa)(片段B)的量相对于片段A为2.0当量。在装入试剂和溶剂(乙酸异丙酯(IPAc)和二甲基亚砜(DMSO)，量分别为相对于片段A为2体积和1体积)后，将混合物在搅拌下加热至83-84℃持续30小时。在反应动力学之后在10、24和30小时对混合物取样，并通过HPLC方法分析每种样品，以确定溶液中的产率，如表1中所报道的，该产率通过用恩杂鲁胺的外标来滴定反应混合物来计算。还使用HPLC分析所有样品以确定杂质谱，特别是计算异硫氰酸酯的降解产物的总量，即与硫代氨基甲酸甲酯、硫脲、脲和三聚体胍相关的峰的面积百分比的总和及其所有实验期间的趋势。
表1中报道了杂质确定为每种样品的HPLC分析的面积百分比。
滴定的产率与WO 2011/10657中报道的产率相当。
实施例7：(比较例)遵循WO 2011/10657的实施例5中报道的程序从化合物(IIa)开始制备4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧亚基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺(恩杂鲁胺)。
对于每次试验使用2g化合物IIb在配备有机械搅拌器、温度计、冷凝器并保持在氮气气氛下的夹套玻璃反应器中进行反应。
每次试验中使用的化合物(IIIa)(片段B)的量相对于片段A为1.2当量和1.4当量。在装入试剂和溶剂(乙酸异丙酯(IPAc)和二甲基亚砜(DMSO)，量分别为相对于片段A”为2体积和1体积)后，将混合物在搅拌下加热至83-84℃持续30小时。在反应动力学之后在10、24和30小时对混合物取样，并通过HPLC方法分析每种样品。
下表2收集了针对所取的每种样品计算的溶液中的产率以及从HPLC色谱图测量的杂质(为面积百分比)。
表2
使用少量化合物(IIIa)：1.2当量而不是2.0当量实现了与对比例6中获得的产率相当的滴定的产率。
此外，如果与表1中报道的值相比，观察到少量的氧亚基-恩杂鲁胺和与化合物(IIIa)的降解相关的杂质。
用于方法控制的HPLC分析方法和中间体纯度
设备：配备有G1314B VWD检测器的Agilent 1200 LC色谱仪。
软件：Chemstation Rev.C.01.07
柱：ACE Excel 5 super C18 250*4.6mm,5μm或等同物
保护柱：ACE 5C18
柱温：35℃
流动相A：将0.5ml三氟乙酸(TFA)转移至1000ml水(0.05％TFA)中
流动相B：乙腈
洗脱方式：梯度
| 时间(分钟) | A(％) | B(％) |
| 0 | 75 | 25 |
| 50 | 25 | 75 |
| 50.1 | 75 | 25 |
| 55 | 75 | 25 |
样品盘温度：25℃
样品浓度_0.4mg/mL
注射体积：5μL
UV检测：220nm
分析时间：15分钟
总运行时间：50分钟
在这些条件下，达罗他胺(darolutamide)的保留时间(RT)通常为30.5分钟
溶液制备：
RRt的值使用ENZA-00作为参比物通过应用以下方程式计算：
其中Rti是某一组分的保留时间并且RtRef是参比物的保留时间。
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Claims (16)
1.一种用于制备具有式(I)的结构的化合物的方法
其中：
-R1和R2，各自彼此独立地，可以是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基，任选地被一种或多种卤素、氰基、羟基或氨基基团取代；
-R’1-R’5和R”1-R”5中的一个或多个，各自彼此独立地，选自由
R1、氰基、卤素、-COOR1、-CONR1R2、-OCOR1、-OCNR1R2组成的组，R1和R2是上文定义的，
所述方法包括将式(II)的化合物和式(III)的化合物偶联以获得式(I)的化合物的步骤
其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1和/或R2中的至少一个选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基和三氯甲基。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R”1-R”5中的至少一个是卤素或-CONHR1基团，其中所述卤素是氟基团并且R1是权利要求1中定义的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，R’1-R’5中的至少一个是三氟甲基或氰基基团。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，式(I)的化合物是恩杂鲁胺。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，化合物(II)具有以下通式(IIa)
其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，偶联的步骤用以下中的至少一种进行：化合物(II)具有下式(IIb)：
并且化合物(III)具有下式(IIIa)：
8.根据权利要求7所述的方法，其中，在偶联的步骤中，将式(IIb)的化合物与式(IIIa)的化合物偶联，并且获得4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧亚基-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺并且任选地经由结晶来纯化。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括通过相应羧酸与式R”’OH的苯酚衍生物的酯化来制备所述式(II)的化合物的步骤，其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
10.一种通式(IIa)的化合物：
其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，R”’是4-硝基苯基、五氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基或2,4-二氟苯基，优选地其中R”’是4-硝基苯基、五氟苯基或4-氯苯基。
12.根据权利要求10-11所述的化合物，具有下式(IIb)：
13.一种用于制备权利要求10中定义的式(IIa)的化合物的方法，包括式(IV)的羧酸与式R”’OH的苯酚衍生物的酯化的步骤，其中R”’是带有一种或多种独立地选自卤素和-NO2的取代基的苯基
14.根据权利要求13所述的用于制备式(IIa)的化合物的方法，其中，R”’选自4-硝基苯基、4-氯苯基和五氟苯基。
15.权利要求10中定义的式(IIa)的化合物用于制备恩杂鲁胺的用途。
16.权利要求12中定义的式(IIb)的化合物用于制备恩杂鲁胺的用途。
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