KR20200116118A - 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20200116118A
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

항결핵 약물의 제조에 유용한 중간체인 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다. 상기 방법은 니트로이미다졸을, 염소화제 및 활성화제를 사용하여 염소화하여 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체를 수득하는 단계를 포함할 수 있다.

Description

2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체의 제조 방법
본 발명은 항결핵 약물의 제조에 유용한 중간체인 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
2-클로로-4-니트로이미다졸 (이하 "2-CNI"으로 또한 언급됨)은 항결핵 약물, 델라마니드 (화학 명칭: (2R)-2-메틸-6-니트로-2-[(4-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐}페녹시)메틸]-2,3-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]옥사졸):
Figure pct00001
의 제조에 유용한 중간체 중 하나이다. 델라마니드는 다중약물 내성 폐 결핵의 치료에 유용하다.
2-CNI의 합성을 위한 다수의 방법이 이미 보고되어 있으며, 이는 다양한 접근법을 포함한다. 그러나, 이들 대부분은 임의의 다양한 단점, 예를 들어 폭발의 위험, 독성 및 높은 전체 생산 비용을 갖는다.
니트로화를 통한 방법인 2-CNI의 제조 방법은 문헌 [Polish Journal of Chemistry 1982, 56, 1261-1272]에 개시되어 있다. 그러나, 상기 제조 방법은 그의 안전성의 관점에서 주요한 문제점, 즉 중간체 중 일부, 예컨대 디니트로이미다졸이 안정하지 않으며, 폭발을 일으킬 수 있다는 문제점을 갖는다. WO 2010/021409는 아래 나타낸 바와 같이 니트로화를 통한 2-CNI의 여러 최적화된 제조 방법을 개시한다. 상기 방법은 경제적으로 유리하지만, 합성 및 공정의 안전성 위험이 여전히 존재한다.
Figure pct00002
2-클로로이미다졸을 니트로화함으로써 2-CNI를 제조하는 대안적인 방법이 CN 103396369A에 개시되어 있으나, 상기 방법은 아래 나타낸 바와 같은 니트로화 혼합물 (예를 들어 발연 질산 및 발연 황산)의 사용 및 특별한 반응 물질과 연관된 보다 높은 비용과 같은 여러 단점으로 인해 유용성이 떨어진다.
Figure pct00003
또 다른 접근법에서, 2-클로로-4-니트로이미다졸은 N-보호된 4-니트로이미다졸 (WO 2006/035960, 아래 나타냄)을 통해 제조된다. 2-브로모-5-할로-4-니트로이미다졸을 알콕시알킬화 하에 보호하고, 이후 상응하는 1-알콕시알킬-2-브로모-4-니트로이미다졸로의 선택적 환원을 수행한다. 이어서, 1-알콕시알킬-2-브로모-4-니트로이미다졸을 염산으로 처리하여 2-클로로-4-니트로이미다졸을 수득한다. 그러나, 이는 긴 공정이다.
Figure pct00004
상기 반응식에서, R1은 저급 알킬이고, n은 1 내지 3의 정수이고, X1은 할로겐이고, X2는 할로겐 또는 저급 알콕시이다.
US 2007/0161802 A1에 개시된 또 다른 방법은 아래 나타낸 바와 같이 4-니트로이미다졸 화합물을 아이오딘화하고 이어서 수득한 5-아이오도-4-니트로이미다졸 화합물을 환원시켜 2-할로겐화된 4-니트로이미다졸 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
Figure pct00005
상기 반응식에서, 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 염소 또는 브로민이다.
4-니트로이미다졸의 효율적이고 선택적인 염소화는 공지되어 있지 않으며, 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체를 제조하기 위한 추가의 효율적인 방법이 필요하다.
인용 목록
특허 문헌
[PTL 1] WO 2010/021409
[PTL 2] CN 103396369A
[PTL 3] WO 2006/035960
[PTL 4] US 2007/0161802
비 특허 문헌
[NPL 1] Polish Journal of Chemistry 1982, 56, 1261-1272
항결핵 약물, 델라마니드의 제조에 유용한 중간체인 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체를 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다.
본 발명자들은 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체의 제조 방법을 개선시키기 위해 광범위하게 연구하였으며, 적합한 염소화제를 활성화제와 조합하여 사용하는 선택적 염소화를 통한 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체의 효율적인 제조 방법을 개발하고 달성하였다.
본원에 개시된 방법은 하기 실시양태를 포함한다:
하기 화학식 II의 화합물을, 염소화제 및 활성화제를 사용하여 염소화하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 식에서 R1은 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알카노일옥시메틸, C6-14 아르알킬, C6-10 아릴옥시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, C6-10 아릴카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬-C6-10 아릴술포닐, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 적어도 1개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 하기 장점 중 적어도 하나를 가질 수 있다:
- 적합한 염소화제를 적합한 활성화제와 조합하여 선택함으로써 선택적 염소화를 달성할 수 있다는 점;
- 이러한 선택적 염소화는 분리하기 어려울 수 있는 미반응 출발 물질 또는 부산물의 생성을 감소시킬 수 있다는 점;
- 염소화 생성물은 극도로 해롭지는 않을 수 있다는 점;
- 방법 동안의 절차가 또한 용이하고 산업적 규모로 실행가능하다는 점; 및
- 낮은 생산 비용으로 인해 방법을 경제적으로 합리적으로 수행할 수 있다는 점.
실시양태의 설명
본 발명의 한 측면은 하기 실시양태를 포함한다:
(항목 1)
하기 화학식 II의 화합물을 염소화제 및 활성화제를 사용하여 염소화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 식에서 R1은 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알카노일옥시메틸, C6-14 아르알킬, C6-10 아릴옥시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, C6-10 아릴카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬-C6-10 아릴술포닐, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 적어도 1개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.
(항목 2)
항목 1에 있어서, R1은 C1-6 알콕시메틸, C1-6 알콕시카르보닐, 벤질, 페닐옥시메틸, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 이들 각각은 적어도 1개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 것인 방법.
(항목 3)
항목 1 또는 2에 있어서, 염소화제는 고리 내에 1개 이상의 하기 클로로이미드 모이어티를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로모노사이클인 방법:
Figure pct00010
.
(항목 4)
항목 1 또는 2에 있어서, 염소화제는 고리 내에 1개 이상의 하기 아미드 모이어티를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로모노사이클인 방법:
Figure pct00011
.
(항목 5)
항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 염소화제는 트리클로로이소시아누르산, N-클로로숙신이미드, 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
(항목 6)
항목 1 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서, 염소화제의 양은 화학식 II의 화합물에 대하여 0.3 내지 3 당량 범위인 방법.
(항목 7)
항목 1 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 활성화제는 하기 화학식 III, IV, 및 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
Figure pct00012
상기 식에서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 각각의 R2 또는 R3은 독립적이거나; 또는 대안적으로, R2 중 1개 및 R3 중 1개는 조합되어 5 또는 6-원 헤테로모노사이클을 형성할 수 있고;
R4는 C1-6 알킬 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알콕시이고;
X는 O 또는 S이다.
(항목 8)
항목 7에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 각각의 R2 또는 R3은 독립적이거나; 또는 대안적으로, R2 중 1개 및 R3 중 1개는 조합되어 2개의 질소 원자를 함유하는 포화 5 또는 6-원 헤테로모노사이클을 형성할 수 있는 것인 방법.
(항목 9)
항목 7 또는 8에 있어서, 활성화제는 화학식 III 또는 IV의 화합물로부터 선택되는 것인 방법.
(항목 10)
항목 9에 있어서, 활성화제는 X가 S인 화학식 III 또는 IV의 화합물로부터 선택되는 것인 방법.
(항목 11)
항목 7에 있어서, 활성화제는 우레아, 티오우레아, 티오아세트아미드, 티오벤즈아미드, N-메틸티오우레아, 1,3-디메틸티오우레아, 2-이미다졸리딘에티온, N-메틸티오아세트아미드, 벤즈아미드, 및 (iPrO)3B로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
(항목 12)
항목 7 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 활성화제의 양은 1 내지 10 mol%의 범위인 방법.
(항목 13)
항목 1에 있어서,
R1은 C1-6 알콕시메틸, C1-6 알콕시카르보닐, 벤질, 적어도 1개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 페닐옥시메틸, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고;
염소화제는 트리클로로이소시아누르산, N-클로로숙신이미드, 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
활성화제는 하기 화학식 III, IV, 및 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00013
상기 식에서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 각각의 R2 또는 R3은 독립적이거나; 또는 대안적으로, R2 중 1개 및 R3 중 1개는 조합되어 2개의 질소 원자를 함유하는 포화 5 또는 6-원 헤테로모노사이클을 형성할 수 있고;
R4는 C1-6 알킬 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알콕시이고;
X는 O 또는 S인 방법.
(항목 14)
항목 1 내지 13 중 어느 한 항목에 있어서, 염소화는 에스테르, 니트릴, 할로겐화 탄화수소 및 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
(항목 15)
항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식 II의 화합물의 염소화 후에 탈염소화제를 첨가하는 것인 방법.
(항목 16)
항목 1 내지 15 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식 I의 화합물을 탈보호하여 2-클로로-4-니트로이미다졸을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
(항목 17)
하기 화학식 Ia의 화합물:
Figure pct00014
상기 식에서 R1a는 C1-6 알콕시메틸, C1-6 알콕시카르보닐, 페닐옥시메틸 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 이들 각각은 적어도 1개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.
(항목 18)
항목 17에 있어서, R1a는 에톡시메틸, tert-부톡시카르보닐, 3-Cl-페닐옥시메틸 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되는 것인 화합물.
정의
본원에 사용된 용어 "할로겐 원자"는 예를 들어 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내며, 다른 기의 일부를 구성할 수 있다. 용어는 구체적으로 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소-헥실, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 tert-부틸일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C1-6 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 나타내며, 다른 기의 일부를 구성할 수 있다. 용어는 구체적으로 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소-헥실옥시 및 3-메틸펜틸옥시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6 알카노일"은 상기 정의된 "C1-6 알킬"로 치환된 카르보닐 기를 나타내며, 다른 기의 일부를 구성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C6-14 아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 디- 또는 트리-시클릭 방향족 탄화수소 기를 나타내며, 다른 기의 일부를 구성할 수 있다. 용어는 구체적으로 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴, 플루오레닐 및 페난트릴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아릴은 C6-10 아릴일 수 있다. 다른 실시양태에서, C6-14 아릴은 페닐일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아르알킬"은 모노-, 디-, 또는 트리-시클릭 방향족 탄화수소 기로 치환된 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내며, 다른 기의 일부를 구성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아르알킬은 C6-14 아르알킬일 수 있다. 예시적인 아르알킬은 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "염소화제"는 4-니트로이미다졸을 염소화할 수 있는, 고리 내에 하기 클로로이미드 또는 아미드 모이어티 중 적어도 1개를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로사이클을 나타낸다:
Figure pct00015
.
예시적인 염소화제는 구체적으로 트리클로로이소시아누르산, N-클로로숙신이미드 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로모노사이클" 또는 "헤테로모노시클릴"은 포화 또는 부분 불포화일 수 있는 5 내지 7-원 헤테로모노시클릴 고리 또는 기를 나타내고, 고리 또는 기는 적어도 1개의 질소 원자를 포함하고, 임의로 산소 또는 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 추가로 포함한다. 예시적인 헤테로모노사이클은 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 디히드로트리아진, 트리아자시클로헥산, 옥사졸리딘, 모르폴린, 티아졸리딘 및 디히드로티아진을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로모노사이클 또는 헤테로모노시클릴은 클로로 또는 옥소로부터 선택된 적어도 1개의 기로 임의로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 헤테로모노사이클 또는 헤테로모노시클릴은 적어도 1개, 바람직하게는 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클이다.
본원에 사용된 용어 "알칼리 금속 수산화물"은 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알칼리 금속 수소화물"은 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화세슘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알칼리 금속 카르복실산염"은 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 및 부티르산나트륨을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알칼리 금속 탄산염"은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 탄산리튬을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알칼리 금속 탄산수소염"은 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소세슘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알칼리 금속 인산염"은 인산나트륨 및 인산칼륨을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알칼리 금속 인산수소염"은 인산수소나트륨, 인산수소칼륨 및 인산수소세슘을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "방향족 아민"은 피리딘 및 루티딘을 포함한다.
용어 "3급 아민"은 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 테트라메틸에틸렌디아민, 테트라메틸프로필렌디아민 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔 (디아자비시클로운데센)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "금속 아미드"는 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 헥사메틸디실라지드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "금속 알콕시드"는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 소듐 페녹시드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "탄화수소"는 지방족 탄화수소 예컨대 헥산 및 펜탄; 지환족 탄화수소 예컨대 시클로펜탄 및 시클로헥산; 및 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠 및 톨루엔을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐화 탄화수소"는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 테트라클로로에탄을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콜"은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올 및 tert-부탄올을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "에테르"는 쇄 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르 및 디페닐 에테르; 및 시클릴 에테르 예컨대 1,4-디옥산 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트 및 에틸 프로피오네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "케톤"은 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아미드"는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "니트릴"은 아세토니트릴 및 프로피오니트릴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "술폭시드"는 디메틸술폭시드를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "활성화제"는 염소화 단계에서 염소화제와 조합하여 사용될 수 있는 첨가제를 나타낸다. 이러한 활성화제는 하기 화학식 III, IV 및 V의 구조 중 임의의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00016
여기서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 각각의 R2 또는 R3은 독립적이거나; 또는 대안적으로, R2 중 1개 및 R3 중 1개는 조합되어 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클을 형성할 수 있고;
R4는 C1-6 알킬 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알콕시이고;
X는 O 또는 S이다. 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클은 예를 들어 고리 내에 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 5- 또는 6-원 헤테로모노시클릴 고리를 포함한다. 활성화제에서 예시적인 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클은 이미다졸리딘, 디히드로트리아진 또는 트리아자시클로헥산을 포함한다. 예시적인 활성화제는 우레아, 티오우레아, 티오아세트아미드, 티오벤즈아미드, N-메틸티오우레아, 1,3-디메틸티오우레아, 2-이미다졸리딘에티온, N-메틸티오아세트아미드, 벤즈아미드 및 (iPrO)3B를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "탈염소화제"는 염소화 반응 중 부산물, 특히 이염소화 부산물의 생성을 감소시킬 수 있고, 일염소화 생성물의 수율을 증가시킬 수 있는 임의의 작용제를 나타낸다. 예시적인 탈염소화제는 아황산나트륨 및 티오황산나트륨을 포함한다.
일반적 절차
화학식 I에 의해 나타내어지는 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체는 화학식 II에 의해 나타내어지는 N-보호된 4-니트로이미다졸의 염소화에 의해 제조될 수 있다. N-보호된 4-니트로이미다졸은 4-니트로이미다졸의 보호에 의해 제조될 수 있다. 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체를 탈보호하여 델라마니드의 제조에 유용한 중간체인 2-클로로-4-니트로이미다졸을 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 일련의 반응을 반응식 1에 예시한다. 그러나 본 발명의 방법이 이에 제한되는 것은 아니다.
반응식 1: 2-클로로-4-니트로이미다졸의 제조
Figure pct00017
반응식에서, R1은 항목 1에 정의된 바와 같은 동일한 의미를 갖는다.
단계 (a)에서, 화학식 II의 N-보호된 4-니트로이미다졸은 4-니트로이미다졸을 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 R1-X1 (여기서 X1은 적합한 이탈기 예컨대 할로겐 원자임)과 반응시켜 위치 1의 질소 원자 상에서 보호기 R1로 보호함으로써 제조할 수 있다. 4-니트로이미다졸을 위한 적합한 N-보호 기는 염소화의 선택성 및 염소화 생성물의 수율 뿐만 아니라 후속 단계에서 탈보호된 생성물의 수율을 개선시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 예를 들어 C1-6 알콕시-C1-6 알킬 기 예컨대 C1-6 알콕시메틸; C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬 예컨대 2-메톡시에톡시메틸 (MEM); C1-6 알카노일옥시메틸 기 예컨대 피발로일옥시메틸; C6-14 아르알킬 기 예컨대 벤질; C6-10 아릴옥시-C1-6 알킬 예컨대 페녹시메틸; C1-6 알콕시카르보닐 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc); C6-14 아르알킬옥시카르보닐 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz); C6-10 아릴카르보닐 예컨대 벤조일; C1-6 알킬술포닐 예컨대 메탄술포닐; 및 C1-6 알킬-C6-10 아릴술포닐 예컨대 p-톨루엔술포닐을 포함하고, 이들 각각은 적어도 1개의 할로겐 원자, 특히 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, X1은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오다이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 (a)에서, R1은 또한 관련 기술분야에 공지된 임의의 대안적인 방법으로 4-니트로이미다졸에 도입될 수 있다. 예를 들어, R1이 테트라히드로피라닐 (THP)인 화학식 II의 화합물은 4-니트로이미다졸과 디히드로피란의 반응에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 4-니트로이미다졸을, R1-X1 대신에 이량체 유도체 R-X2-R (여기서 R은 C1-6 알콕시 또는 C1-6 알콕시카르보닐이고 X2는 -CH2- 또는 -O-임)과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, R-X2-R은 디에톡시메탄 또는 Boc2O이다.
염소화 반응이 상대적으로 긴 시간 (예를 들어 24시간 또는 초과의 시간)이 걸릴 수 있기 때문에, 보호 시약 R1-X1 또는 R-X2-R은 염소화 단계 (b) 동안 보호기의 안정성의 관점에서 적합하게 선택할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보호기 R1은 탈보호 단계 (c)에서 용이하게 제거할 수 있다.
단계 (a)에 사용된 염기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 알칼리 금속 인산수소염, 방향족 아민, 3급 아민, 금속 아미드, 금속 알콕시드를 포함하고, 적절한 비의 이들의 임의의 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 사용되는 염기의 양은 전형적으로, 4-니트로이미다졸에 대하여 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5 몰 당량일 수 있다. 일부 실시양태에서, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 또는 트리에틸아민이 이 단계에 사용된다.
이 단계에 사용되는 불활성 용매는 예를 들어 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 케톤, 알콜, 물, 아미드, 니트릴 및 술폭시드를 포함하고, 적절한 비의 이들의 임의의 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴이 이 단계에 사용된다.
이 단계의 반응 온도는 예를 들어, 20℃ 내지 110℃의 범위일 수 있다. 이 단계의 반응 시간은 예를 들어 0.5시간 내지 16시간일 수 있다.
단계 (b)에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 활성화제의 존재 하에 불활성 용매 중에서 염소화제로 염소화함으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, R1이 C1-6 알콕시메틸, 벤질, THP, C1-6 알콕시카르보닐, 및 적어도 1개의 할로겐 원자, 특히 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 페닐옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물이 사용된다. 다른 실시양태에서, R1이 C1-6 알콕시메틸, 벤질, THP, Boc 또는 3-Cl-페녹시메틸로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물이 사용된다. 또 다른 실시양태에서, R1이 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 프로폭시메틸인 화학식 II의 화합물이 사용된다.
이 단계에 사용되는 염소화제는 염소화의 선택성 또는 반응성을 개선시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 염소화제는 고리 내에 1개 이상의 하기 아미드 모이어티를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로모노사이클이다:
Figure pct00018
.
염소화제는 구체적으로 트리클로로이소시아누르산 (TCICA), N-클로로숙신이미드 (NCS) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (DCDMH)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염소화제는 1개 이상, 바람직하게는 2 또는 3개의 클로로이미드 모이어티 또는 아미드 모이어티를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로모노사이클이다. 이러한 염소화제의 예는 TCICA 또는 DCDMH이다. 다른 실시양태에서, 염소화제는 TCICA이다. 일부 실시양태에서, 염소화제의 양은 화학식 II의 화합물에 대해 0.3 내지 3 당량 범위이다. 염소화제의 양은, 화학식 II의 화합물에 대해 염소화제 중에 화학량론적 양 또는 그 초과량의 염소, 예를 들어 1 내지 3 당량의 염소를 포함하도록 조정될 수 있다. 염소화제가 그의 분자 내에 2개의 염소 원자를 포함하는 경우, 염소화제의 양은 예를 들어 화학식 II의 화합물에 대해 0.5 내지 2 당량일 수 있다. 염소화제가 그의 분자 내에 3개의 염소 원자를 포함하는 경우, 염소화제의 양은 예를 들어 화학식 II의 화합물에 대해 0.3 내지 2 당량일 수 있다. 3개의 염소 원자가 단일 분자 내에 포함된 TCICA를 사용하는 경우, 화학식 II의 화합물의 양에 대해 예를 들어 0.3 내지 2 당량의 TCICA를 첨가할 수 있다. 일부 실시양태에서, TCICA의 양은 0.5 내지 0.8 당량이다.
염소화 단계 (b)는 염소화제의 염소의 양전기 특성을 향상시키고 염소화의 선택성 또는 화학식 II의 화합물의 반응성을 개선시키기 위한 활성화제의 존재 하에 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성화제는 화학식 III 또는 IV의 화합물로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 활성화제는 R2 및 R3 중 적어도 1개가 수소인 화학식 III의 화합물 또는 R3 중 적어도 1개가 수소인 화학식 IV의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 활성화제는 X가 S인 화학식 III 또는 IV의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 활성화제는 우레아, 티오우레아, 티오아세트아미드, 티오벤즈아미드, N-메틸티오우레아, 1,3-디메틸티오우레아, 2-이미다졸리딘에티온, N-메틸티오아세트아미드, 벤즈아미드 및 (iPrO)3B를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 활성화제는 티오우레아, 티오아세트아미드, 티오벤즈아미드, N-메틸티오우레아, 1,3-디메틸티오우레아, 2-이미다졸리딘에티온 및 N-메틸티오아세트아미드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 활성화제는 티오우레아, 티오벤즈아미드, N-메틸티오우레아, 1,3-디메틸티오우레아, 및 2-이미다졸리딘에티온을 포함한다. 활성화제의 양은 예를 들어 화학식 II의 화합물 당 0.1 내지 100 mol%의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성화제의 양은 1 내지 10 mol%의 범위이다.
활성화제의 사용은 반응 속도를 가속화하고 염소화 반응의 위치선택성을 향상시켜 미반응 출발 물질 또는 부산물, 예컨대 N-치환된 5-염소화 및 2,5-이염소화 니트로이미다졸의 생성을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성화제의 사용은 최대 20% 만큼 부산물의 생성을 감소시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성화제의 사용은 최대 10% 만큼 부산물의 생성을 감소시킬 수 있다.
이 단계는 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 이러한 용매는 예를 들어 에스테르, 니트릴, 할로겐화 탄화수소 및 그의 임의의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄 및 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 이 단계의 용매는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디클로로에탄 또는 그의 임의의 혼합물이다. 용매의 양은 예를 들어, 출발 기재 (즉, 화학식 II의 화합물) 1 중량부 당 3 내지 20 부피부 (이하에서 3 내지 20 V (즉, ml/ 출발 기재 g)로 표시함)의 범위일 수 있다. 용매의 바람직한 양은 5 내지 15 V의 범위일 수 있다. 보다 바람직하게는, 용매의 양은 7 내지 13 V의 범위일 수 있다. 이 단계에서 사용되는 용매는 무수이며 용매 중 물의 함량은 예를 들어 0.5% 이하, 바람직하게는 0.1% 이하일 수 있다.
단계 (b)의 반응 온도는 예를 들어, 실온 내지 150℃의 범위일 수 있다. 바람직한 반응 온도는 60℃ 내지 80℃의 범위, 보다 바람직하게는 60℃ 내지 70℃의 범위일 수 있다.
단계 (b)의 반응 시간은 예를 들어 2시간 내지 48시간일 수 있다. 바람직한 반응 시간은 14시간 내지 24시간일 수 있다.
염소화 단계 (b)는 바람직하게는, 화학식 II의 화합물을 선택적으로 및 반응성으로 염소화시킬 수 있고 부산물, 예를 들어 N-보호된 5-클로로-4-니트로이미다졸 및 N-보호된 2,5-디클로로-4-니트로이미다졸의 생성을 억제할 수 있는 조건 하에 수행할 수 있다. 염소화제 및 활성화제의 조합은 이 단계에서 염소화에 있어서의 우수한 위치선택성 및 반응성 및 부산물의 보다 적은 생성을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, TCICA 및 티오우레아의 조합이 사용된다. 이 단계에서 염소화 후에, 탈염소화제, 예컨대 아황산나트륨 (Na2SO3)의 첨가가 또한 부산물, 특히 이염소화 부산물의 생성을 감소시킬 수 있다.
단계 (c)에서, 2-클로로-4-니트로이미다졸 (2-CNI)는 화학식 I의 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 이 단계는 산성 조건 하에, 즉 산의 존재 하에 수행할 수 있다. 이러한 산은 예를 들어 수성 염산, 트리플루오로아세트산 (TFA) 및 황산을 포함한다. 바람직한 산은 진한 염산일 수 있다.
이 단계의 반응 온도는 예를 들어, 실온 내지 150℃의 범위일 수 있다. 바람직한 반응 온도는 70℃ 내지 110℃의 범위일 수 있다. 이 단계의 반응 시간은 예를 들어 1시간 내지 24시간일 수 있다. 바람직한 반응 시간은 1시간 내지 5시간일 수 있다.
2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체의 제조 방법은 탈보호 단계 (c) 후에 통상적인 정제 단계 (d)를 추가로 포함할 수 있다.
Figure pct00019
정제 단계 (d)는 임의의 통상적인 방법에 따라 예컨대 결정화에 의해, 임의로 수지를 사용한 흡착과 조합하여, 수행할 수 있다. 이러한 수지는 불순물, 예컨대 미반응 출발 물질 및 부산물을 흡착하거나 제거할 수 있는 임의의 수지일 수 있다. 예시적인 수지는 특히 이온-교환 수지 및 합성 흡착제 수지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 수지는 앰버라이트(Amberlite)TM XAD4, 앰버라이트TM XAD7HP 및 앰버리스트(Amberlyst)TM A21일 수 있으며, 이들은 상업적 공급원 (예를 들어 더 다우 케미칼 캄파니(The Dow Chemical Company) 및 시그마-알드리치 캄파니 엘엘씨.(Sigma-Aldrich Co. LLC.))으로부터 입수할 수 있다.
본원에 사용된 약어를 하기에 나타낸다.
NIM: 4-니트로이미다졸
2-CNI: 2-클로로-4-니트로이미다졸
5-CNI: 5-클로로-4-니트로이미다졸
2,5-DCNI: 2,5-디클로로-4-니트로이미다졸
DCNI: 디클로로니트로이미다졸
EM-NIM: 1-에톡시메틸-4-니트로이미다졸
EM-CNI: 1-에톡시메틸-2-클로로-4-니트로이미다졸
EM-5-CNI: 1-에톡시메틸-5-클로로-4-니트로이미다졸
EM-2,5-DCNI: 1-에톡시메틸-2,5-디클로로-4-니트로이미다졸
THP: 테트라히드로피라닐
TCICA: 트리클로로이소시아누르산
NCS: N-클로로숙신이미드
DCDMH: 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인
Ac: 아세틸
Boc: tert-부톡시카르보닐
Cbz: 벤질옥시카르보닐
Tos: p-톨루엔술포닐
Ms: 메탄술포닐
Bn: 벤질
Bz: 벤조일
ACN: 아세토니트릴
MeCN: 아세토니트릴
EtOAc: 에틸 아세테이트
DCE: 디클로로에탄
CPME: 시클로펜틸메틸 에테르
MeOAc: 메틸 아세테이트
EtOAc: 에틸 아세테이트
n-PrOAc: n-프로필 아세테이트
OctOAc: 옥틸 아세테이트
THF: 테트라히드로푸란
EtOH: 에탄올
DMAc: 디메틸 아세트아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
DMF: 디메틸포름아미드
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
DHP: 디히드로피란
TFA: 트리플루오로아세트산
TEA: 트리에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
실시예
2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체를 제조하기 위한 구체적인 방법을 하기 나타낸 바와 같이 예시한다. 본 발명을 하기 실시예에 의해 제한하려는 의도는 아니다.
NMR 스펙트럼은 FT-NMR 분광계 브루커 아반스(BRUKER AVANCE) 3 (600 MHz, 600.17 MHz에서 1H 및 150.04 MHz에서 13C) 상에서 CD3OD 중 25℃에서 측정하였다.
질량 스펙트럼은 SQD2분광계 워터스(WATERS)로 측정하였다.
HPLC 조건은 하기에 나타낸 바와 같다.
이동상:
MF A: 메탄올/물/인산; 150/850/2 ml
MF B: 아세토니트릴
샘플용 용매: 메탄올
HPLC 조건:
칼럼: 퓨로스피어 스타(Purospher STAR) C18, 150 x 4.6 mm, 5 μm
유량: 1 ml/분
주입: 5 μl
지속시간: 35분
지연: 10분
파장: 220 nm
칼럼 온도: 30℃
구배 용리:
[표 1]
Figure pct00020
실시예 1: N-보호된 4-니트로이미다졸의 합성
1-Boc-4-니트로이미다졸 (Boc-NIM)을, DMAP (2.16 g)의 존재 하에 4-니트로이미다졸 (20 g)을 Boc2O (42.4 g)와 반응시킴으로써 합성하였다. 반응을 디클로로메탄 (300 ml) 중 주위 온도에서 수행하였다. 희석된 시트르산으로 추출한 후 유기 상을 증발시켜 목적 Boc-NIM을 96% 수율로 수득하였다.
ES-MS 계산치 C8H11N3O4 213.19 [M-H+]+ 실측치 214.10
1-THP-4-니트로이미다졸 (THP-NIM)을, 촉매로서의 p-톨루엔술폰산 (0.5 g)의 존재 하에 4-니트로이미다졸 (11.3 g)을 디히드로피란 (18.3 ml)과 반응시킴으로써 합성하였다. 반응을 에틸아세테이트 (200 ml) 중 주위 온도에서 수행하였다. 트리메틸아민 (0.35 ml)에 의해 켄칭시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켜 조 THP-NIM을 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴/헥산을 사용한 결정화에 의해 정제하여 THP-NIM 54%를 수득하였다.
ES-MS 계산치 C8H11N3O3 197.19 [M-H+]+ 실측치 198.12
1-(3-Cl-PhO-CH2)-4-NIM을, 트리메틸아민 (1.67 ml)의 존재 하에 4-니트로이미다졸 (1.13 g)을 3-Cl-PhO-CH2-클로라이드 (2.3 g)와 반응시킴으로써 합성하였다. 반응을 에틸아세테이트 (10 ml) 중 주위 온도에서 수행하였다. 물로 추출한 후, 유기 상을 증발시켜 목적 생성물을 74% 수율로 수득하였다.
ES-MS 계산치 C10H8ClN3O3 253.0, [M+H+]+ 실측치 254.0
실시예 2: 1-에톡시메틸-4-니트로이미다졸 (EM-NIM)의 합성
디에톡시메탄 (197.6 g) 및 ZnBr2 (0.57 g)를 건조 반응 용기에 넣고, 10℃로 냉각시켰다. AcCl (129 g)을 온도가 40℃를 초과하지 않도록 유지하면서 0.5-1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 천천히 첨가한 다음, 0.5시간 동안 교반하였다. NIM (143 g) 및 EtOAc (830 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, Et3N (212 ml)을 온도가 40℃를 초과하지 않도록 유지하면서 0.5-1시간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 40℃로 냉각시킨 후, 또 다른 부분의 Et3N (35 ml)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 (등록 상표) 상에서 여과하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 증발시켜 EM-NIM을 수득하였다.
ES-MS 계산치 C6H9N3O3 171.15 [M-H+]+ 실측치 172.08
실시예 3: 염소화에서 보호기의 효과
몇몇 보호기를 시험하였다.
Figure pct00021
반응식에서, 당량은 출발 물질 R1-NIM에 대한 양이다.
TCICA (0.7 당량) 및 티오우레아 (0.03 당량)을 용매 (8V) 중 R1-4-니트로이미다졸 (1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 단단하게 닫고, 생성된 혼합물을 교반 하에 70℃에서 18시간 동안 유지하였다. 냉각 및 셀라이트 (등록 상표) 상에서의 여과 후, 용액의 분취물을 증발시키고 HPLC 측정을 위해 사용하였다.
[표 2]
Figure pct00022
실시예 4: 염소화에서 염소화제의 효과
염소화제의 영향을 시험하였다. 하기에 나타낸 바와 같이 3종의 클로로이미드 화합물을 직접 염소화에 대한 잠재적으로 적합한 작용제로서 실험하였다.
Figure pct00023
반응식에서, 당량은 출발 물질 EM-NIM에 대한 양이다.
TCICA: 0.7 당량, NCS: 2 당량, 또는 DCDMH: 1 당량으로부터 선택되는 염소화제 및 티오우레아 (0.03 당량)를 에틸 아세테이트 (8 V) 중 N-에톡시메틸-4-니트로이미다졸 (1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 단단하게 닫고, 생성된 혼합물을 교반 하에 70℃에서 18시간 동안 유지하였다. 냉각 및 셀라이트 (등록 상표) 상에서의 여과 후, 용액의 분취물을 증발시키고 HPLC 측정을 위해 사용하였다. TCICA를 사용한 경우, 조 반응 혼합물의 HPLC 측정은 63%의 EM-CNI, 3%의 EM-5-CNI, 및 4%의 EM-2,5-DCNI가 관찰되었음을 나타내었다.
[표 3]
Figure pct00024
실시예 5: 염소화에서 용매의 효과
Figure pct00025
몇몇 용매를 시험하였다. 시험한 다수의 용매들 중, 아세토니트릴, 염소화 용매 및 에스테르가 목적 EM-CNI를 우수한 선택성으로 제공하였다 (참조: 표 4).
TCICA (0.7 당량) 및 티오우레아 (0.03 당량)를 용매 (8 V) 중 N-에톡시메틸-4-니트로이미다졸 (1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 단단하게 닫고, 생성된 혼합물을 교반 하에 70℃에서 18시간 동안 유지하였다. 냉각 및 셀라이트 (등록 상표) 상에서의 여과 후, 용액의 분취물을 증발시키고 HPLC 측정을 위해 사용하였다.
[표 4]
Figure pct00026
실시예 6: 염소화에서 활성화제의 효과
Figure pct00027
몇몇 첨가제를 시험하였다. 결과를 표 5에 요약하였다.
[표 5]
Figure pct00028
실시예 7: 2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸의 합성
트리클로로이소시아누르산 (3.25 g) 및 티오우레아 (46 mg)를 에틸 아세테이트 (25 ml) 중 N-에톡시메틸-4-니트로이미다졸 (3.42 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 단단하게 닫고, 생성된 혼합물을 교반 하에 70℃에서 18시간 동안 유지하였다. 냉각 및 셀라이트 (등록 상표) 상에서의 여과 후, 물 20 ml를 첨가하였다. 층을 분리한 후, 수성 상을 2 x 에틸 아세테이트 (10 ml)로 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물 4.4 g을 수득하였다. 이어서, 염산 (5.3 ml) 및 물 (5 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반 하에 70℃에서 3시간 동안 유지하였다. 50℃로 냉각시킨 후, 메탄올 (7 ml) 및 10 M 수산화나트륨 용액 (4 ml)을 적가하였다. 현탁액을 빙냉조 중에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 메탄올/물로 세척하여 목적 2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸 1.03 g (35%)을 수득하였다. 생성물을 MeOH/HCl/물로부터 재결정화하여 순수한 2-CNI 0.72 g (24%)을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 8.09 (s, 1H)
13C NMR (CD3OD) δ 147.8, 132.8, 120.6
ES-MS 계산치 C3H2N3O2Cl 147.51 [M-H]- 실측치 145.86
실시예 8: 2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸의 합성
트리클로로이소시아누르산 (40.67 g) 및 티오우레아 (0.57 g)를 에틸 아세테이트 (340 ml) 중 N-에톡시메틸-4-니트로이미다졸 (42.79 g)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 단단하게 닫고, 생성된 혼합물을 교반 하에 70℃에서 18시간 동안 유지하였다. 냉각 및 셀라이트 (등록 상표) 상에서의 여과 후, 여과물을 증발시켜 유성 중간체 58.9 g을 수득하였다. 이어서, 염산 (33 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반 하에 60℃에서 3시간 동안 유지하였다. 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (100 ml)로 희석한 후, 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 1-1.5로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 60 ml)로 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물 44.2 g을 수득하였다. 추가의 염산 (22 ml), 물 (11 ml) 및 메탄올 (80 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 용매 80 ml를 천천히 증류시키고, 수득한 현탁액을 20-25℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 빙냉조 중에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올/물로 세척하여 목적 2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸 (HPLC 순도: 99%) 11.4 g (31%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 14.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
13C NMR (DMSO) δ 145.90, 130.71, 121.10.
실시예 9: 2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸의 합성
트리클로로이소시아누르산 (5.23 kg) 및 티오우레아 (73.4 g)를 에틸 아세테이트 (55 L) 중 N-에톡시메틸-4-니트로이미다졸 (5.5 kg)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 단단하게 닫고, 생성된 혼합물을 교반 하에 65-70℃에서 16시간 동안 유지하였다. 냉각 및 셀라이트 (등록 상표) 상에서의 여과 후, 여과물을 60-65℃에서 물 (50 L) 중 아황산나트륨 (10.12 kg)의 용액에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수상을 다시 한번 에틸 아세테이트 (20 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 감압 하에 증발시켜 유성 생성물 3.25 kg을 수득하였다. 염산 (5.51 L) 및 물 (3.67 L)을 첨가하고, 생성된 용액을 가열 환류시켰다. 이어서, 용매 3.5 L을 2시간 이내로 증류시키고, 혼합물을 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 교반과 함께 온도를 0-5℃로 8시간 동안 유지하면서 결정화를 수행하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (2 x 1.5 L)로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 목적 2-클로로-4-니트로-1H-이미다졸 (HPLC 순도: 99.75%) 1456 g (30.7%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO) δ 14.12 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD) δ 145.87, 130.66, 121.05.
산업상 이용가능성
본원에 개시된 2-클로로-4-니트로이미다졸 유도체의 제조 방법은 낮은 제조 비용으로 항결핵 약물, 델라마니드를 산업적으로 제조하는데 유용할 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 염소화제 및 활성화제를 사용하여 염소화하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00029

    Figure pct00030

    상기 식에서 R1은 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알카노일옥시메틸, C6-14 아르알킬, C6-10 아릴옥시-C1-6 알킬, C1-6 알콕시카르보닐, C6-10 아릴카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬-C6-10 아릴술포닐, 및 테트라히드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 적어도 1개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C1-6 알콕시메틸, C1-6 알콕시카르보닐, 벤질, 페닐옥시메틸, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 이들 각각은 적어도 1개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염소화제는 고리 내에 1개 이상의 하기 클로로이미드 모이어티를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로모노사이클인 방법:
    Figure pct00031
    .
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염소화제는 고리 내에 1개 이상의 하기 아미드 모이어티를 포함하는 5 또는 6-원 헤테로모노사이클인 방법:
    Figure pct00032
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염소화제는 트리클로로이소시아누르산, N-클로로숙신이미드, 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화제는 하기 화학식 III, IV, 및 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00033

    상기 식에서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 각각의 R2 또는 R3은 독립적이거나; 또는 대안적으로, R2 중 1개 및 R3 중 1개는 조합되어 5 또는 6-원 헤테로모노사이클을 형성할 수 있고;
    R4는 C1-6 알킬 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-6 알콕시이고;
    X는 O 또는 S이다.
  7. 제6항에 있어서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 각각의 R2 또는 R3은 독립적이거나; 또는 대안적으로, R2 중 1개 및 R3 중 1개는 조합되어 2개의 질소 원자를 함유하는 포화 5 또는 6-원 헤테로모노사이클을 형성할 수 있는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 활성화제는 화학식 III 또는 IV의 화합물로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 활성화제는 X가 S인 화학식 III 또는 IV의 화합물로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 활성화제는 우레아, 티오우레아, 티오아세트아미드, 티오벤즈아미드, N-메틸티오우레아, 1,3-디메틸티오우레아, 2-이미다졸리딘에티온, N-메틸티오아세트아미드, 벤즈아미드, 및 (iPrO)3B로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-6 알콕시메틸, C1-6 알콕시카르보닐, 벤질, 적어도 1개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 페닐옥시메틸, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고;
    염소화제는 트리클로로이소시아누르산, N-클로로숙신이미드, 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    활성화제는 하기 화학식 III, IV, 및 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00034

    상기 식에서 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고 각각의 R2 또는 R3은 독립적이거나; 또는 대안적으로, R2 중 1개 및 R3 중 1개는 조합되어 2개의 질소 원자를 함유하는 포화 5 또는 6-원 헤테로모노사이클을 형성할 수 있고;
    R4는 C1-6 알킬 및 C6-14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 C1-6 알콕시이고;
    X는 O 또는 S인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 염소화는 에스테르, 니트릴, 할로겐화 탄화수소 및 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 염소화 후에 탈염소화제를 첨가하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 탈보호하여 2-클로로-4-니트로이미다졸을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 하기 화학식 Ia의 화합물:
    Figure pct00035

    상기 식에서 R1a는 C1-6 알콕시메틸, C1-6 알콕시카르보닐, 페닐옥시메틸 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 이들 각각은 적어도 1개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.
  16. 제15항에 있어서, R1a는 에톡시메틸, tert-부톡시카르보닐, 3-Cl-페닐옥시메틸 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되는 것인 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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