CN117554525A - 一种盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物分析检测技术领域，具体涉及一种盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，采用气相色谱法进行有关物质的测定，色谱条件为：色谱柱：以苯基‑二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱；载气流速：1.5～2.5ml/min；分流比：23～27:1；升温程序：起始温度85～95℃，以8～12℃每分钟的速率升温至295～305℃，维持2～8min；进样口温度：295～305℃；检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为315～325℃。本发明提供的检测方法能够实现环A(H05‑1)、环B(H05‑2)、杂质E、氯酮(H05‑3)、杂质F和氯醇(XB01)的有效分离。且本发明的方法灵敏、准确、重现性较好，为提高和更好的控制盐酸奈必洛尔中间体的质量，从而达到控制盐酸奈必洛尔的质量提供了可靠保障，对于提高用药安全也具有十分重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析检测技术领域，具体为一种盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法。
背景技术
盐酸奈必洛尔(英文名Nebivolol Hydrochloride,分子式：C22H26ClF2NO4,分子量：441.90)是一种兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞，主要用于治疗原发性高血压，它具有疗效显著、服用方便、不良反应少等优点，是一个新的有前途的降压药物。盐酸奈必洛尔最初由美国Johnson公司研制开发，用于治疗原发性高血压。
作为一种药物，除了应当具有一定的疗效之外，是否实现精准、便捷的定量分析也是获得广泛推广的技术前提之一。现有技术中常见的合成盐酸奈必洛尔的反应式如下：
其中，盐酸奈必洛尔的起始物料是小三环(6-氟-3，4-二氢-2-(2-环氧乙烷基)-2H-1-苯并吡喃)，可以通过拆分成中间体环A((2R)-rel-6-氟-3,4-二氢-2-(2S)-2-环氧乙烷基-2H-1-苯并吡喃)和环B((2R)-rel-6-氟-3,4-二氢-2-(2R)-2-环氧乙烷基-2H-1-苯并吡喃)，环A(H05-1)和环B(H05-2)作为合成盐酸奈必洛尔关键的中间体，它的质量控制非常重要，有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量不仅反映药品纯度的直接指标，而且有重要的安全意义。目前，现有技术中对盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法没有全面报道规定。现有技术中有公开通过手性衍生化法分多次分别用专属高纯试剂进行检测确定含量，然而这种方式不但效率低，而且需要的专属高纯试剂价格昂贵，且各个对映体衍生化的速率不同，影响检测进行。
发明内容
针对上述盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测效率低、准确性差的技术问题，本发明提供一种盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法。该方法不仅能够实现环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)的有效分离，还能够准确检测出盐酸奈必洛尔中间体有关物质的含量，克服了现有的技术缺陷。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
本发明实施提供一种盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，所述有关物质包括环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)，其特征在于，以100％甲苯为溶剂配制待测溶液，用气相色谱法进行有关物质的测定，所述气相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：以苯基-二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱；
载气流速：1.5～2.5ml/min；
分流比：23～27:1；
升温程序：起始温度85～95℃，以8～12℃每分钟的速率升温至295～305℃，维持2～8分钟；
进样口温度：295～305℃；
检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为315～325℃。
优选地，上述色谱柱为以5％苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱。
本发明不需要手性色谱柱就能够实现环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)的有效分离。
进一步优选地，上述色谱柱为Agilent HP-5，规格为30m×0.32mm，填料粒径0.25μm。
本发明的色谱柱规格配合本发明的升温程序可以使各组分峰形、分离度及检测灵敏度俱佳，且基线干扰较小，从而有利环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)的有效分离，且结果准确可靠，重复性好。
优选地，上述升温程序中，起始温度为90℃，以每分钟10℃的速率升温至300℃，维持5分钟。
本发明的升温程序配合本发明的色谱柱，可以提高环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)之间的分离度和检测的灵敏度，使检测结果定量准确，且精密度高。
优选地，上述进样口温度为300℃。
优选地，上述检测器温度为320℃。
优选地，上述气相色谱法的载气为氮气。
优选地，上述载气流速为2.0ml/min。
优选地，分流比为25:1。
优选地，进样体积为1μL。
上述优选地检测条件可使环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)之间达到更高的分离度，以保证盐酸奈必洛尔中间体的有关物质的有效检出，从而达到有效准确控制盐酸奈必洛尔中间体有关物质含量的目的。
优选地，溶剂为100％甲苯。
优选地，该检测方法包括以下步骤：步骤a、以所述100％甲苯为溶剂配制专属性溶液和加标溶液；步骤b、用所述气相色谱法对所述专属性溶液和加标溶液进行测定。
本发明相较于现有技术的有益效果：
本发明中盐酸奈必洛尔中间体有关物质包括环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)。本发明提供的盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，不需要对盐酸奈必洛尔中间体进行衍生化处理也不需要手性色谱柱，仅以苯基-二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱为色谱柱，以100％甲苯为溶剂配制待测溶液，通过控制气相色谱法的升温程序，以溶液直接进样的方式进行有关物质的测定，此方法能够实现环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)的有效分离，从而准确检测出盐酸奈必洛尔中间体中有关物质的含量。且本发明提供的方法经专属性、灵敏度等方法学研究及验证发现，本发明的方法灵敏度高，操作简单快捷，准确性、重现性较好，能够通过简便快捷的操作实现对盐酸奈必洛尔中间体有关物质的准确定量检测，弥补了现有技术中记载盐酸奈必洛尔中间体有关物质检测的不全面，为提高和更好的控制盐酸奈必洛尔中间体的质量，从而达到控制盐酸奈必洛尔的质量提供了可靠保障，有利于提高用药安全。
附图说明
图1为实施例1中专属性项下空白溶剂的色谱图；
图2为实施例1中专属性项下专属性溶液的色谱图；
图3为实施例1中系统适用性(重复性)项下加标溶液的色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明中盐酸奈必洛尔中间体有关物质包括环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)。本发明提供的盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，不需要对盐酸奈必洛尔中间体进行衍生化处理也不需要手性色谱柱，仅以苯基-二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱为色谱柱，以100％甲苯为溶剂配制待测溶液，通过控制气相色谱法的升温程序，以溶液直接进样的方式进行有关物质的测定，此方法能够实现环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)的有效分离，从而准确检测出盐酸奈必洛尔中间体中有关物质的含量。且本发明提供的方法经专属性、灵敏度等方法学研究及验证发现，本发明的方法灵敏度高，准确性、重现性较好，能够通过简便快捷的操作实现对盐酸奈必洛尔中间体有关物质的准确定量检测，弥补了现有技术中记载盐酸奈必洛尔中间体有关物质检测的不全面，为提高和更好的控制盐酸奈必洛尔中间体的质量，从而达到控制盐酸奈必洛尔的质量提供了可靠保障，对于提高用药安全也具有十分重要的意义。本发明中涉及到的小三环(H05-4)、环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)的详细信息如表1：
表1
实施例1
本具体实施例提供了一种盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，其具体步骤如下：
1.1仪器和试剂准备
仪器：气相色谱仪，氢火焰离子化检测器，量瓶，电子天平。
空白试剂：100％甲苯。
1.2溶液的配制
专属性溶液：称取环A(H05-1)和环B(H05-2)对照品适量,精密称定，再精密量取杂质对照品储备溶液适量，用100％甲苯制成每1mL专属性溶液中含有环A(H05-1)10mg，环B(H05-2)10mg，杂质E 100μg、氯酮(H05-3)100μg、杂质F100μg、氯醇(XB01)100μg。
加标溶液：称取小三环(H05-4)供试品适量,精密称定，再精密量取杂质对照品储备溶液适量，用100％甲苯制成每1mL专属性溶液中含有小三环(H05-4)20mg，杂质E 100μg、氯酮(H05-3)100μg、杂质F100μg、氯醇(XB01)100μg。
对照品溶液：精密称取环A(H05-1)对照品100mg及环B(H05-2)对照品100mg，置10mL容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。
小三环(H05-4)供试品溶液：精密称取供试品200mg，置10mL容量瓶中，加稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀。
1.3盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法
按以下色谱条件进行检测分析：
色谱柱：AgilentHP-530m×0.32mm，0.25μm；
载气流速：2.0mL/min
分流比：25:1
升温程序：起始温度90℃，以10℃每分钟的速率升温至300℃，维持5分钟；
进样口温度：300℃
检测器温度：320℃
(2)1.4以下通过具体试验进行方法学验证以证明专属性、系统适用性(重复性)、定量限和检测限、线性范围、溶液稳定性及耐用性。
方面的显著进步。
(1)专属性
取空白溶剂、专属性溶液按照上述气相色谱条件进样检测，进样量1μL，记录色谱图，其中，空白溶剂的色谱峰如图1所示，专属性溶液的色谱峰如图2所示，其中，专属性溶液的色谱图中峰1为环A(H05-1)，峰2为环B(H05-2)，峰3为杂质E(impurity E)，峰4为氯酮(H05-3)，峰5为杂质F(impurity F)，峰6为氯醇主峰1(XB01 peak1)，峰7为氯醇主峰2(XB01peak2)，专属性溶液的试验结果如表2所示：
表2专属性溶液的试验结果：
试验结果表明，基线平稳无干扰，空白溶剂对环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)检测无干扰；专属性溶液中各峰保留时间与各杂质定位溶液保留时间偏差的绝对值均小于0.3min，符合要求；环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)之间的分离度均大于1.5，适合盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测，说明本发明提供的检测方法专属性良好。
(3)系统适用性(重复性)
取加标溶液溶液按照上述气相色谱条件进样检测，加标溶液进样6次，进样量1μL，记录色谱图，加标溶液的试验结果如表3所示：
表3加标溶液的试验结果：
加标溶液主峰环A(H05-1)及环B(H05-2)的理论塔板数分别为109693、129761，大于5000，符合要求，环A(H05-1)与环B(H05-2)的分离度为4.37，大于1.5，符合要求。6份加标溶液中杂质杂质E含量RSD为0.85％，小于15.0％；氯酮(H05-3)含量RSD为1.41％，小于15.0％；杂质F含量RSD为0.73％，小于5.0％；杂质氯醇(XB01)含量RSD为0.60％，小于5.0％；最大未知单杂含量RSD为0.00％，小于5.0％；总杂含量RSD为0.14％，小于2.0％，均符合要求。说明本发明提供的检测方法系统适用性(重复性)良好。
(4)定量限与检测限
以已知杂质限度浓度的20％为定量限浓度，使所得色谱图中各杂质主峰信噪比大于10；以已知杂质限度浓度的10％为检测限浓度，使所得色谱图中各杂质主峰信噪比大于3。按照以上色谱条件分别进样检测，将定量限溶液连续进样6次，检测限溶液进样2次，计算峰面积的RSD。各杂质定量限试验结果如表4～8所示，各杂质检测限试验结果如表9所示：
表4杂质E定量限试验结果：
表5杂质氯酮(H05-3)定量限试验结果：
表6杂质F定量限试验结果：
表7杂质氯醇主峰1(XB01 peak1)定量限试验结果：
表8杂质氯醇主峰2(XB01 peak2)定量限试验结果：
/>
表9各杂质检测限试验结果：
由定量限和检测限试验结果可知本发明提供的检测方法灵敏度高，定量限溶液重复测定6次，各杂质的峰面积RSD均小于10％，表明本发明提供的方法，定量限重复性良好。
(5)线性范围
精密称取杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)适量，用空白溶剂稀释成系列浓度的线性溶液，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测。精密量取各线性溶液1μL分别注入气相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积，以峰面积A为纵坐标、浓度C为横坐标作线性回归，结果如表10～14所示。
表10杂质E线性试验结果：
表11杂质氯酮(H05-3)线性试验结果：
/>
表12杂质F线性试验结果：
/>
表13杂质氯醇主峰1(XB01 peak1)线性试验结果：
/>
表14杂质氯醇主峰2(XB01 peak2)线性试验结果：
/>
试验结果表明，各成分线性关系良好，说明本发明提供的检测方法，线性关系良好。
(6)回收率
取杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)适量，精密称定，用100％甲苯制成10倍限度浓度的混合溶液，作为杂质对照品储备溶液，再分别精密量取0.4mL、0.5mL和0.6ml杂质对照品储备溶液置10mL量瓶中，用100％甲苯定容至刻度，每个浓度平行配制3份，作为回收率供试品溶液，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测，各成分回收率结果如表15～19所示。
表15杂质E回收率试验结果：
/>
表16氯酮(H05-3)回收率试验结果：
/>
表17杂质F回收率试验结果：
/>
表18杂质氯醇主峰1(XB01 peak1)回收率试验结果：
/>
表19杂质氯醇主峰2(XB01 peak2)回收率试验结果：
/>
/>
从以上数据可见，各成分回收率均在90％～108％之间，同一浓度溶液回收率RSD小于10.0％，12针回收率溶液的累计回收率RSD小于10.0％，表明本发明提供的检测方法准确度良好。
(7)溶液稳定性
取对供试品溶液和对照品溶液各1份，分别于0h、6h、12h、18h、24h，按照以上色谱条件及检测方法，进行检测，溶液稳定性结果如表20和表21所示：
表20供试品溶液稳定性试验结果：
/>
表21对照品溶液稳定性试验结果：
试验结果表明，室温放置24h，供试品溶液和对照品溶液中各成分均稳定，表明本发明提供的检测方法溶液稳定性良好。
(8)耐用性
取专属性溶液若干份，分别改变初始柱温、进样口温度、检测器温度、柱流速、不同色谱柱观察仪器色谱行为变化，耐用性结果如表22至表26所示：
表22不同初始柱温分离度结果：
表23不同进样口温度分离度结果：
/>
表24不同检测器温度分离度结果：
表25不同柱流速分离度结果：
表26不同柱色谱柱分离度结果：
/>
改变各条件，各成分分离度均大于1.5，符合要求，表明本发明提供的检测方法耐用性良好。
通过上述针对专属性、系统适用性(重复性)、定量限和检测限、线性范围、溶液稳定性及耐用性等7个方向的对照试验，通过对照结果证明了本发明中的方法与各个维度的对照组比较均具有较好的先进性，其效果是此前的普通方法所远远不及的。
实施例2
本具体实施例中与实施例1的不同之处在于，盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法的不同，
本具体实施例中按以下色谱条件进行检测分析：
色谱柱：AgilentHP-530m×0.32mm，0.25μm；
载气流速：1.5mL/min；
分流比：23:1；
升温程序：起始温度85℃，以8℃每分钟的速率升温至295℃，维持2分钟；
进样口温度：295℃；
检测器温度：315℃。
与实施例1相比较，本具体实施例中，检测方法在重复性等方面依旧表现良好，可以适用。
实施例3
本具体实施例中与实施例1的不同之处在于，盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法的不同，
本具体实施例中按以下色谱条件进行检测分析：
色谱柱：AgilentHP-530m×0.32mm，0.25μm；
载气流速：2.5mL/min；
分流比：27:1；
升温程序：起始温度95℃，以12℃每分钟的速率升温至305℃，维持8分钟；
进样口温度：305℃；
检测器温度：325℃。
与实施例1相比较，本具体实施例中，本具体实施例中，检测方法在重复性等方面依旧表现良好，可以适用。
本发明提供的检测方法，能够实现环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)的有效分离，准确检测出盐酸奈必洛尔中间体有关物质的含量，操作简单快捷，灵敏度高，为盐酸奈必洛尔的制备过程和产品的质量控制提供了一种可靠的方法，且有利于提高患者的用药安全。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，其中有关物质包括环A(H05-1)、环B(H05-2)、杂质E、氯酮(H05-3)、杂质F和氯醇(XB01)，其特征在于，用气相色谱法进行有关物质的测定，其色谱条件如下：
色谱柱：以苯基-二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱；
载气流速：1.5～2.5mL/min；
分流比：23:1～27:1；
升温程序：起始温度85～95℃，以8～12℃每分钟的速率升温至295～305℃，维持2～8分钟；
进样口温度：295～305℃；
检测器为氢火焰离子化检测器，检测器温度为315～325℃。
2.如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为以5％苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定相的毛细管柱。
3.如权利要求2所述的盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱规格为30m×0.32mm，填料粒径0.25μm。
4.如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，其特征在于，所述升温程序中，所述起始温度为90℃，以每分钟10℃的速率升温至300℃，维持5分钟。
5.如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，其特征在于，所述进样口温度为300℃。
6.如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测器温度为320℃。
7.如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱条件还包括气相色谱的载气为氮气，所述载气流速为2.0ml/min，所述分流比为25:1。
8.如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，其特征在于，气相色谱法进行中进样体积为1μL。
9.如权利要求1所述的盐酸奈必洛尔中间体有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱条件中还包括溶剂为100％甲苯。
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