CN117491548A - 一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法 - Google Patents

一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，该方法包括：一、配制稀释液、供试品溶液和对照溶液；二、精密量取供试品溶液和对照溶液注入高效液相色谱仪进行检测，并记录色谱图，计算获得盐酸达克罗宁中有关物质的含量。本发明的检测方法准确度高，能同时检测盐酸达克罗宁中的一种或多种杂质，专属性良好，灵敏度高，分离度符合要求，从而保证了盐酸达克罗宁的质量可控，同时该检测方法的流动相未使用缓冲盐也能满足检测的需求，避免了缓冲盐对色谱柱的损伤，延长了色谱柱的使用寿命，节约了经济成本，且方便操作。

Description

一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法。
背景技术
盐酸达克罗宁又名达可隆，为一种起效快、作用时间长、不良反应小、安全性高的局部麻醉药。盐酸达克罗宁化学名称为4-丁氧基-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐，分子式为C18H27NO2·HCl，分子量为325.87，其化学结构式为：
目前国内已上市或报道的盐酸达克罗宁剂型主要有软膏、乳膏、搽剂、溶液剂、凝胶和乳剂型胶浆剂。在合成药物的过程中，杂质可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，有关物质的研究是药品质量研究中关键性的项目之一，影响药物的稳定性和安全性。
合成盐酸达克罗宁的过程中会产生杂质I，化学名称为1-(4-丁氧基苯基)-2-丙烯-1-丙酮，分子式为C13H16O2，分子量为204.26，其结构式为：
专利CN111077241A公开了一种高效液相检测盐酸达克罗宁胶浆含量或有关物质的方法，有关物质检测了杂质I，流动相为水相和有机相组成的混合溶剂，水相为0.5％三乙胺溶液、0.015mol/L磷酸二氢钾溶液、0.015mol/L无水乙酸钠溶液中的一种或多种，水相pH在2.5～4.0范围内；有机相为甲醇、乙醇、乙腈中的一种。
文献“High pressure liquid chromatographic determination of dyclonineydrochloride and its degradation products in cough lozenges and liquids”，(PHILIP J.PALERMO，Journal of Pharmaceutical&Biomedical Analysis，第5卷第4期，第423-430页)公开了一种高效液相色谱法测定止咳含片和止咳液中盐酸达克罗宁及其降解产物的方法，采用固定组成的流动相分离盐酸达克罗宁及其降解产物，流动相为甲醇-0.05M乙酸铵(pH5)，降解产物包括1-(4-丁氧基苯基)-2-丙烯-1-丙酮(即杂质I)和对正丁氧基苯乙酮。
在盐酸达克罗宁的制备过程中，发现还有其他杂质生成，特别是结构类似的杂质，很难与主成分分离。已有的检测盐酸达克罗宁有关物质的方法，检测的杂质种类较少，且流动相采用缓冲盐与有机溶剂的混合溶液，缓冲盐对柱子的损伤较大，造成柱压升高，柱效下降，寿命缩短。
为了控制药物的质量，提高药物的安全性，有必要开发一种简单、准确的盐酸达克罗宁有关物质的检测方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法。该检测方法准确度高，能同时检测盐酸达克罗宁中的一种或多种杂质，专属性良好，灵敏度高，分离度符合要求，从而保证了盐酸达克罗宁的质量可控，同时该检测方法的流动相未使用缓冲盐也能满足检测的需求，避免了缓冲盐对色谱柱的损伤，延长了色谱柱的使用寿命，节约了经济成本。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、溶液配制：
稀释液的制备：移取三氟乙酸加入纯化水配制成体积浓度0.1％三氟乙酸水溶液，然后加入甲醇混合均匀，且体积浓度0.1％三氟乙酸水溶液与甲醇的体积比为3:2；
供试品溶液的制备：称取盐酸达克罗宁，加稀释液溶解并稀释制成1mg/mL的供试品溶液；
对照溶液的制备：精密移取供试品溶液，加稀释液稀释制成含盐酸达克罗宁1.5μg/mL的对照溶液；
步骤二、高效液相色谱测定：分别精密量取步骤一中制得的供试品溶液和对照溶液注入高效液相色谱仪进行检测，并记录色谱图，具体的色谱条件为：
色谱柱：C18；
检测波长：282nm；
流动相：以三氟乙酸水溶液为流动相A，甲醇为流动相B；
流速：0.8mL/min～1.2mL/min；
柱温：28℃～32℃；
进样量：10μL；
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按加校正因子的自身对照法计算盐酸达克罗宁中有关物质的含量。
上述的一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，其特征在于，步骤二中所述色谱条件为：
色谱柱：XB-C18，内径为4.6mm，长度为250mm，填料粒径为5μm；
检测波长：282nm；
流动相：以体积浓度0.1％三氟乙酸水溶液为流动相A，甲醇为流动相B；
流速：1.0mL/min；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
上述的一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，其特征在于，步骤二中所述检测采用梯度洗脱的程序如下：
时间(min) 流动相A体积含量(％) 流动相B体积含量(％)
0 60 40
3 45 55
15 45 55
20 30 70
45 30 70
45.1 60 40
55 60 40
。
发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明的检测方法准确度高，能同时检测盐酸达克罗宁中的一种或多种杂质，专属性良好，灵敏度高，分离度符合要求，从而保证了盐酸达克罗宁的质量可控。
2、本发明检测方法的流动相未使用缓冲盐也能满足检测的需求，避免了缓冲盐对色谱柱的损伤，延长了色谱柱的使用寿命，节约了经济成本。
3、本发明检测方法的流动相中水相为0.1％三氟乙酸水溶液，溶液配制简单，且配制供试品溶液和对照溶液的稀释液中水相与流动相中水相相同，方便操作。
下面通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步的详细描述。
附图说明
图1为本发明系统适用性考察中100％限度供试品溶液的HPLC图谱。
图2为本发明定量限考察中定量限溶液的HPLC图谱。
图3为本发明检测限考察中检测限溶液的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明实施例1及方法学验证中采用的药品与试剂、仪器和涉及杂质的结构、名称以及对照品如下表1～4所示。
表1药品与试剂
试剂 级别 来源
盐酸达克罗宁 / 自制
甲醇 色谱级 Fisher
三氟乙酸 分析级 麦克林
纯化水 / 自制
表2仪器
仪器 型号 厂家
高效液相色谱仪 Agilent 1260 infinityⅡ Agilent Technologies
电子天平 MS105 METTLER TOLEDO
表3杂质结构
表4对照品
实施例1
本实施例包括以下步骤：
步骤一、溶液配制：
稀释液的制备：移取0.6mL三氟乙酸加纯化水至600mL配制成体积浓度0.1％三氟乙酸水溶液，然后加入400mL甲醇混合均匀；
供试品溶液的制备：称取盐酸达克罗宁，加稀释液溶解并稀释制成1mg/mL的供试品溶液；
对照溶液的制备：精密移取供试品溶液，加稀释液稀释制成含盐酸达克罗宁1.5μg/mL的对照溶液；
步骤二、高效液相色谱测定：分别精密量取步骤一中制得的供试品溶液和对照溶液注入高效液相色谱仪进行检测，并记录色谱图，具体的色谱条件为：
色谱柱：XB-C18，内径为4.6mm，长度为250mm，填料粒径为5μm；
检测波长：282nm；
流动相：以体积浓度0.1％三氟乙酸水溶液为流动相A，甲醇为流动相B；
流速：1.0mL/min；
柱温：30℃；
进样量：10μL；
所述检测采用梯度洗脱的程序如下：
表5梯度洗脱程序
本实施例分别对三批盐酸达克罗宁(批号：TDK2302、TDK2303、TDK2304)有关物质进行检测，记录高效液相色谱图，得到的盐酸达克罗宁有关物质的分析结果如下表6所示：
表6三批盐酸达克罗宁有关物质的检测结果
从表6可知，三批盐酸达克罗宁的有关物质含量均符合规定。
对本发明盐酸达克罗宁有关物质的检测方法进行方法学考察，具体过程及结果如下。
溶液配制：
空白溶剂：移取0.6mL三氟乙酸加纯化水至600mL，然后加入400mL甲醇混合均匀；
DK-IM07对照品储备液：精密称定30mg的DK-IM07对照品，置于20mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；
DK-IM08对照品储备液：精密称定30mg的DK-IM08对照品，置于20mL容量瓶中，加甲基叔丁基醚溶解并稀释至刻度，摇匀；
DK-IM17对照品储备液：精密称定30mg的DK-IM17对照品，置于20mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；
DK-IM25对照品储备液：精密称定30mg的DK-IM25对照品，置于20mL容量瓶中，加空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
DK1对照品储备液：精密称定30mg的DK1对照品，置于20mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；
盐酸达克罗宁对照品储备液：精密称定30mg的盐酸达克罗宁对照品，置于20mL容量瓶中，加空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
混合对照品储备液：精密移取DK-IM07、DK-IM17、DK-IM25、DK1和盐酸达克罗宁的对照品储备液各1.0mL置于50mL容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀；
DK-IM08储备液2：精密移取DK-IM08对照品储备液1.0mL置于50mL容量瓶中，加甲基叔丁基醚稀释至刻度，摇匀；
DK-IM07对照品溶液：移取DK-IM07对照品储备液0.1mL置于100mL容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀；
DK-IM08对照品溶液：移取1mLDK-IM08对照品储备液2置于20mL容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀；
DK-IM17对照品溶液：移取DK-IM17对照品储备液0.1mL置于100mL容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀；
DK1对照品溶液：移取DK1对照品储备液0.1mL置于100mL容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀；
DK-IM25对照品溶液：移取DK-IM25对照品储备液0.1mL置于100mL容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀；
对照品溶液：精密移取DK-IM08储备液2和混合对照品储备液各1.0mL，置于20mL容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀；
供试品溶液：精密称定20mg盐酸达克罗宁，置于20mL容量瓶中，加空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀；
定量限溶液：精密移取DK-IM08储备液2和混合对照品储备液各适量，置于容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，配制成信噪比≥10的溶液，作为定量限溶液；
检测限溶液：精密移取定量限溶液适量，置于容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，配制成信噪比≥3的溶液，作为检测限溶液；
50％限度供试品溶液：精密称定20mg盐酸达克罗宁，置于20mL容量瓶中，精密移取DK-IM08对照品储备液2和混合对照品储备液各0.5mL，再用空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，平行制备3份；
100％限度供试品溶液：精密称定20mg盐酸达克罗宁，置于20mL容量瓶中，精密移取DK-IM08对照品储备液2和混合对照品储备液各1.0mL，再用空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，平行制备3份；
150％限度供试品溶液：精密称定20mg盐酸达克罗宁，置于20mL容量瓶中，精密移取DK-IM08对照品储备液2和混合对照品储备液各1.5mL，再用空白溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，平行制备3份。
1、系统适用性考察
(1)试验方法：按照实施例1中盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，取空白溶剂、100％限度供试品溶液分别进样，记录对应色谱图，如图1所示，结果如下表7所示。
(2)试验结果：
表7系统适用性测定结果
(3)结论：从表7分析可知，100％限度供试品溶液中盐酸达克罗宁与相邻杂质峰之间分离度≥5.77；各已知杂质峰之间的分离度≥5.77，结果符合要求，此方法系统适用性良好。
2、专属性考察
(1)试验方法：按照实施例1中盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，取空白溶剂、DK-IM17对照品溶液、盐酸达克罗宁对照品溶液、DK-IM25对照品溶液、DK-IM07对照品溶液、DK-IM06对照品溶液、DK-IM08对照品溶液、DK1对照品溶液、供试品溶液、100％限度供试品溶液分别进样，记录对应色谱图，结果如下表8所示。
(2)试验结果：
表8专属性测定结果
(3)结论：从表8分析可知，空白溶剂不干扰各已知杂质和盐酸达克罗宁检测，各杂质之间互不干扰，各杂质单独进样保留时间与100％限度供试品溶液中保留时间一致。100％限度供试品溶液中盐酸达克罗宁与相邻杂质峰之间分离度≥5.77；各已知杂质峰之间的分离度≥5.77，结果符合要求，此方法专属性良好。
3、定量限考察
(1)试验方法：按照实施例1中盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，取对照溶液稀释至信噪比(S/N)不小于10为定量限溶液，并将该溶液连续进样6针，记录色谱图，如图2所示，结果如下表9所示，计算6针定量限溶液峰面积的RSD。
(2)试验结果：
表9定量限结果
(3)结论：从表9分析可知，定量限溶液连续进样6针，信噪比(S/N)均不小于9.3，峰面积的RSD均≤4.03％，结果符合要求，此方法灵敏度良好。
4、检测限考察
(1)试验方法：按照实施例1中盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，取定量限溶液稀释至信噪比(S/N)不小于3为检测限溶液，记录色谱图，如图3所示，结果如下表10所示。
(2)试验结果：
表10检测限结果
(3)结论：从表10分析可知，检测限溶液中信噪比均不小于5.0，结果符合要求，此方法灵敏度良好。
5、准确度考察
(1)试验方法：按照实施例1中盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，取对照品溶液、供试品溶液、定量限供试品溶液、50％限度供试品溶液、100％限度供试品溶液、150％限度供试品溶液，各浓度点溶液平行配制3份，分别进样，记录色谱图，按外标法计算12份样品的回收率以及回收率RSD。
计算公式：
(2)结果：
表11 DK-IM17准确度测定结果
表12 DK-IM25准确度测定结果
表13 DK-IM07准确度测定结果
表14 DK1准确度测定结果
表15 DK-IM08准确度测定结果
(3)结论：从表11～表15分析可知，定量限供试品溶液中各已知杂质的回收率在93.05％～121.59％范围内；50％、100％、150％限度供试品溶液各点中各已知杂质的回收率在95.24％～102.13％范围内，各已知杂质的回收率RSD均≤1.39％，结果符合要求，此方法准确度良好。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (3)

1.一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、溶液配制：
稀释液的制备：移取三氟乙酸加入纯化水配制成体积浓度0.1％三氟乙酸水溶液，然后加入甲醇混合均匀，且体积浓度0.1％三氟乙酸水溶液与甲醇的体积比为3:2；
供试品溶液的制备：称取盐酸达克罗宁，加稀释液溶解并稀释制成1mg/mL的供试品溶液；
对照溶液的制备：精密移取供试品溶液，加稀释液稀释制成含盐酸达克罗宁1.5μg/mL的对照溶液；
步骤二、高效液相色谱测定：分别精密量取步骤一中制得的供试品溶液和对照溶液注入高效液相色谱仪进行检测，并记录色谱图，具体的色谱条件为：
色谱柱：C18；
检测波长：282nm；
流动相：以三氟乙酸水溶液为流动相A，甲醇为流动相B；
流速：0.8mL/min～1.2mL/min；
柱温：28℃～32℃；
进样量：10μL；
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按加校正因子的自身对照法计算盐酸达克罗宁中有关物质的含量。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，其特征在于，步骤二中所述色谱条件为：
色谱柱：XB-C18，内径为4.6mm，长度为250mm，填料粒径为5μm；
检测波长：282nm；
流动相：以体积浓度0.1％三氟乙酸水溶液为流动相A，甲醇为流动相B；
流速：1.0mL/min；
柱温：30℃；
进样量：10μL。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸达克罗宁有关物质的检测方法，其特征在于，步骤二中所述检测采用梯度洗脱的程序如下：
时间(min) 流动相A体积含量(％) 流动相B体积含量(％) 0 60 40 3 45 55 15 45 55 20 30 70 45 30 70 45.1 60 40 55 60 40
。
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