CN117486755A - 一种香芹酚季铵盐类衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种香芹酚季铵盐类衍生物及其合成方法和作为抗菌剂的应用，属于药物化学技术领域。本发明的香芹酚季铵盐类衍生物的结构如式(Ⅰ)所示，其中n是氧原子和氮原子间隔的碳原子的个数，其取值为3、4、5；R选自正丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺、二丙胺、二丁胺、二异丙胺、二异丁胺、吗啉或硫代吗啉基。该系列香芹酚季铵盐类衍生物具有较好的抗菌活性，可以作为一种潜在的抗菌剂使用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及相应活性成分化合物及其合成方法及应用，具体涉及一种香芹酚季铵盐类衍生物及其合成方法和作为抗菌剂的应用。
背景技术
抗生素作为二十世纪最伟大的发明，拯救了数以千万的患者。然而随着抗生素药物的滥用和新型抗生素的研发速度减缓，抗生素药物的耐药性正变得越来越严重。世界卫生组织多次呼吁人们关注抗生素药物耐药性危机，耐药性成为了目前和未来一个主要的全球卫生挑战。
解决细菌对抗生素的耐药性问题目前主要有两个手段，第一是适当的使用现有抗生素，第二是开发有新结构、新作用机制的新一代抗生素。然而，细菌对抗生素产生耐药性的速度超过了开发新一代抗生素的速度，这就给新抗生素的研发带来了挑战。因此，研发新型抗生素变得更为重要。
天然产物历来是发现和开发抗菌药物的重要来源，但用天然产物本身作为抗菌药物受到了其水溶性、抗菌效果和抗菌谱的限制，因此需要对天然产物结构进行合理化的改造。
近年来，抗菌肽为一种新型抗细菌耐药性抗菌药物受到广泛关注。目前大多数传统抗生素主要通过靶向细菌的细胞器发挥作用，但抗菌肽及其衍生物主要通过破坏细菌膜发挥作用，因此，与传统抗菌素相比，细菌很难对抗菌肽产生耐药性。但是抗菌肽目前存在高体内毒性、高制造成本等缺陷。而抗菌肽两亲性衍生物有望改善抗菌肽的脂水分配系数，降低其成本，并且具有与抗菌肽相似的抗菌机制。
牛至(Origanum vulgare L.)是唇形科，属多年生半灌木或草本植物，是一种传统草药。据报道，牛至具有抗菌、抗肿瘤和抗炎等作用，其中含有30多种抑菌化合物，其中香芹酚的抗菌活性最好。然而香芹酚存在抗菌活性仍然不够高，且抗菌谱较窄的缺点，需要进一步寻找新的抗菌物质，以提升现有香芹酚的抗菌活性。
如何在香芹酚的基础上进行研究，以获得一种具有抗菌活性好的香芹酚衍生物，以解决香芹酚抗菌活性不够高的问题，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明就是为了解决上述技术问题，从而提供一种香芹酚季铵盐类衍生物及其合成方法和作为抗菌剂的应用。本发明的技术目的在于，提供一系列香芹酚季铵盐类衍生物，以期寻找到具有抗菌活性好的新的抗菌物质。
本发明首先提供了一种香芹酚季铵盐类衍生物，该香芹酚季铵盐类衍生物的结构式如下式<Ⅰ>所示：
式<Ⅰ>中，n＝3、4、5；
其中，R选自正丙胺正丁胺/>正戊胺正己胺/>二丙胺/>二丁胺二异丙胺/>二异丁胺/>吗啉或硫代吗啉基/>
本发明通过在香芹酚上引入不同长度的连接基和不同抗菌肽衍生物，合成了一系列的两亲性香芹酚季铵盐类衍生物。通过对上述香芹酚季铵盐类衍生物进行体外抗菌活性试验，最终筛选获得了本发明的上述衍生物，经试验发现本发明的上述香芹酚季铵盐类衍生物均具备抗菌活性高的特点。本发明提供的上述一系列香芹酚季铵盐类衍生物，对金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC 29213)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA 21-5)、铜绿假单胞菌(P.Aeruginosa 19-7)、耐万古霉素肠球菌(VRE ATCC 51299)、粪肠杆菌(E.faecalisATCC 29212)、大肠杆菌(E.coli ATCC 25922)六种细菌均表现出较佳的抗菌活性，其抗菌活性远远优于香芹酚，有些甚至能够与万古霉素和氨苄西林两种药物相当。而其它的香芹酚季铵盐类衍生物与本发明的上述化合物相比，其抗菌活性明显较差。
本发明的目的之二是提供如上所述香芹酚季铵盐类衍生物的合成方法，其合成路线如下：
具体合成步骤如下：
步骤1：向香芹酚的丙酮溶液中加入相应的二溴烷烃和碳酸钾，并将获得的混合溶液加热至65℃搅拌5h。待溶液冷却至室温，过滤后，减压旋蒸除去溶剂，以石油醚为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到相应中间体F-n。
步骤2：将相应的胺和碳酸钾溶解在二氯甲烷中，在0℃下将溴乙酰溴缓慢滴入混合溶液中，搅拌3-5h。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到相应中间体1A-J。
步骤3：将中间体1A-J溶解在丙酮溶液中加入碳酸钾和40wt.％二甲胺水溶液，在室温下搅拌12-18h。待反应完成，过滤后，减压旋蒸除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(20:1，v/v)为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到相应中间体2A-J。
步骤4：将中间体F-n和中间体2A-J溶解在无水乙腈中，加热至85℃搅拌24h。待反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(20:1-40:1，v/v)为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到香芹酚季铵盐类衍生物F-nA-J。
本发明的目的之三是提供如上所述的香芹酚季铵盐类衍生物在制备抗菌剂中的应用。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明在香芹酚上引入不同长度的连接基和不同抗菌肽衍生物，合成了一系列的两亲性香芹酚季铵盐类衍生物，本发明获得的这类香芹酚季铵盐类衍生物具备抗菌活性好的特点；
(2)本发明还提供了上述两亲性香芹酚季铵盐类衍生物的合成方法，通过本发明方法合成得到的一系列香芹酚季铵盐类衍生物，对金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC29213)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA 21-5)、铜绿假单胞菌(P.Aeruginosa 19-7)、耐万古霉素肠球菌(VRE ATCC 51299)、粪肠杆菌(E.faecalis ATCC 29212)、大肠杆菌(E.coli ATCC 25922)六种细菌均表现出较佳的抗菌活性，其抗菌活性远远优于香芹酚，有些甚至能够与万古霉素和氨苄西林两种药物相当，能够很好作为新菌抗菌剂进行使用。
附图说明
图1是香芹酚季铵盐类衍生物合成路线图。
图2是化合物F-3I的氢谱。
图3是化合物F-3I的碳谱。
图4是化合物F-4I的氢谱。
图5是化合物F-4I的碳谱。
图6是化合物F-5I的氢谱。
图7是化合物F-5I的碳谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一、化合物F-3I的合成，包括以下步骤：
步骤1：向香芹酚(3.0g,20mmol)的丙酮溶液(20ml)中加入1,3-二溴丙烷(12.1g,60mmol)和碳酸钾(8.2g,60mmol)，并将获得的混合溶液加热至65℃搅拌5h。待溶液冷却至室温，过滤后，减压旋蒸除去溶剂，以石油醚为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到相应中间体F-3(3.2g,产率59.1％)。反应方程式如下：
步骤2：将正己胺(1.5g,15.2mmol)和碳酸钾(3.2g,22.8mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，在0℃下将溴乙酰溴(4.6g,22.8mmol)缓慢滴入混合溶液中，搅拌3-5h。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到相应中间体1I。
步骤3：将中间体1I溶解在丙酮溶液(15ml)中加入碳酸钾(3.2g,22.8mmol)和40wt.％二甲胺水溶液(2.5g,22.8mmol)，在室温下搅拌12-18h。待反应完成，过滤后，减压旋蒸除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(20:1，v/v)为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到相应中间体2I(1.8g,产率63.6％)。反应方程式如下：
步骤4：将中间体F-3(0.22g,0.81mmol)和中间体2I(0.23g,1.2mmol)溶解在无水乙腈(10ml)中，加热至85℃搅拌24h。待反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(20:1-40:1，v/v)为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到香芹酚季铵盐类衍生物F-3I(0.19g,产率51.2％)。反应方程式如下：
将上述得到的化合物F-3I进行核磁共振鉴定,1HNMR(600MHz,Methanol-d4)δ6.99(d,J＝7.6Hz,1H,-Ph),6.73(s,1H,-Ph),6.70(d,J＝7.6Hz,1H,-Ph),4.16(s,2H,-CH2-),4.08(t,J＝5.7Hz,2H,-CH2-),3.83-3.81(m,2H,-CH2-),3.35(s,6H,N-CH3),3.20(t,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),2.84-2.80(m,1H,-CH-),2.33-2.29(m,2H,-CH2-),2.15(s,3H,-CH3),1.53-1.48(m,2H,-CH2-),1.31-1.26(m,6H,-CH2-),1.20(d,J＝6.9Hz,6H,-CH3),0.86(t,J＝6.9Hz,3H,-CH3)..13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ163.15,156.45,147.94,130.17,123.61,118.31,109.29,64.25,63.21,62.44,51.55(2×C),39.21,34.04,31.26,28.73,26.38,23.21(2×C),23.17,22.28,14.78,13.04。
实施例2
二、化合物F-4I的合成
步骤1：向香芹酚(3.0g,20mmol)的丙酮溶液(20ml)中加入1,4-二溴丁烷(13.0g,60mmol)和碳酸钾(8.2g,60mmol)，并将获得的混合溶液加热至65℃搅拌5h。待溶液冷却至室温，过滤后，减压旋蒸除去溶剂，以石油醚为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到相应中间体F-4(3.5g,产率61.4％)。反应方程式如下：
步骤2：将正己胺(1.5g,15.2mmol)和碳酸钾(3.2g,22.8mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，在0℃下将溴乙酰溴(4.6g,22.8mmol)缓慢滴入混合溶液中，搅拌3-5h。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到相应中间体1I。
步骤3：将中间体1I溶解在丙酮溶液(15ml)中加入碳酸钾(3.2g,22.8mmol)和40wt.％二甲胺水溶液(2.5g,22.8mmol)，在室温下搅拌12-18h。待反应完成，过滤后，减压旋蒸除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(20:1，v/v)为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到相应中间体2I(1.8g,产率63.6％)。反应方程式如下：
步骤4：将中间体F-4(0.23g,0.8mmol)和中间体2I(0.22g,1.2mmol)溶解在无水乙腈(10ml)中，加热至85℃搅拌24h。待反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(20:1-40:1，v/v)为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到香芹酚季铵盐类衍生物F-4I(0.28g,产率73.7％)。反应方程式如下：
将上述得到的化合物F-4I进行核磁共振鉴定,1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.00(d,J＝7.6Hz,1H,-Ph),6.74(d,J＝1.4Hz,1H,-Ph),6.69(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H,-Ph),4.12(s,2H,-CH2-),4.04(t,J＝5.9Hz,2H,-CH2-),3.71-3.66(m,2H,-CH2-),3.31(s,6H,N-CH3),3.18(t,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),2.87-2.80(m,1H,-CH-),2.16(s,3H,-CH3),2.07-2.00(m,2H,-CH2-),1.92-1.86(m,2H,-CH2-),1.53-1.47(m,2H,-CH2-),1.36-1.30(m,6H,-CH2-),1.21(d,J＝6.9Hz,6H,-CH3),0.89(t,J＝6.6Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ163.20,156.81,147.86,130.1,123.48,117.92,109.25,66.6,65.23,62.04,51.43(2×C),39.19,34.07,31.25,28.72,26.37,26.06,23.24(2×C),22.30,19.79,14.86,13.05。
实施例3
三、化合物F-5I的合成
步骤1：向香芹酚(3.0g,20mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入1,5-二溴戊烷(13.8g,60mmol)和碳酸钾(8.2g,60mmol)，并将获得的混合溶液加热至65℃搅拌5h。待溶液冷却至室温，过滤后，减压旋蒸除去溶剂，以石油醚为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到相应中间体F-5(3.7g,产率61.9％)。反应方程式如下：
步骤2：将正己胺(1.5g,15.2mmol)和碳酸钾(3.2g,22.8mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，在0℃下将溴乙酰溴(4.6g,22.8mmol)缓慢滴入混合溶液中，搅拌3-5h。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到相应中间体1I。
步骤3：将中间体1I溶解在丙酮溶液(15ml)中加入碳酸钾(3.2g,22.8mmol)和40wt.％二甲胺水溶液(2.5g,22.8mmol)，在室温下搅拌12-18h。待反应完成，过滤后，减压旋蒸除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(20:1，v/v)为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到相应中间体2I(1.8g,产率63.6％)。反应方程式如下：
步骤4：将中间体F-5(0.24g,0.8mmol)和中间体2I(0.22g,1.2mmol)溶解在无水乙腈(10ml)中，加热至85℃搅拌24h。待反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，以二氯甲烷/甲醇(20:1-40:1，v/v)为洗脱液进行快速硅胶柱层析，得到香芹酚季铵盐类衍生物F-5I(0.21g,产率54.0％)。反应方程式如下：
将上述得到的化合物F-5I进行核磁共振鉴定,1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ6.98(d,J＝7.6Hz,1H,-Ph),6.73(d,J＝1.5Hz,1H,-Ph),6.67(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H,-Ph),4.11(s,2H,-CH2-),4.00(t,J＝6.1Hz,2H,-CH2-),3.62-3.58(m,2H,-CH2-),3.30(s,6H,N-CH3),3.20(t,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),2.86-2.79(m,1H,-CH-),2.13(s,3H,-CH3),1.93-1.85(m,4H,-CH2-),1.63-1.55(m,2H,-CH2-),1.55-1.48(m,2H,-CH2-),1.35-1.31(m,6H,-CH2-),1.21(d,J＝6.9Hz,6H,-CH3),0.88(d,J＝7.0Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ163.24,156.99,147.80,130.00,123.48,117.72,109.24,66.95,65.47,62.13,51.43(2×C),39.18,34.07,31.26,28.75,28.67,26.37,23.26(2×C),22.78,22.31,22.24,14.76,13.06。
实验例1
按照本发明实施例1-3的合成方法制备一系列香芹酚季铵盐类衍生物，其合成路径如图1所示，合成得到的香芹酚季铵盐类衍生物如表1中化合物F-3A～F3J、F-4A～F4J、F-5A～F5J，其中的A～J的结构式见图1。对上述制备的一系列化合物进行体外抗菌活性检测。
实验菌株：金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC 29213)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA 21-5)、铜绿假单胞菌(P.Aeruginosa19-7)、耐万古霉素肠球菌(VRE ATCC 51299)、粪肠杆菌(E.faecalis ATCC 29212)、大肠杆菌(E.coli ATCC 25922)
阳性对照药物：氨苄西林、万古霉素
培养基：MH培养基
MIC值的测定：外抗菌最低抑菌浓度(MIC)的测定采用美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)抗菌药物敏感性试验操作规程【(Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；Twenty-ThirdInformational Supplement)M02-A11、M07-A9和M11-A8，2013】推荐的琼脂二倍稀释法测定受试样品对所试菌株在MH培养基的MIC值。具体方法：于无菌平皿内加入1ml药液，再加入融化的50℃MH培养基14ml，混匀，使其每皿内所含药物终浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03、0.015、0.008mg/L；待冷却后用多点接种仪(MIT-P,SUKUMA)接种细菌，接种菌量约为104CFU/ml，盖上皿盖。置于35-37℃培养箱内培养18-20h，观察记录结果。以平皿内未见细菌生长的药物最低浓度，判断为最低抑菌浓度(Minimal InhibitoryConcentration，MIC)。实验结果如表1所示：
表1香芹酚季铵盐类衍生物的抗菌活性
从表1可以看出，化合物F-3I、F-4I和F-5I的抗菌效果最佳，而且对这六种细菌均表现出较强的抗菌活性，MIC值在2～32μg/mL之间。
Claims (10)
1.一种香芹酚季铵盐类衍生物，其特征在于，所述香芹酚季铵盐类衍生物的结构式如下式<Ⅰ>所示：
式<Ⅰ>中，n＝3、4、5；
其中，R选自正丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺、二丙胺、二丁胺、二异丙胺、二异丁胺、吗啉或硫代吗啉基。
2.一种如权利要求1所述的香芹酚季铵盐类衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向香芹酚的丙酮溶液中加入不同碳链长度的二溴烷烃和碳酸钾，并将获得的混合溶液加热至65℃搅拌反应5h，待溶液冷却至室温，过滤后，减压旋蒸除去溶剂，进行硅胶柱层析，得到相应中间体F-n；
(2)将相应的胺和碳酸钾溶解在二氯甲烷中，在0℃下将溴乙酰溴滴加到混合溶液中，搅拌反应3-5h，反应完成后，进行萃取和干燥，除去溶剂，得到相应中间体1A-J；
(3)将中间体1A-J溶解在丙酮溶液中，加入碳酸钾和二甲胺水溶液，在室温下搅拌反应12-18h，待反应完成，过滤后，减压旋蒸除去溶剂，进行硅胶柱层析，得到相应中间体2A-J；
(4)将中间体F-n和中间体2A-J溶解在无水乙腈中，加热至85℃搅拌反应24h，待反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，进行硅胶柱层析，得到所述香芹酚季铵盐类衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述不同碳链长度的二溴烷烃包括1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷或1,5-二溴戊烷。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中以石油醚为洗脱液进行快速硅胶柱层析。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述相应的胺包括正丙胺、正丁胺、正戊胺、正己胺、二丙胺、二丁胺、二异丙胺或二异丁胺。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中采用乙酸乙酯进行萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述二甲胺水溶液的质量浓度为40％；优选的，步骤(3)中以二氯甲烷和甲醇按体积比20:1作为洗脱液进行硅胶柱层析。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中以二氯甲烷和甲醇按照体积比20:1-40:1为洗脱液进行硅胶柱层析。
9.一种如权利要求1所述的香芹酚季铵盐类衍生物作为抗菌剂的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，是将所述的香芹酚季铵盐类衍生物用于对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、耐万古霉素肠球菌、粪肠杆菌和大肠杆菌的抗菌。
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