CN106279183B

CN106279183B - 一种新型吲哚并吡咯类化合物、制备方法及其用途

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Publication number: CN106279183B
Application number: CN201610650340.8A
Authority: CN
Inventors: 白红进; 周新萍; 许世勋; 曾红; 郑绍军; 张继文
Original assignee: Tarim University
Current assignee: Tarim University
Priority date: 2016-08-10
Filing date: 2016-08-10
Publication date: 2021-03-02
Anticipated expiration: 2036-08-10
Also published as: CN106279183A

Abstract

本发明公开一种新型吲哚并吡咯类化合物、制备方法及其用途，包括如下制备步骤：(1)合成氧化吲哚‑3‑乙腈；(2)合成1,3‑乙基、1,3‑正丙基/异丙基或1,3‑苄基取代氧化吲哚‑3‑乙腈；(3)合成吲哚并吡咯骨架；(4)合成1,3‑烃基取代半蜡梅碱类似物。本发明以吲哚‑3‑乙腈为原料经过几步反应得到半蜡梅碱的关键骨架吲哚并吡咯，然后在该骨架的N‑H位进行酰化反应，制备出一系列新型吲哚并吡咯类化合物，大大简化了分子结构和合成难度，并且新合成的吲哚并吡咯类化合物具有良好的抑菌活性和抗菌谱。

Description

一种新型吲哚并吡咯类化合物、制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及抗菌药物制备领域。更具体地，涉及一种新型吲哚并吡咯类化合物、制备方法及其用途。

背景技术

蜡梅(Chimonanthus praecox(Linn.)Link)，又称腊梅，为蜡梅科(Calycanthaceae)蜡梅属(Chimonanthus Lindley)落叶灌木，是我国特有的植物。腊梅栽培历史悠久，文化丰富，是我国名贵的观赏花卉，现已广泛地被运用于食品、医药、工业等诸多产业中。

蜡梅碱是从蜡梅植物中提取分离出来的一种二聚吡咯并吲哚类的生物碱，主要是从蜡梅科蜡梅属植物和夏蜡梅属植物(Calycanthus floridus L.)中，卫矛科(Celastroideae)膝柄木属植物(Bhesa)，茜草科(Rubiaceae)九节属(Psychotria)植物中，奇子树科(Idiospermaceae)奇子树属植物奇子树(Idiospermum)中，以及哥伦比亚毒蛙(Phyllobates terribilis)皮肤中提取、分离出来的具有降压、止咳、镇痛、杀菌、抗癌、抗病毒等多种生物活性的生物碱类天然产物。

二十世纪50-60年代以后，蜡梅碱的研究引起了人们的普遍关注。最早关于蜡梅碱的分离报道是天然产物蜡梅碱1(Folicanthine)的发现，它是从澳大利亚夏蜡梅中分离出来的。随后人们对蜡梅生物碱的提取分离与结构鉴定进行了深入系统地研究，先后分离出了10余种腊梅碱类化合物，主要的腊梅碱见图2。现代药理活性研究表明蜡梅的主要药用成分是吲哚并吡咯类生物碱，主要有镇痛、止咳、杀菌、抗肿瘤、细胞毒性、降血压、神经抑制和兴奋功效、Ca²⁺拮抗作用和抗组胺等药理活性，因此引起了国内外众多药物学家和化学家的关注，对腊梅碱进行了全合成研究。

蜡梅碱在生物碱家族中有着非常重要的地位。从蜡梅碱的结构中可以看出，它们有六氢吡咯并吲哚的结构骨架，它们通过二聚偶联或者多聚偶联反应得到不同类型的蜡梅碱。而六氢吡咯并吲哚骨架，通过逆合成分析可以看出，它都是以吲哚或其衍生物、色胺或其衍生物通过多步反应来构建而成的。由于该类化合物结构独特，合成难度大，因此在合成上主要有以下两个难点：(1)两分子或多个分子的3,3'和3,7'位的连接；(2)通过季碳中心来连接3位或者3'位时，该类化合物立体构型选择性较差。

关于半蜡梅碱的关键骨架吡咯并吲哚结构的合成有大量文献报道，而它们都是以吲哚或其衍生物和色胺或其衍生物为原料合成的，但到目前为止，还未见针对农用杀菌剂研发为目标的基于蜡梅碱半骨架类衍生物的合成与农用抑菌活性研究报道。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种新型吲哚并吡咯类化合物，合成步骤简单，合成一系列具有以半腊梅碱骨架结构为先导，具有抗菌活性的半腊梅碱类似物。

为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种新型吲哚并吡咯类化合物，具有式(I)所示的化学结构：

结构式(I)中：取代基R₁和R₂为乙基、正/异丙基或苄基；R₃为氧代烷基或酰基。

上述结构式(I)中：对应的取代基如下a₁-a₄,b₁-b₄：

新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，包括如下具体制备步骤：

(1)合成氧化吲哚-3-乙腈；

(2)合成1,3-乙基，1,3-正/异丙基或1,3-苄基取代氧化吲哚-3-乙腈；

(3)合成吲哚并吡咯骨架；

(4)合成如下式所示的吲哚并吡咯类化合物：

其中取代基R₁和R₂为乙基、正/异丙基或苄基；R₃为氧代烷基或酰基。

上述新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，在步骤(1)中：称取20mmol 的吲哚-3-乙腈置于100mL的干燥圆底烧瓶中，再加入30mL DMSO，室温下搅拌15min使其完全溶解，将反应液置于0℃的冰浴中，然后用恒压漏斗向其中缓慢滴加150mL浓盐酸，浓盐酸中HCl的质量分数为37wt％，其中V_DMSO:V_HCl＝1:5；待滴加完全后将反应液移至室温搅拌，TLC点板检测原料反应是否完全；待反应完毕，将反应液置于0℃的冰浴下，加入20mL水稀释，用无水K₂CO₃或无水Na₂CO₃调pH值在7～8之间；将整个体系移至室温下，用乙酸乙酯萃取3～5次，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl洗涤3～5次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到3.20g的化合物IAN₁。

上述新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，在步骤(2)中：称取75mmol NaH置于100mL干燥的圆底烧瓶中，再缓慢加入于20mL的无水四氢呋喃，室温下搅拌20min，将整个体系置于0℃的冰水浴中，用恒压漏斗缓慢滴加15mmol的化合物IAN₁的THF溶液，待滴加完全后，将整个体系置于室温下搅拌30min，再将整个体系置于0℃的冰水浴中，然后再用恒压漏斗向其中缓慢滴加过量的34.5mmol溴化苄或34.5mmol碘乙烷或34.5mmol碘代正/异丙烷的THF溶液，待溶液滴加完全，将反应液移至室温下搅拌，过夜；次日，用TLC点板检测，待底物消失，将反应液移至0℃的冰水浴中，向其中缓慢滴加适量的饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，搅拌10min后，真空旋转蒸发除去反应体系中的THF，然后用乙酸乙酯萃取3～5次，分别使用饱和NaCl溶液洗涤2～3次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，粗产物通过层析柱快速分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～8:1，分别得到3.26g 的化合物IAN_2-1，R为Bn或1.98g的化合物IAN_2-2，R为Et或2.04g的化合物IAN_2-3，R为R＝n/iso-Pr。

上述新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，在步骤(3)中：称取10mmol的化合物IAN_2-1或8mmol的化合物IAN_2-2或8mmol的化合物IAN_2-3置于100mL干燥的圆底烧瓶中，然后加入50mL的无水THF搅拌使其完全溶解，将整个体系置于0℃的冰水浴中，分批加入75mmol四氢铝锂或60mmol四氢铝锂或60mmol四氢铝锂；反应液移至室温搅拌1h，然后加热回流2h，将反应液冷却至室温后，再移到0℃的冰浴下，依次向反应液中缓慢滴加100mL乙酸乙酯和50mL水淬灭反应；残余固体边减压抽滤，边用适量乙酸乙酯洗涤，止到洗涤完全；合并有机相，用饱和NaCl洗涤2～3次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，粗产物通过层析柱快速分离，分别得到3.1mmol的化合物IAN_3-1、3.1mmol的化合物IAN_3-2、3.1mmol的化合物IAN_3-3。

上述新型吲哚并吡咯类化合物的制备方法，在步骤(4)中：(4.1)若酰化试剂为酸酐：以底物IAN_3-1、反应试剂乙酸酐为例，称取0.60mmol底物IAN_3-1置于50mL的干燥的圆底烧瓶中，加入5mL的无水吡啶搅拌溶解，将此体系置于0℃的冰水浴中，向其中缓慢滴加0.72mmol乙酸酐，待滴加完全，移至室温，进行室温反应；TLC跟踪检测待反应完全，向反应液中滴加适量甲醇淬灭反应，减压浓缩除去甲醇和少量吡啶，再用乙酸乙酯萃取3～5次，合并有机相，再依此用饱和CuSO₄溶液洗涤2～5次、饱和NaCl溶液洗涤3～5次，最后用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，所得的粗产物硅胶柱层析分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～5:1，得到1.0mmol N位乙酰化衍生物IAN-1-1，其它衍生物的合成方法与上述方法相同；

(4.2)若酰化试剂为酰氯：以戊酸为例，先将戊酸制备成戊酰氯，制备方法如下：取1.2mmol的戊酸置于干燥的25mL的圆底烧瓶中，加入10mL无水的二氯甲烷，然后加入1.8mmol二氯亚砜，加热回流2h，减压蒸去二氯甲烷和过量的二氯亚砜，得到戊酰氯；如上述方法称取0.60mmol底物IAN3-1置于25mL的干燥的圆底烧瓶中，加入10mL的无水二氯甲烷搅拌溶解，再向其中滴加0.90mmol三乙胺，搅拌20min后，将此体系置于0℃的冰水浴中，缓慢滴加制备好的戊酰氯的二氯甲烷溶液，待完全滴完，将反应液移至室温下搅拌2h，TLC检测，显示底物反应完全；向反应液中滴加适量饱和NaHCO₃淬灭反应，有机相用二氯甲烷萃取3～5次，合并有机相，再用饱和NaCl溶液洗涤3～5次，最后用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，所得的粗产物使用硅胶柱层析分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯体积比为10:1～5:1，得到0.9mmol N位戊酰化衍生物IAN-1-5，其它衍生物的合成方法与上述方法相同。

新型吲哚并吡咯类化合物的用途，用于抑制革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌或病原真菌的新型吲哚并吡咯类化合物具有如下结构：

本发明的有益效果如下：

本发明以吲哚-3-乙腈为原料经过几步反应得到半蜡梅碱的关键骨架吲哚并吡咯，然后在该骨架的N-H位进行酰化反应，制备出一系列新型吲哚并吡咯类化合物，大大简化了分子结构和合成难度，并且新合成的吲哚并吡咯类化合物具有良好的抑菌活性和抗菌谱。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。

图1吲哚并吡咯类化合物的合成路线；

图2腊梅生物碱的化学结构式。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

一、吲哚并吡咯类化合物的合成

本实施例吲哚并吡咯类化合物的合成路线如下式1所示：

(1)氧化吲哚-3-乙腈IAN₁的合成：

称取3.12g(20mmol)的吲哚-3-乙腈置于100mL的干燥圆底烧瓶中，再加入30mLDMSO，室温下搅拌15min使其完全溶解，将反应液置于0℃的冰浴中，然后用恒压漏斗向其中缓慢滴加150mL浓盐酸，浓盐酸中HCl的质量分数为37wt％，其中V_DMSO:V_HCl＝1:5；待滴加完全后将反应液移至室温搅拌，TLC点板(石油醚:乙酸乙酯的体积比为4:1)检测原料反应是否完全；待反应完毕，将反应液置于0℃的冰浴下，加入20mL水稀释，用无水K₂CO₃或无水Na₂CO₃调pH值在7～8之间；将整个体系移至室温下，用乙酸乙酯萃取(3×200mL，即每次用200mL乙酸乙酯萃取，共萃取三次)，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl溶液洗涤(3×200mL，即每次用200mL饱和NaCl溶液洗涤，共洗涤三次)，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到3.20g的化合物IAN₁，产率为93％。

(2)1,3-乙基、1,3-正/异丙基或1,3-苄基取代氧化吲哚-3-乙腈IAN₂的合成：

分别称取1.80g(75mmol)NaH并分别置于100mL干燥的圆底烧瓶中，再分别缓慢加入于20mL的无水四氢呋喃(THF)，室温下搅拌20min，将整个体系置于0℃的冰水浴中，用恒压漏斗分别缓慢滴加含有15mmol的化合物IAN₁的THF溶液，THF用量为20mL，待滴加完全后，将整个体系置于室温下搅拌30min，再将整个体系置于0℃的冰水浴中，然后再用恒压漏斗分别向其中缓慢滴加过量的34.5mmol(2.3当量)溴化苄、34.5mmol(2.3当量)碘乙烷、34.5mmol(2.3当量)碘代正/异丙烷的THF溶液(反应式中RX为溴化苄、碘乙烷或碘代正/异丙烷。该步是将烃基化试剂缓慢注入反应前经严格除水的四氢呋喃溶剂中来实现反应的。四氢呋喃用少量即可，如加入34.5mmol碘乙烷时相应的四氢呋喃用量为0.50-1.00mL或1-2倍体积即可)，待溶液滴加完全，将反应液移至室温下搅拌，过夜；次日，用TLC(石油醚:乙酸乙酯的体积比＝4:1)点板检测，待底物消失，将反应液移至0℃的冰水浴中，向其中分别缓慢滴加适量的饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，搅拌10min后，真空旋转蒸发除去反应体系中的THF，然后分别用乙酸乙酯萃取(3×200mL，即每次用200mL乙酸乙酯萃取，共萃取三次)，分别使用饱和NaCl溶液洗涤(3×200mL，即每次用200mL饱和NaCl溶液洗涤，共洗涤三次)，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，粗产物通过层析柱快速分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1或8:1，分别得到3.26g(9.3mmol)的化合物IAN_2-1，产率为62％，R₁＝R₂＝Bn；或1.98g(8.7mmol)的化合物IAN_2-2，产率为58％，R₁＝R₂＝Et；或2.04g(8.4mmol)的化合物IAN_2-3，产率为53％，R₁＝R₂＝n/iso-Pr。

(3)吲哚并吡咯骨架IAN3的合成：

分别称取3.52g(10mmol)的化合物IAN_2-1、1.83g(8mmol)的化合物IAN_2-2、2.03g(8mmol)的化合物IAN_2-3并分别置于100mL干燥的圆底烧瓶中，然后分别加入50mL的无水THF搅拌使其完全溶解，将整个体系置于0℃的冰水浴中，分别分批加入2.85g(75mmol，7.5当量)四氢铝锂(由于反应比较剧烈，为了安全角度考虑，每次加入15mmol，分5次加完，即每次加入1.5当量，每次加入后需搅拌2-3min即可)、2.28g(60mmol,7.5当量)四氢铝锂(由于反应比较剧烈，为了安全角度考虑，每次加入12mmol，分5次加完，即每次加入1.5当量，每次加入后需搅拌2-3min即可)、2.28g(60mmol,7.5当量)四氢铝锂(由于反应比较剧烈，为了安全角度考虑，每次加入12mmol，分5次加完，即每次加入1.5当量，每次加入后需搅拌2-3min即可)；反应液移至室温搅拌1h，然后加热回流2h，将反应液冷却至室温后，再移到0℃的冰浴下，在剧烈搅拌，依次向反应液中缓慢滴加100mL乙酸乙酯，待反应不再产生气体(即加完100mL的乙酸乙酯)时，再逐滴加入水【若快速滴加乙酸乙酯和水会使整个体系瞬间产生大量的热和气体，造成溶液喷涌，会对试验设备和研究人员造成损耗和危险】，待反应体系不再产生剧烈的放热反应和气体产生时即为淬灭反应的终点；残余固体边减压抽滤，边用适量乙酸乙酯洗涤，直到洗涤完全；合并有机相，用饱和NaCl洗涤(3×200mL，即每次用200mL饱和NaCl溶液洗涤，共洗涤三次)，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，粗产物通过层析柱快速分离，分别得到1.07g(3.1mmol)的化合物IAN_3-1(由化合物IAN_2-1制得)，产率为31％；0.78g(3.1mmol)的化合物IAN_3-2(由化合物IAN_2-2 制得)，产率为45％；0.66g(3.1mmol)的化合物IAN_3-3(由化合物IAN_2-3制得)，产率为34％。

(4)吲哚并吡咯类化合物IAN的合成：

(4.1)若酰化试剂为酸酐：以底物IAN_3-1、反应试剂乙酸酐为例，称取200mg(0.60mmol)底物IAN_3-1置于50mL的干燥的圆底烧瓶中，加入5mL的无水吡啶搅拌溶解，将此体系置于0℃的冰水浴中，向其中缓慢滴加0.07mL(0.72mmol,1.2当量)乙酸酐，待滴加完全，移至室温，进行室温反应；TLC跟踪检测待反应完全，向反应液中滴加适量甲醇淬灭反应，减压浓缩除去甲醇和少量吡啶，再用乙酸乙酯(3×20mL，即每次用20mL乙酸乙酯萃取，共萃取三次)萃取，合并有机相，再依此用饱和CuSO₄溶液(3×10mL，即每次用10mL饱和CuSO₄溶液洗涤，共洗涤三次)洗涤、饱和NaCl溶液(3×10mL，即每次用10mL饱和NaCl溶液洗涤，共洗涤三次)洗涤，最后用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，所得的粗产物硅胶柱层析分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6:1，得到216mg(1.0mmol,产率96％)N位乙酰化衍生物IAN-1-1，其它衍生物的合成方法与上述方法相同；

(4.2)若酰化试剂为酰氯：以戊酸为例，先将戊酸制备成戊酰氯，制备方法如下：取0.13mL(1.2mmol)的戊酸置于干燥的25mL的圆底烧瓶中，加入10mL无水的二氯甲烷，然后加入0.13mL(1.8mmol,1.5当量)二氯亚砜，加热回流2h，减压蒸去二氯甲烷和过量的二氯亚砜，得到戊酰氯；如上述方法称取200mg(0.60mmol)底物IAN_3-1置于25mL的干燥的圆底烧瓶中，加入10mL的无水二氯甲烷搅拌溶解，再向其中滴加0.13mL(0.9mmol,1.5当量)三乙胺，搅拌20min后，将此体系置于0℃的冰水浴中，缓慢滴加制备好的戊酰氯的二氯甲烷溶液，待完全滴完，将反应液移至室温下搅拌2h，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝4:1，V:V)检测，显示底物反应完全；向反应液中滴加适量饱和NaHCO₃淬灭反应，有机相用二氯甲烷(3×10mL，即每次用10mL二氯甲烷萃取，共萃取三次)萃取，合并有机相，再用饱和NaCl溶液(3×10mL，即每次用10mL饱和NaCl溶液洗涤，共洗涤三次)洗涤，最后用无水NaSO₄干燥，减压浓缩，所得的粗产物使用硅胶柱层析分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6:1，得到217mg(0.9mmol，产率87％)N位戊酰化衍生物IAN-1-5，其它衍生物的合成方法与上述方法相同。

吲哚并吡咯类化合物的结构表征

一种新型吲哚并吡咯类化合物，具有式(I)所示的化学结构：

上述结构式(I)中：对应的取代基如下a₁-a₂,b₁-b₄：

(1)a₁

蓝黑色油状，¹H-NMR(CDCl₃,500MHz),δ7.10-7.07(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.65-6.62(m,1H),6.36(d,1H,J＝5.00Hz),5.64(s,1H),3.63-3.59(m,1H),3.56-3.47(m,2H),3.29-3.23(m,1H),2.14-2.10(m,1H),2.07(s,3H),2.01-1.95(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.14(t,3H,J＝10.00Hz),0.82(t,3H,J＝10.00Hz).¹³C-NMR(CDCl₃,125MHz),δ169.73(C),150.23(C),132.05(C),128.32(CH),122.79(CH),116.67(CH),105.39(CH),81.98(CH),55.90(C),46.86(CH₂),40.14(CH₂),38.34(CH₂),31.87(CH₂),22.87(CH₃),12.39(CH₃),9.41(CH₃).

(2)a₂

蓝黑色油状，¹H-NMR(CDCl₃,500MHz),δ7.10-7.07(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.64-6.61(m,1H),6.36(d,1H,J＝5.00Hz),5.66(s,1H),3.66-3.62(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.25-3.20(m,1H),2.38-2.23(m,2H),2.14-2.10(m,1H),1.99-1.93(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.16(t, 3H,J＝5.00Hz),1.13(t,3H,J＝5.00Hz),0.82(t,3H,J＝10.00Hz).¹³C-NMR(CDCl₃,125MHz),δ173.05(C),150.24(C),132.12(C),128.29(CH),122.78(CH),116.62(CH),105.36(CH),82.15(CH),55.64(C),45.90(CH₂),40.15(CH₂),38.39(CH₂),31.85(CH₂),28.11(CH₂),12.33(CH₃),9.42(CH₃),9.08(CH₃).

(3)a₃

蓝黑色油状，¹H-NMR(CDCl₃,500MHz),δ7.10-7.07(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.64-6.61(m,1H),6.36(d,1H,J＝5.00Hz),5.67(s,1H),3.67-3.63(m,1H),3.55-3.47(m,2H),3.26-3.20(m,1H),2.34-2.21(m,2H),2.14-2.10(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.72-1.64(m,3H),1.14(t,3H,J＝5.00Hz),0.97(t,3H,J＝5.00Hz),0.81(t,3H,J＝5.00Hz).¹³C-NMR(CDCl₃,125MHz),δ172.38(C),150.28(C),132.11(C),128.29(CH),122.79(CH),116.62(CH),105.32(CH),82.07(CH),55.65(C),46.08(CH₂),40.16(CH₂),38.44(CH₂),36.90(CH₂),31.90(CH₂),18.39(CH₃),12.39(CH₃),9.42(CH₃).

(4)a₄

蓝黑色油状，¹H-NMR(CDCl₃,500MHz),δ7.10-7.07(m,1H),6.97-6.96(m,1H),6.64-6.61(m,1H),6.36(d,1H,J＝5.00Hz),5.69(s,1H),3.74-3.70(m,1H),3.53-3.45(m,2H),3.27-3.22(m,1H),2.69-2.57(m,1H),2.15-2.11(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.73-1.66(m,3H),1.15-1.12(m,9H),0.81(t,3H,J＝5.00Hz).¹³C-NMR(CDCl₃,125MHz),δ176.27(C),150.39(C),132.06(C), 128.29(CH),122.82(CH),116.54(CH),105.10(CH),82.19(CH),55.53(C),45.77(CH₂),40.13(CH₂),38.66(CH₂),32.25(CH₂),32.06(CH₂),19.22(CH₃),18.83(CH₃),12.52(CH₃),9.41(CH₃).

(5)b₁

蓝黑色油状，¹H-NMR(CDCl₃,500MHz),δ7.08-7.05(m,1H),6.96-6.95(m,1H),6.63-6.60(m,1H),6.34(d,1H,J＝5.00Hz),5.65(s,1H),3.62-3.58(m,1H),3.43-3.38(m,1H),3.35-3.29(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.14-2.10(m,1H),2.07(s,3H),2.00-1.94(m,1H),1.76-1.52(m,4H),1.38-1.22(m,1H),1.16-1.06(m,1H),0.91(t,3H,J＝5.00Hz).0.85(t,3H,J＝5.00Hz).¹³C-NMR(CDCl₃,125MHz),δ169.73(C),150.67(C),132.12(C),128.25(CH),122.72(CH),116.48(CH),105.14(CH),82.70(CH),55.52(C),47.50(CH₂),46.80(CH₂),41.71(CH₂),38.84(CH₂),22.86(CH₃),20.85(CH₂),18.41(CH₂),14.48(CH₃),11.57(CH₃).

(6)b₂

蓝黑色油状，¹H-NMR(CDCl₃,500MHz),δ7.08-7.05(m,1H),6.96-6.95(m,1H),6.62-6.59(m,1H),6.34(d,1H,J＝5.00Hz),5.67(s,1H),3.65-3.61(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.21-3.16(m,1H),2.38-2.22(m,2H), 2.14-2.10(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.75-1.52(m,5H),1.38-1.28(m,1H),1.15(t,3H,J＝5.00Hz),0.91(t,3H,J＝5.00Hz).0.85(t,3H,J＝5.00Hz).¹³C-NMR(CDCl₃,125MHz),δ173.03(C),150.72(C),132.21(C),128.23(CH),122.73(CH),116.43(CH),105.15(CH),82.90(CH),55.31(C),47.48(CH₂),45.84(CH₂),41.76(CH₂),38.88(CH₂),28.15(CH₂),20.87(CH₂),18.43(CH₂),14.48(CH₃),11.58(CH₃),9.17(CH₃).

(7)b₃

蓝黑色油状，¹H-NMR(CDCl₃,500MHz),δ7.08-7.05(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.62-6.59(m,1H),6.34(d,1H,J＝5.00Hz),5.68(s,1H),3.66-3.62(m,1H),3.43-3.30(m,2H),3.21-3.16(m,1H),2.34-2.20(m,2H),2.13-2.09(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.77-1.52(m,6H),1.38-1.27(m,1H),1.17-1.06(m,1H),0.97(t,3H,J＝5.00Hz),0.90(t,3H,J＝5.00Hz).0.85(t,3H,J＝5.00Hz).¹³C-NMR(CDCl₃,125MHz),δ172.35(C),150.77(C),132.18(C),128.23(CH),122.74(CH),116.41(CH),105.08(CH),82.77(CH),55.31(C),47.45(CH₂),46.02(CH₂),41.80(CH₂),38.93(CH₂),36.93(CH₂),28.15(CH₂),20.89(CH₂),18.46(CH₂),18.42(CH₂),14.48(CH₃),13.94(CH₃),11.58(CH₃).

(8)b₄

蓝黑色油状，¹H-NMR(CDCl₃,500MHz),δ7.08-7.05(m,1H),6.96-6.95(m,1H),6.62-6.59(m,1H),6.33(d,1H,J＝5.00Hz),5.69(s,1H),3.73-3.69(m,1H),3.40-3.30(m,2H),3.23-3.17(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.76-1.49(m,5H),1.36-1.29(m,1H),1.13(t,6H,J＝5.00Hz),0.90(t,3H,J＝5.00Hz).0.85(t,3H,J＝5.00Hz).¹³C-NMR(CDCl₃,125MHz),δ176.16(C),150.88(C),132.20(C),128.22(CH),122.77(CH),116.39(CH),105.00(CH),82.88(CH),55.21(C),47.42(CH₂),45.69(CH₂),41.95(CH₂),39.16(CH₂),32.25(CH₃),21.00(CH₂),19.30(CH₃),18.83(CH₃),18.43(CH₂),14.47(CH₃),11.59(CH₃).

二、实施例中a₁-a₄,b₁-b₄的抑菌活性的实验方法及结果

2.1实验方法：

本发明的抑菌实验采用九十六孔板微量稀释法，根据供试菌种的生长条件配置不同培养基，121℃条件下高压蒸汽灭菌15min，冷却至50℃左右，向每个培养皿中倒入无菌培养基15mL～20mL，冷却，备用。将各种供试菌种接种至固体培养基上，根据最适生长条件培养，用生理盐水将菌落洗下。在显微镜下观察，稀释至所需浓度，4℃保存备用。将样品溶解于浓度为5％的DMSO中，初始样品浓度配制成1mg/mL，经2倍系列浓度稀释，得到系列浓度分别为256、125、62.5、31.25、15.63、7.81、3.90和1.96μg/mL的样品溶液。实验组每孔加入100μL菌液和100μL样品，对照组则只加入100μL菌液，将96孔板置于恒温培养箱中，细菌在37℃条件下培养24h，植物病原真菌在28℃条件下培养48～72h，将96孔板取出，然后读取最小抑制浓度(MIC)值。

2.2实验结果：

化合物对细菌的抑制活性见表1、表2，化合物对植物病原真菌的抑制活性见表3。

表1化合物对3株革兰氏阳性细菌的抑制活性

注：表中”－”表示没有活性

由表1可知，8个合成化合物均对供试革兰氏阳性(细菌蜡状芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)有抑制作用。与阳性对照相比，8个化合物对蜡状芽孢杆菌的抑制活性均比阳性对照药物青霉素好。化合物b₄对表皮葡萄球菌抑制作用与阳性对照相当。化合物b₄对细菌蜡状芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌有抑菌活性的MIC值分别为62.5μg/mL、31.25μg/mL和31.25μg/mL。

表2化合物对6种革兰氏阴性细菌的抑制活性

注：表中”－”表示没有活性

表2化合物对革兰氏阴性细菌的抑制活性(续)

注：表中”－”表示没有活性

由表2可知，8个化合物对革兰氏阴性细菌大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌均有抑制作用。化合物a₁、a₂、a₃、b₃、b₄对两种以上病原细菌都有抗菌活性，且抗菌活性优于2种阳性对照。化合物b₄对6种供试病原细菌都有抑制作用，且化合物b₄对大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、志贺氏菌、埃希氏菌、铜绿假单胞菌、茄科罗尔斯通氏菌MIC值分别为31.25、62.5、31.25、16.5、62.5和1.96μg/mL。

表3化合物对植物病原真菌的抑菌活性

注：表中”－”表示没有活性

表3化合物对植物病原真菌的抑菌活性(续)

注：表中”－”表示没有活性

由表3可知，8个化合物对辣椒疫霉、黄瓜枯萎、尖孢镰刀菌、黑曲霉都有抑菌活性。与阳性对照相比，化合物a₂、a₃、b₄对棉花黄萎的抑制作用优于阳性对照。化合物a₂、a₃、b₁、b₂对玉米弯孢的抑制活性比阳性对照药物多菌灵好。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims

1.一种吲哚并吡咯类化合物，其特征在于，具有式(I)所示的化学结构：

结构式(I)中：

2.吲哚并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下具体制备步骤：

(1)由吲哚-3-乙腈合成氧化吲哚-3-乙腈；

(2)由碘乙烷、碘代正丙烷和氧化吲哚-3-乙腈合成1,3-乙基、1,3-正丙基取代氧化吲哚-3-乙腈；

(3)由1,3-乙基、1,3-正丙基取代氧化吲哚-3-乙腈合成吲哚并吡咯骨架类化合物；

(4)由吲哚并吡咯骨架类化合物合成如下式所示的吲哚并吡咯类化合物：

其中：

3.根据权利要求2所述的吲哚并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中：称取20mmol的吲哚-3-乙腈置于100mL的干燥圆底烧瓶中，再加入30mL DMSO，室温下搅拌15min使其完全溶解，将反应液置于0℃的冰浴中，然后用恒压漏斗向其中缓慢滴加150mL浓盐酸，浓盐酸中HCl的质量分数为37wt％，其中V_DMSO:V_HCl＝1:5；待滴加完全后将反应液移至室温搅拌，TLC点板检测原料反应是否完全；待反应完毕，将反应液置于0℃的冰浴下，加入20mL水稀释，用无水K₂CO₃或无水Na₂CO₃调pH值在7～8之间；将整个体系移至室温下，用乙酸乙酯萃取3～5次，合并有机相，有机相分别用饱和NaCl洗涤3～5次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到3.20g的氧化吲哚-3-乙腈。

4.根据权利要求3所述的吲哚并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中：分别称取75mmol NaH置于100mL干燥的圆底烧瓶中，再分别缓慢加入20mL的无水THF，室温下搅拌20min，将整个体系置于0℃的冰水浴中，用恒压漏斗分别缓慢滴加含有15mmol氧化吲哚-3-乙腈的THF溶液，待滴加完全后，将整个体系置于室温下搅拌30min，再将整个体系置于0℃的冰水浴中，然后再用恒压漏斗向其中分别缓慢滴加过量的34.5mmol碘乙烷或34.5mmol碘代正丙烷的THF溶液，待溶液滴加完全，将反应液移至室温下搅拌，过夜；次日，用TLC检测，待底物点消失，将反应液移至0℃的冰水浴中，向其中分别缓慢滴加适量的饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，搅拌10min后，真空旋转蒸发除去反应体系中的THF，然后分别用乙酸乙酯萃取3～5次，分别使用饱和NaCl溶液洗涤2～3次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，粗产物通过层析柱快速分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～8:1，分别得到1.98g的1,3-乙基取代氧化吲哚-3-乙腈；或2.04g的1,3-正丙基取代氧化吲哚-3-乙腈。

5.根据权利要求4所述的吲哚并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中：分别称取8mmol的1,3-乙基取代氧化吲哚-3-乙腈、8mmol的1,3-正丙基取代氧化吲哚-3-乙腈并分别置于100mL干燥的圆底烧瓶中，然后分别加入50mL的无水THF搅拌使其完全溶解，将整个体系置于0℃的冰水浴中，分批分别加入60mmol四氢铝锂、60mmol四氢铝锂；反应液移至室温搅拌1h，然后加热回流2h，将反应液冷却至室温后，再移到0℃的冰浴下，依次向反应液中分别缓慢滴加100mL乙酸乙酯和50mL水淬灭反应；残余固体边减压抽滤，边用适量乙酸乙酯洗涤，止到洗涤完全；合并有机相，用饱和NaCl洗涤2～3次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，粗产物通过层析柱快速分离，分别得到3.1mmol的吲哚并吡咯骨架类化合物。

6.根据权利要求5所述的吲哚并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中：酰化试剂为酸酐：称取0.60mmol吲哚并吡咯骨架类化合物置于50mL的干燥的圆底烧瓶中，加入5mL的无水吡啶搅拌溶解，将此体系置于0℃的冰水浴中，向其中缓慢滴加0.72mmol乙酸酐，待滴加完全，移至室温，进行室温反应；TLC跟踪检测待反应完全，向反应液中滴加适量甲醇淬灭反应，减压浓缩除去甲醇和少量吡啶，再用乙酸乙酯萃取3～5次，合并有机相，再依次用饱和CuSO₄溶液洗涤2～5次、饱和NaCl溶液洗涤3～5次，最后用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，所得的粗产物硅胶柱层析分离，流动相为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～5:1，得到1.0mmol N位乙酰化的吲哚并吡咯类化合物。

7.如权利要求1所述的吲哚并吡咯类化合物在制备用于抑制革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌或病原真菌的药物中的用途。