CN107163053B - 分子内直接氨基化合成的吲哚并吡咯类化合物及合成方法 - Google Patents
分子内直接氨基化合成的吲哚并吡咯类化合物及合成方法 Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
本发明提供了分子内直接氨基化合成的吲哚并吡咯类化合物及合成方法，该方法包括将反应式(1)的化合物在催化剂、过氧化物、有机溶剂条件下反应，制得式(2)吲哚并吡咯类化合物，其反应通式如下：本发明方法的合成路线短、起始原料简单、反应条件温和、过氧化物价廉无污染，底物范围广，产物易分离,并且当扩大到克级的反应的时候，我们的反应也能得到很好的适用性，在有机合成领域以及在医药领域中具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，具体涉及到多种吲哚并吡咯类化合物的绿色合成方法。
背景技术
吲哚并吡咯类化合物广泛应用于化学、医药领域，其化合物的骨架结构常可见于药物，天然活性产物等分子结构中，例如，Weidong Ding等人发现一种新的抗生素，其中吲哚并吡咯结构骨架就是其中不可或缺的一部分(The Journal of Antibiotics 1994,47,1250-1257)；除此之外，饱和的吲哚并吡咯骨架结构，作为一种重要的药效团结构，也常见于吲哚类生物碱以及天然产物分子结构中，可见吲哚并吡咯类化合物的骨架具有广阔的科研价值及市场前景。
文献中报道过的合成吲哚并吡咯类化合物的方法非常罕见，只有一种通过叠氮类化合物氨基化反应(Journal of the Chemical Society，1984，1，2903-2909)，但是此方法需要三步操作，存在原子经济性不高，产物结构单一，适用性不广，环境污染等缺点。因此，如何通过更简单的起始原料，较少的反应步骤，温和的反应条件，以及使用廉价无污染的催化剂或氧化剂来制备吲哚并吡咯类化合物的研究工作就十分必要。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种高效的多取代吲哚并吡咯类化合物及其合成方法。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种吲哚并吡咯类化合物的合成方法，该方法包括将反应式(1)的化合物在催化剂、过氧化物、有机溶剂条件下反应，制得式(2)吲哚并吡咯类化合物，其反应通式如下：
其中R1为氢、甲基、甲氧基、羟基、氰基或卤素，其结合位置为4位或5位或6位；R2为氢、甲基、苄基或烯丙基；R3为氢、甲基、苄基或烯丙基；R4为甲基、乙基或苄基。
优选的，所述R1为卤素；R2为氢或苄基；R3为甲基；R4为苄基。
优选的，所述过氧化物为叔丁基过氧化氢、过氧化氢、过氧碳酸钠、二叔丁基过氧化物、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酸叔丁酯、过硫酸氢钾复合盐、过硫酸钾或醋酸碘苯中的一种。
优选的，所述过氧化物为叔丁基过氧化氢。
优选的，所述催化剂为含碘催化剂；更优选的，所述含碘催化剂为单质碘。
优选的，所述催化剂为含碘催化剂加碱，其中，所述碱为磷酸氢二钠及其水合物、醋酸钠、碳酸铯、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠中的一种。
优选的，所述碱为磷酸氢二钠水合物。
优选的，所述式(1)化合物、过氧化物、含碘催化剂和碱的摩尔比为1:(1～2):(0.1～0.5):(1.5～5)。
优选的，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的一种；更优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；最优选的，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
优选的，所述有机溶剂的加入量为每0.5mmol式(1)化合物加入1～3mL溶剂。
优选的，所述反应温度为30～90℃，反应时间为1～12小时；更优选的，所述反应温度为80℃；反应时间为1.5小时。
本发明还提供了一种吲哚并吡咯类化合物，所述化合物具有式(2)所示的化学结构：
其中，R1为氢、甲基、甲氧基、羟基、氰基或卤素，其结合位置为4位或5位或6位；R2为氢、甲基、苄基或烯丙基；R3为氢、甲基、苄基或烯丙基；R4为甲基、乙基或苄基。
相对于现有技术，本发明所述的分子内直接氨基化来合成吲哚并吡咯类化合物的方法具有以下优势：
本发明方法的合成路线短、起始原料简单、反应条件温和、过氧化物价廉无污染，底物范围广，产物易分离，并且当扩大到克级的反应的时候，我们的反应也能得到很好的适用性。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是实施例1-6化合物1a的1H核磁、13C核磁谱图；图2是实施例7化合物2a的1H核磁、13C核磁谱图；图3是实施例8化合物3a的1H核磁、13C核磁谱图；图4是实施例9化合物4a的1H核磁、13C核磁谱图；图5是实施例10化合物5a的1H核磁、13C核磁谱图；图6是实施例11化合物6a的1H核磁、13C核磁谱图；图7是实施例12化合物7a的1H核磁、13C核磁谱图；图8是实施例13化合物8a的1H核磁、13C核磁谱图；图9是实施例14化合物9a的1H核磁、13C核磁谱图；图10是实施例15化合物10a的1H核磁、13C核磁谱图；图11是实施例16化合物11a的1H核磁、13C核磁谱图；图12是实施例17化合物12a的1H核磁、13C核磁谱图；图13是实施例18化合物13a的1H核磁、13C核磁谱图；图14是实施例19化合物14a的1H核磁、13C核磁谱图；图15是实施例20化合物15a的1H核磁、13C核磁谱图；图16是实施例21化合物16a的1H核磁、13C核磁谱图。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面结合实施例来详细说明本发明。
起初筛选反应是在色氨酸甲酯盐酸盐投的0.5mmol的条件下进行的，当我们将原料色氨酸甲酯盐酸盐投的量扩大到g级进行反应时，发现也取得了很高的产率。即在圆底烧瓶中加入色氨酸甲酯盐酸盐(10.0mmol,2.6g)、单质碘(3.0mmol,761.4mg)叔丁基过氧化氢(10.0mmol,1.4ml)、1,4-二氧六环40mL，封口，在80℃下搅拌反应4小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl 1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate 1.3g，产率61％。
实施例1：methyl 1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,127.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)94.3mg，产率88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.90(s,1H),11.11(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.14–7.08(m,2H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),3.79(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.0,142.9,141.8,121.9,121.2,120.1,119.5,119.2,112.2,109.7,107.4,51.3.
实施例2：methyl 1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,127.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、过氧碳酸钠(0.5mmol,78.5mg)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)63.1mg，产率59％。
实施例3：methyl 1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,127.4mg)、四丁基碘化铵(0.15mmol,55.4mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)34.3mg，产率32％。
实施例4：methyl 1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,127.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、四氢呋喃2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)43.9mg，产率41％。
实施例5：methyl 1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,127.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、醋酸钠(1.75mmol,143.6mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl
1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)69.6mg，产率65％。
实施例6：methyl 1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成
在反应器中加入色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,127.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在40℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)77.3mg，产率72％。
实施例7：methyl 1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(2a)的合成
在反应器中加入色氨酸乙酯盐酸盐(0.5mmol,134.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到ethyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(2a)106.5mg，产率93％。
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实施例8：methyl 5-hydroxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(3a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将5-羟基色氨酸(198mg,0.9mmol)置于50ml圆底烧瓶中，在0℃下加入16ml甲醇，然后将HCl/MeOH(1.25M)逐滴加入，直到溶液变澄清，继续在该温度下搅拌反应15min，减压蒸馏旋干并在高真空环境下干燥1h；然后将其溶于无水甲醇中，在0℃下逐滴加入二甲基亚砜(0.66ml,9mmol)，将其置于室温下反应0.5h后回流3h，冷却并减压旋蒸，加入适量甲苯带走多余的二甲基亚砜(可多次加入旋干直至形成固体产物)；最后得到绿色的固体产物(234mg，产率96％)，即为式(1)化合物5-羟基色氨酸甲酯盐酸盐，无需进一步纯化。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入5-羟基色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,135.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝3：1)得到methyl5-hydroxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(3a)42.0mg，产率37％。
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实施例9：methyl 5-methoxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(4a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例8中的5-羟基色氨酸(198mg,0.9mmol)替换为5-甲氧基色氨酸(218mg,0.9mmol)，其他方法及条件同实施例8，最后得到绿色的固体产物(248mg，产率97％)，即为式(1)化合物5-甲氧基色氨酸甲酯盐酸盐。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入5-甲氧基色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,142.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl5-methoxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)50.1mg，产率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.80(s,1H),10.84(s,1H),7.21–7.19(m,2H),7.09(s,1H),6.72(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.77(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.0,153.8,143.7,136.5,129.8,121.7,120.0,112.6,109.9,107.4,103.3,55.9,51.3.
实施例10：methyl 4-methoxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(5a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例8中的5-羟基色氨酸(198mg,0.9mmol)替换为4-甲氧基色氨酸(218mg,0.9mmol)，其他方法及条件同实施例8，最后得到绿色的固体产物(248mg，产率97％)，即为式(1)化合物4-甲氧基色氨酸甲酯盐酸盐。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入4-甲氧基色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,142.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl methyl4-methoxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(5a)71.0mg，产率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.90(s,1H),11.14(s,1H),7.06–7.01(m,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝7.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.78(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.0,153.1,142.8,141.8,123.0,120.0,110.7,108.3,107.7,105.7,101.3,55.7,51.3.
实施例11：methyl 5-methyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(6a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例8中的5-羟基色氨酸(198mg,0.9mmol)替换为5-甲基色氨酸(200mg,0.9mmol)，其他方法及条件同实施例8，最后得到白色的固体产物(237mg，产率98％)，即为式(1)化合物5-甲基色氨酸甲酯盐酸盐。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入5-甲基色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,134.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl5-methyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(6a)85.5mg，产率75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.85(s,1H),10.96(s,1H),7.42(s,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),3.78(s,3H),2.38(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.0,143.3,140.0,128.0,123.0,121.3,119.9,119.4,111.9,109.6,107.3,51.3,21.6.
实施例12：methyl 5-cyano-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(7a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例8中的5-羟基色氨酸(198mg,0.9mmol)替换为5-氰基色氨酸(213mg,0.9mmol)，其他方法及条件同实施例8，最后得到白色的固体产物(244mg，产率97％)，即为式(1)化合物5-氰基色氨酸甲酯盐酸盐。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入5-氰基色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,139.9mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝3：1)得到methyl5-cyano-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(7a)55.5mg，产率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.21(s,1H),11.85(s,1H),8.14(s,1H),7.49(s,2H),7.21(s,1H),3.81(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ161.9,143.8,143.3,125.2,123.7,121.6,121.2,113.1,108.9,107.5,101.1,51.5.
实施例13：methyl 5-fluoro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(8a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例8中的5-羟基色氨酸(198mg,0.9mmol)替换为5-氟色氨酸(210mg,0.9mmol)，其他方法及条件同实施例8，最后得到黄色的固体产物(238mg，产率97％)，即为式(1)化合物5-氟色氨酸甲酯盐酸盐。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入5-氟色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,136.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl5-fluoro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(8a)70.5mg，产率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.95(s,1H),11.18(s,1H),7.43(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.13(s,1H),6.92(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),3.79(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.0,158.4,156.1,144.0,138.2,121.7,121.6,120.6,112.7,112.6,109.6,109.6,108.9,108.7,107.5,105.2,104.9,51.4.
实施例14：methyl 5-chloro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(9a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例8中的5-羟基色氨酸(198mg,0.9mmol)替换为5-氯色氨酸(221mg,0.9mmol)，其他方法及条件同实施例8，最后得到白色的固体产物(247mg，产率95％)，即为式(1)化合物5-氯色氨酸甲酯盐酸盐。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入5-氯色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,144.6mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl5-chloro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(9a)90.1mg，产率72％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(s,1H),11.33(s,1H),7.70(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.0,143.5,140.2,123.8,122.4,121.4,120.9,118.7,113.4,109.0,107.5,51.4.实施例15：methyl 6-chloro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(10a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例8中的5-羟基色氨酸(198mg,0.9mmol)替换为6-氯色氨酸(221mg,0.9mmol)，其他方法及条件同实施例8，最后得到白色的固体产物(247mg，产率95％)，即为式(1)化合物6-氯色氨酸甲酯盐酸盐。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入6-氯色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,144.6mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl6-chloro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(10a)79.8mg，产率64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.05(s,1H),11.37(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.18(s,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.0,143.1,142.3,126.0,120.7,120.3,120.0,119.4,111.9,109.1,107.3,51.4.
实施例16：methyl 5-bromo-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(11a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例8中的5-羟基色氨酸(198mg,0.9mmol)替换为5-溴色氨酸(255mg,0.9mmol)，其他方法及条件同实施例8，最后得到白色的固体产物(291mg，产率97％)，即为式(1)化合物5-溴色氨酸甲酯盐酸盐。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入5-溴色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,166.8mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl5-bromo-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(11a)130.1mg，产率89％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),11.37(s,1H),7.83(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(s,1H),3.79(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ161.9,143.3,140.4,124.0,123.0,121.6,120.9,114.0,111.6,108.9,107.5,51.4.
实施例17：methyl 8-methyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(12a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例8中的5-羟基色氨酸(198mg,0.9mmol)替换为N1-甲基色氨酸(200mg,0.9mmol)，其他方法及条件同实施例8，最后得到白色的固体产物(237mg，产率98％)，即为式(1)化合物N1-甲基色氨酸甲酯盐酸盐。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入N1-甲基色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,134.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为纯二氯甲烷)得到methyl8-methyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(12a)88.9mg，产率83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.20–7.17(m,2H),7.10–7.06(m,1H),3.81(s,3H),3.80(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.0,144.3,142.2,121.9,120.9,120.3,119.7,119.5,110.1,108.4,107.8,51.4,30.3.
实施例18：methyl 8-allyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(13a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
在25ml圆底烧瓶中加入N-Boc色氨酸甲酯(636.7mg,2mmol)和NaH(120mg,2mmol)，氮气保护下加入4ml无水THF并将其置于-50℃搅拌反应30min，然后将烯丙基溴(296.3mg,2.4mmol)逐滴加入，室温搅拌反应3h后，加入3ml水将其猝灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干后通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝20：1)得到N1-烯丙基-N-Boc色氨酸甲酯(400mg,56％)。高真空环境下干燥3h后，将其溶于4.5ml无水甲醇中，并加入HCl/MeOH(1.12ml,4M)，然后回流反应2h，冷却并减压旋蒸，得到白色的固体产物(313.6mg，产率95％)，即为式(1)化合物N1-烯丙基色氨酸甲酯盐酸盐。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入N1-烯丙基色氨酸甲酯盐酸盐(0.5mmol,147.4mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/二氯甲烷＝1：1)得到methyl8-allyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(13a)100.0mg，产率79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.09(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.18–7.14(m,2H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),5.99–5.92(m,1H),5.12(d,J＝10.3Hz,1H),5.02(d,J＝17.1Hz,1H),4.94(s,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ162.0,143.6,141.4,133.6,122.0,121.1,120.4,119.8,119.6,117.2,110.6,108.6,107.7,51.4,45.8.
实施例19：methyl 1-benzyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(14a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
在25ml圆底烧瓶中加入色氨酸甲酯盐酸盐(509.42mg,2mmol)，Cs2CO3(977.5mg,3mmol)，[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(46.4mg,0.1mmol)，氮气保护下加入3ml无水乙腈，室温下搅拌反应15min后，逐滴加入溴化苄(410.5mg,2.4mmol)，继续搅拌反应过夜，加入5ml水将其猝灭，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干后通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝3：1)得到白色固体产物，即为式(1)化合物N-苄基色氨酸甲酯(250mg，产率41％)。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入N-苄基色氨酸甲酯(0.5mmol,154.2mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到methyl1-benzyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(14a)60.5mg，产率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(s,1H),7.59(s,1H),7.38(s,1H),7.25(s,2H),7.13(d,J＝16.2Hz,5H),5.66(s,2H),3.77(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ162.5,144.2,140.8,136.9,129.0,127.8,126.9,122.3,121.8,120.6,120.3,119.6,111.7,110.0,108.9,51.1,49.3.
实施例20：methyl 1-allyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(15a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例19中的溴化苄(410.5mg,2.4mmol)替换为烯丙基溴(296.3mg,2.4mmol)，其他方法及条件同实施例19，最后得到黄色固体产物(207mg，产率40％)，即为式(1)化合物N-烯丙基色氨酸甲酯。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入N-烯丙基色氨酸甲酯(0.5mmol,129.2mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到methyl1-allyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(15a)30.0mg，产率24％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.71–7.69(m,1H),7.34(s,1H),7.30–7.28(m,1H),7.20–7.16(m,2H),6.07–6.00(m,1H),5.20(d,J＝10.3Hz,1H),5.14(d,J＝5.2Hz,2H),5.06(d,J＝17.1Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ162.5,144.2,140.9,133.5,122.3,121.9,120.6,120.0,119.6,117.1,111.7,109.7,108.8,51.1,48.2.
实施例21：ethyl 1-benzyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(16a)的合成
合成式(1)化合物的步骤：
将实施例19中的色氨酸甲酯盐酸盐(509.42mg,2mmol)替换为色氨酸乙酯盐酸盐(537.5,2mmol)，其他方法及条件同实施例19，最后得到淡黄色油状产物(400mg，产率62％)，即为式(1)化合物N-苄基色氨酸乙酯。
合成式(2)化合物的步骤：
在反应器中加入N-苄基色氨酸乙酯(0.5mmol,161.2mg)、单质碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基过氧化氢(0.5mmol,75μl)、磷酸氢二钠十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六环2mL，封口，在80℃下搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压除去溶剂后，通过柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚/丙酮＝5：1)得到ethyl1-benzyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(16a)61.9mg，产率39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70–7.68(m,2H),7.40(s,1H),7.23–7.22(m,2H),7.16–7.12(m,3H),7.10–7.07(m,2H),5.65(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):δ162.2,144.2,140.8,137.1,128.9,127.8,126.9,122.2,121.8,120.6,120.5,119.5,111.7,109.9,108.8,59.8,49.3,14.5.
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改等同替换改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种吲哚并吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：该方法包括将反应式(1)的化合物在催化剂、过氧化物、有机溶剂条件下反应，制得式(2)吲哚并吡咯类化合物，其反应通式如下：
其中R1为氢、甲基、甲氧基、羟基、氰基或卤素，其结合位置为4位或5位或6位；R2为氢、甲基、苄基或烯丙基；R3为氢、甲基、苄基或烯丙基；R4为甲基、乙基或苄基；
所述催化剂为含碘催化剂加碱，其中，所述含碘催化剂为单质碘，所述碱为磷酸氢二钠及其水合物或醋酸钠中的一种。
2.根据权利要求1所述一种吲哚并吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述R1为卤素；R2为氢或苄基；R3为甲基；R4为苄基。
3.根据权利要求1或2所述的一种吲哚并吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述过氧化物为叔丁基过氧化氢、过氧化氢、过氧碳酸钠、二叔丁基过氧化物、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸、过氧化苯甲酸叔丁酯、过硫酸氢钾复合盐或过硫酸钾中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种吲哚并吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述过氧化物为叔丁基过氧化氢。
5.根据权利要求1所述的一种吲哚并吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述式(1)化合物、过氧化物、含碘催化剂和碱的摩尔比为1：(1～2)：(0.1～0.5)：(1.5～5)。
6.根据权利要求1或2所述的一种吲哚并吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯或1,4-二氧六环中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种吲哚并吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
8.根据权利要求1或2所述的一种吲哚并吡咯类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂的加入量为每0.5mmol式(1)化合物加入1～3mL溶剂。
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| Study of the oxidation of 3-hydroxypyrroloindoles to pyrrolobenzoxazine alkaloids;Claude Commandeur et al.;《Tetrahedron》;20110929;第67卷;第9899-9908页，第9902页Scheme 9 |
| The chemistry of 1-hydroxyindole derivatives: nucleophilic substitution reactions on indole nucleus;Masanori Somei et al.;《Heterocycles》;19921231;第34卷(第10期);第1877-1884页，第1880页Scheme 3 |
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