CN117486750A - 一种碘克沙醇的纯化方法 - Google Patents

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CN117486750A CN202311438248.1A CN202311438248A CN117486750A CN 117486750 A CN117486750 A CN 117486750A CN 202311438248 A CN202311438248 A CN 202311438248A CN 117486750 A CN117486750 A CN 117486750A
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张赪
魏海刚
潘乐乐
贾晓妮
任超鑫
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Abstract

本发明涉及药物纯化技术领域，具体提供了一种碘克沙醇的纯化方法，本发明使用聚合物多孔微球作为反相填料对碘克沙醇反应液进行纯化。过程包括：装柱、柱平衡、上样、洗脱杂质、洗脱并收集目标物、柱再生、目标物浓缩、干燥。本发明公开的碘克沙醇的纯化方法，仅需一步色谱纯化，即可直接将反应液纯化到原料药标准。本方法操作简单条件温和、纯化成本低，特别适合大规模生产。

Description

一种碘克沙醇的纯化方法
技术领域
本发明涉及药物纯化技术领域，具体涉及一种碘克沙醇的纯化方法。
背景技术
碘克沙醇(iodixanol)，一种非离子造影剂。可用于X-射线造影以及CT-增强检查。是目前唯一一个在血管内应用时与血浆等渗的造影剂。常用于成人的心血管造影、脑血管造影(常规的与i.a.DSA)、外周动脉造影(常规的与i.a.DSA)、腹部血管造影(i.a.DSA)、尿路造影、静脉造影。结构式如下：
目前国内外专利、文献等对碘克沙醇纯化多为重结晶法、大孔树脂纯化-结晶法和反相C18键合硅胶纯化法。
CN1273574A公开了一种利用甲醇/异丙醇/水进行碘克沙醇结晶方法，结晶是在高热能下进行，尤其是在高压、温度超过溶液沸点的情况下，条件苛刻，对生产设备要求比较高。CN101293855B公开了一种碘克沙醇的纯化方法，该发明采用重结晶的方法，纯化以二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的方法制备的碘克沙醇粗品，经过多次重复结晶可以获得适于药典标准的碘克沙醇产品。Nycomed的专利EP 0108638是采用制备色谱纯化的方法来进行的；Mallinckrodt Inc.的专利EP 0470247B1描述了一种从含非离子化合物杂质水溶液反相色谱脱色、分离和纯化水溶性非离子造影剂的方法；Bracco S.p.A的专利EP 0902686B1描述了一种造影剂精制纯化方法，该方法包括结合应用色谱和纳滤技术，将粗品溶液相继进行色谱和纳滤分离，最后以离子交换树脂脱色等步骤。专利CN111440084A公开了一种利用反相C18键合硅胶进行碘克沙醇纯化的方法，使用2-5％浓度的有机溶剂水溶液作为流动相平衡、上样、洗杂，采用6-9％的有机溶剂水溶液洗脱目标物，采用90-100％的有机溶剂水溶液再生可以得到纯度大于95％、收率大于88％的碘克沙醇目标物。
结晶或者重结晶的纯化方法，需要经多次重复后才可以获得高纯度及高含量的碘克沙醇，纯度和收率难以控制；大孔树脂的纯化方法需要耗费大量的流动相，所得目标物的纯度和收率都不高；采用反相C18键合硅胶获得的目标物有着良好的纯度，但收率偏低，而且低浓度醇作为流动相难以回收，填料在高盐浓度的反应液中使用寿命偏低。因此，发明一种可以长时间稳定应用于高盐浓度反应液，可以不使用低浓度溶剂平衡、洗杂，且高纯度、高收率的纯化方法是很有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明公开了一种碘克沙醇的纯化方法，使用含有长侧链烷基的聚合物多孔微球代替反相C18键合硅胶作为反相填料对碘克沙醇反应液进行纯化，不仅解决了反相键合硅胶的寿命问题，而且可以用水代替2-5％浓度的溶剂作为平衡、洗杂过程的流动相，从而解决了大量低浓度溶剂难以回收的问题。同时本发公开的纯化方案中，载量、纯度、收率均相对反相C18键合硅胶有明显提升。工艺过程稳定，设备要求低，可用于规模化生产，大大降低生产成本。
具体的，本发明提供了一种碘克沙醇的纯化方法，包括，使用聚合物多孔微球作为反相填料对碘克沙醇反应液进行反相色谱纯化的步骤，所述聚合物多孔微球具有式(I)所示的结构单元：
其中，R1不存在或者选自 R2为/>
R3为R4不存在或者选自亚甲基或者羰基；
n1为0-4的整数，n2为1-4的整数，n3为7-17的整数，n4为0-4的整数。
进一步的，所述聚合物多孔微球具有式(II)所示的结构单元：
其中R1、R3、n3如上述所限定。
再进一步的，所述聚合物多孔微球具有式(III)或者(IV)所示的结构单元：
其中n3如上述所限定。
本发明还提供了一种碘克沙醇的纯化方法，包括使用聚合物多孔微球作为反相填料对碘克沙醇反应液进行反相色谱纯化的步骤，以单体单元的总质量为100％计，所述聚合物多孔微球含有：35-95％的芳族二乙烯基单体单元、5-65％的含8-18个碳原子的烷基侧链的乙烯基单体单元。
优选的，所述聚合物多孔微球中含40-80％的芳族二乙烯基单体单元；优选的，所述聚合物多孔微球中含20-60％的含8-18个碳原子的烷基侧链的乙烯基单体单元；
本发明中，芳族二乙烯基单体包括但不限于二乙烯苯。对二乙烯苯，间二乙烯苯、二(4-乙烯基苯基)甲烷、1，2-二(4-乙烯基苯基)乙烷、1，3-二(4-乙烯基苯基)丙烷、1，4-二(4'-乙烯苯氧基)丁烷的一种或几种的混合物。优选的芳族二乙烯基单体为对二乙烯苯、间二乙烯苯、1，2-二(4-乙烯基苯基)乙烷。
本发明中，含8-18个碳原子的烷基侧链的乙烯基单体是含有长侧链烷基(C8-C18)的乙烯基功能单体，具体的可以为甲基丙烯酸C8-C18的烷基酯。
进一步的，所述聚合物多孔微球是甲基丙烯酸C8-C18的烷基酯与芳族二乙烯基单体共聚而成的聚合物多孔微球；优选的，所述芳族二乙烯基单体为二乙烯基苯或者P,P'-二乙烯基-1,2-二苯基乙烷；更优选的，所述聚合物多孔微球包括聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十八烷基酯、聚P,P'-二乙烯基-1,2-二苯基乙烷-甲基丙烯酸辛基酯或者聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸辛基酯中的一种或者多种。
进一步的，所述聚合物多孔微球的平均粒径为30-150μm、孔径为比表面积为100-500m2/g；优选的，所述聚合物多孔微球的平均粒径为50-100μm、孔径为/>比表面积为200-400m2/g。
进一步的，所述聚合物多孔微球的交联度为50-80％(W/W)，优选的，所述聚合物多孔微球的交联度为60-70％(W/W)。
进一步的，包括，采用一步色谱纯化方法，包括：使用聚合物多孔微球作为反相填料对碘克沙醇反应液进行反相色谱纯化、对收集的目标物进行浓缩、干燥得到碘克沙醇粉末。
进一步的，所述聚合物多孔微球的制备方法，包括如下步骤：
S1步骤：将水和表面活性剂混合配制水相，将芳族二乙烯基单体、具有8-18个烷基侧链的乙烯基单体、致孔剂和引发剂混合，制得油相；或者将芳族二乙烯基单体、具有8-18个烷基侧链的乙烯基单体、其他乙烯基单体、致孔剂和引发剂混合，制得油相；
S2步骤：以水相和油相为原料采用模板溶胀法、沉淀聚合法、悬浮聚合或分散聚合方式进行自由基聚合反应，形成微球；
S3步骤：聚合反应结束后除去致孔剂，得到聚合物多孔微球。
本发明中，在本发明公开的微球制备方法中所述的引发剂为有机过氧化物或偶氮化合物，包括但不限于过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、过氧化-2-乙基己酸叔丁酯、偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈等。引发剂用量为单体总量重量的0.5-5％。
在本发明公开的微球制备方法中所述的致孔剂为不参与聚合反应，不溶于水或微溶于水的有机溶剂、线性聚合物或表面活性剂。更具体地，所述的致孔剂包括：
1)芳香烃，如苯、甲苯、乙苯；
2)脂肪烃，如含有6个到12个碳的直链、支链或环烷烃如己烷、庚烷、辛烷、十二烷、异辛烷、异十二烷、环己烷等；
3)卤代烃，如氯仿、氯苯；
4)含有4个碳以上的酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、邻苯二甲酸二丁酯等；
5)醇，如含有4个到12个碳的直链、支链或环烷烃醇，如己醇、环己醇、辛醇、异辛醇、癸醇、十二醇；
6)油溶性表面活性剂，如失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯、乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨醇油酸酯、单硬脂酸甘油酯、羟基化羊毛脂、失水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯；
7)分子量不超过100KDa的线性聚合物，如聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸丁酯、聚(甲基)丙烯酸、聚(甲基)丙烯腈、聚(甲基)丙烯酸羟乙酯。
在本发明中，所述表面活性剂是指水溶性高分子表面活性剂，包括但不限于聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。表面活性剂用量为水相重量的0.1-5％。
水相中还可以加入无机盐，所述无机盐作用是调节水相密度，同时减少油相中各组分在水相中的溶解度，使油珠更稳定的分散在水相中。包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸钙等中的一种或多种。无机盐的用量不超过水相的用量的20％。
在本发明中，为减少树脂之间的粘结，提高聚合热的传导，同时提高设备利用率，提高生产效率，将油相和水相的重量比设置为1:3-1:20。优选的相和水相的重量比为1:6-1:10。
在本发明公开的微球制备方法中，引发剂的重量为单体总重量的0.3-3.0％，优选0.5-1.5％；初始存在油相中致孔剂重量为单体重量的80-200％，优选120-180％。
在本发明公开的微球制备方法中，聚合过程的温度为50-90℃，优选为60-85℃。
通过上述方法能够得到本发明中的聚合物多孔微球，即含有长侧链烷基的聚合物多孔珠。在本发明中长侧链烷基含量，由功能单体(即含8-18个碳原子的烷基侧链的乙烯基单体)在单体重量中的占比决定，通过调整功能单体的用量可以得到一系列不同亲疏水性的聚合物多孔微球。可以适用亲疏水性不同的化合物的反相分离纯化。
本发明中聚合物多孔微球，粒径通过颗粒图像处理仪进行检测。即将微球均匀分布在载玻片上，用显微镜将载体颗粒放大，同时摄像机拍摄经显微镜放大的微球颗粒图像，通过计算机对微球的外貌特征和粒度进行分析和计算。
载体粒径的大小主要取决于聚合方式，以模板法溶胀聚合为例，调整溶胀过程模板与溶胀的油相之间的比例，就可以对微球的粒径大小进行控制。以悬浮聚合为例，通过调整水相中分散剂表面活性剂的种类和用量，悬浮聚合过程中搅拌的转速，也可以对载体的粒径进行调整。以沉淀聚合为例，调节表面活性剂的种类，油相用量，引发剂用量等都可与控制微球的粒径。微球的粒径太大，比表面积降低，微球内部的传质过程时间增加，微球之间的空间增大都会降低作为纯化填料使用时的分离效率；微球的粒径太小，会造成作为纯化填料使用过程压力过高，增加设备成本。在本发明中，载体的粒径范围为30-150μm，优选为50-100μm。
聚合物多孔微球的比表面积通过氮气吸附法测得。即精确称取干燥后的聚合物多孔微球0.1500-0.2000g，放入全自动比表面与孔隙度分析仪ASAP 2020(MicromeriticsInstrument Co.)，设置检测比表面积，进气速度5-10KPa，在此条件下通过氮气物理吸附法检测并以BET模型计算其比表面积。在本发明中，微球的BET比表面积为100-500m2/g，其优选的微比表面积为200-400m2/g。
聚合物多孔微球的平均孔径通过压汞法测得。即精确称取0.1500-0.3000g的样品放入全自动压汞仪AutoPoreⅣ9500(Micromeritics Instrument Co.)中，并设置汞的接触角为130°，表面张力为485dyn/cm，在此条件下通过压汞法测得。聚合物多孔微球平均孔径的大小主要取决于致孔剂的种类和用量，交联剂的种类和用量，反应温度和时间等。通过调整这些条件，可以对聚合物多孔微球的平均孔径进行调整。聚合物多孔微球的平均孔径太小，会造成传质困难，影响作为反相填料使用过程的纯化结果；载体的平均孔径太大，比表面积降低，影响作为反相填料使用过程的载量。在本发明中，微球的平均孔径为其优选的微球孔径80-/>
进一步的，所述反相色谱纯化包括以下步骤：
1)装柱：使用聚合物多孔微球装填色谱柱；
2)用水平衡色谱柱；
3)将过滤后的碘克沙醇反应液上样到装有聚合物多孔微球的色谱柱中；
4)用水进行杂质洗脱；
5)用质量百分浓度为5～25％的低浓度溶剂进行目标物洗脱；
6)分段收集目标物碘克沙醇溶液，得到纯化后的碘克沙醇溶液；
7)用质量百分浓度高于50％的高浓度溶剂对色谱柱进行再生。
也就是说，所述的反相色谱纯化过程是将聚合物多孔微球装填至色谱柱中，使用水平衡；将过滤后的碘克沙醇反应液上样到该色谱柱；使用水作为流动相进行冲洗杂质；以质量百分浓度为5～25％的低浓度的醇溶液进行洗脱，得到纯化后的碘克沙醇溶液。
纯化结束后，使用质量百分浓度高于50％的高浓度溶剂水溶液对色谱填料进行再生。
进一步地，所述目标物浓缩方法包括减压蒸馏、旋转蒸发、薄膜蒸发、纳滤其中的一种或几种组合，其优选的浓缩方法是纳滤。
进一步地，所述碘克沙醇反应液的纯度为70～85％。
本发明中碘克沙醇反应液或者碘克沙醇的纯度均是指采用HPLC测得峰面积通过峰面积归一法计算得到的纯度。
进一步地，所述碘克沙醇反应液的纯度为75～85％。
进一步地，所述过滤是采用孔径为0.1～1μm的滤膜对用碘克沙醇反应液进行过滤。
进一步地，所述滤膜孔径为0.22-0.45μm。
进一步地，所述装柱是将向聚合物多孔微球加入0.6-1.6倍重量的体积百分数为30-70％(V/V)的醇-水溶液匀浆，湿法装柱，装柱压力0.2-40Mpa；
进一步地，所述的用水平衡色谱柱为采用2-6倍柱体积的水冲洗色谱柱，平衡过程线流速2-10cm/min。
进一步地，所述上样是指将过滤后的碘克沙醇反应液注入色谱柱，上样过程线流速1-5cm/min，上样量为40-80g/L。
进一步地，所述杂质洗脱是使用12-36倍柱体积的纯化水冲洗色谱柱，去除极性杂质的过程，其过程线流速2-10cm/min。
进一步地，步骤5)中，所述洗脱是使用6-12倍柱体积的低浓度溶剂溶液冲洗色谱柱，洗脱目标物碘克沙醇的过程，其过程线流速2-10cm/min。
进一步地，所述再生是使用2-5倍柱体积的高浓度溶剂溶液冲洗色谱柱，洗脱所有目标物和杂质的过程，其过程线流速2-10cm/min。
进一步地，步骤5)或步骤7)中，所述溶剂是指溶于水，碳原子不大于4的醇类、酯类、醚类、酮类、酰胺类和砜类溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氧六环、乙醚、苯甲醚、丙酮、甲乙酮，丁酮，甲基异丁基酮、二异丁基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
进一步地，所述的溶剂是为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或几种的混合物。
进一步地，所述的溶剂是甲醇、乙醇中的一种或两种的混合物。
进一步地，所述的低浓度溶剂的质量百分浓度为5～25％(W/W)。
进一步地，所述的高浓度溶剂的质量百分浓度为高于50％(W/W)。
进一步地，所述反相色谱纯化包括以下步骤：
1)装柱：使用聚合物多孔微球作为填料装填色谱柱：向聚合物多孔微球中加入0.6-1.6倍重量的30-70％(V/V)的醇-水溶液匀浆，湿法装柱，装柱压力0.2-5.0Mpa；
2)用水平衡色谱柱：用2-6倍柱体积的水冲洗色谱柱，平衡过程线流速2-10cm/min；
3)采用孔径为0.1～1μm的滤膜对用碘克沙醇反应液进行过滤，优选的滤膜孔径为0.22-0.45um；将过滤后的碘克沙醇反应液上样到装有聚合物多孔微球的色谱柱中；上样过程线流速1-5cm/min，上样量为40-80g/L；
4)用水进行杂质洗脱：使用12-36倍柱体积的纯化水冲洗色谱柱，杂质洗脱过程线流速2-10cm/min；
5)用低浓度溶剂进行目标物洗脱：使用6-12倍柱体积的低浓度溶剂溶液冲洗色谱柱，洗脱过程线流速2-10cm/min；
6)分段收集目标物碘克沙醇溶液，对符合要求的组份液进行汇总，得到纯化后的碘克沙醇溶液；
7)用高浓度溶剂对色谱柱进行再生：使用2-5倍柱体积的高浓度溶剂溶液冲洗色谱柱，再生过程线流速2-10cm/min。
更进一步地，所述的溶剂是指溶于水，碳原子不大于4的醇类、酯类、醚类、酮类、酰胺类和砜类溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氧六环、乙醚、苯甲醚、丙酮、甲乙酮，丁酮，甲基异丁基酮、二异丁基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。其优选的为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或几种的混合物，其最优选的为甲醇、乙醇；
所述的低浓度溶剂的质量百分浓度为5～25％(w/w)；所述的高浓度溶剂的质量百分浓度为高于65％(w/w)；
所述的碘克沙醇反应液的纯度为70～85％；优选的，纯度为75～85％；
完成反相色谱纯化后，对收集的目标物浓缩方法包括减压蒸馏、旋转蒸发、薄膜蒸发、纳滤其中的一种或几种组合，其优选的浓缩方法是纳滤浓缩。
完成浓缩后的料液进入干燥步骤，对浓缩液进行干燥的方法包括但不限于沉淀、蒸馏、减压蒸馏、旋转蒸发、冷冻干燥、喷雾干燥等，其优选的干燥方法是喷雾干燥。
所述反相色谱纯化方法包括：使用60-110重量份的聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十八烷基酯聚合物多孔微球或者聚P,P'-二乙烯基-1,2-二苯基乙烷-甲基丙烯酸辛基酯聚合物多孔微球作为色谱填料，加40-60％的乙醇或者40-60％的甲醇30-60体积份匀浆，装填色谱柱，装柱体积为40-140体积份，装柱压力7.5-200bar；装填完成后使用190-400体积份水平衡色谱柱，线流速2-10cm/min；取浓度为200-400g/L的碘克沙醇溶液，用孔径为0.45微米的滤膜过滤，使用输液泵将过滤液10.5-40体积份上样至色谱柱，线流速1-5cm/min，上样结束后使用水进行杂质洗脱，洗脱时间190-220min，线流速2-10cm/min，杂质洗脱结束后使用13％-18％乙醇或13％-18％甲醇洗脱目标物碘克沙醇，洗脱时间80-100min，洗脱线流速-2-10cm/min，收集洗脱液并进行液相检测；其中，重量份与体积份的配比关系为g/mL。
1、本发明公开的碘克沙醇的纯化方法，使用式(I)所示的聚合物多孔微球代替传统的大孔树脂和反相键合硅胶作为固定相，仅需一步色谱纯化，即可做到碘克沙醇主要单杂小于0.15％、剩余单杂小于0.05％、纯度大于98.5％、收率大于92％。与现有技术相比，本发明不仅解决了大孔树脂和反相键合硅胶的应用局限，减少了低浓度溶剂的使用量，也解决了大量低浓度溶剂难以回收的问题。同时本发明公开的纯化方法中，载量、纯度、收率均相对大孔树脂和反相C18键合硅胶有明显提升。区别于常规的聚苯乙烯-二乙烯苯聚合物多孔微球，本发明使用长侧链烷基形成的“梳状结构”阻滞溶质与苯基带来的高密度电子云相互作用。增加了聚合物多孔树脂应用于反相色谱分离的适用范围，尤其是针对碘克沙醇这类含有直链烷基的疏水性小分子分离效果远远好于常规的聚苯乙烯-二乙烯苯聚合物多孔微球。相比于吸油树脂或除油树脂，本发明解决了长烷基侧链聚合物溶胀较大的问题，使聚合物多孔微球可以应用反相色谱分离。
2、本发明公开的碘克沙醇的纯化方法，使用含有长侧链烷基的聚合物多孔微球代替反相C18键合硅胶作为反相填料对碘克沙醇反应液进行纯化，不仅解决了反相键合硅胶的寿命问题，而且可以用水代替2-5％浓度的溶剂作为平衡、洗杂过程的流动相，从而解决了大量低浓度溶剂难以回收的问题。同时本发公开的纯化方案中，载量、纯度、收率均相对反相C18键合硅胶有明显提升。工艺过程稳定，设备要求低，可用于规模化生产，大大降低生产成本。
3、本发明公开的碘克沙醇的纯化方法，通过调整作为反相填料的聚合物多孔微球结构及组成，来调整填料与目标物之间的结合力(作用力)。若结合力过低，会导致载量较低，结合能力过强，会导致水无法洗脱杂质，若使用低浓度溶剂洗脱杂质则造成成本上升。本发明优选的方案中，以单体单元的总质量为100％计，控制所述聚合物多孔微球含有：35-95％的芳族二乙烯基单体单元、5-65％的含8-18个碳原子的烷基侧链的乙烯基单体单元进行共聚形成聚合物多孔微球。通过控制单体的质量百分数在上述范围内，来控制微球与目标物的结合能力，最终实现用水洗脱杂质、用低浓度溶剂洗脱目标物的方式可以收获最高的载量、更高的纯化效率和更低的纯化成本。
4、本发明选用聚合法制备含有长侧链烷基的聚合物多孔微球，相比于先制备骨架在进行键合的方式制备的聚合物多孔微球长烷基侧链含量更高、成本更低、作为反相填料纯化效果更理想。相比于整体柱，本发明公开的聚合物多孔微球可以适应各种规模的反相纯化要求，解决了整体柱难以工业化的问题。同时工业化规模的聚合物多孔微球生产也避免了整体柱成本高、批次稳定性差的问题。是一种理想的反相纯化填料。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例3中碘克沙醇反应液的液相色谱图(检测波长254nm)；
图2为实施例3中碘克沙醇纯化后液相色谱图(检测波长254nm)；
图3为实施例1中聚合物多孔微球的SEM图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。本发明中采用的二乙烯苯可以是含主成分间二乙烯苯和对二乙烯苯的质量百分比为55％以上、63％以上或者80％以上的原料，该原料中还可以含有乙基苯乙烯、甲基苯乙烯、二乙基苯等杂质，其中原料中间二乙烯苯、对二乙烯苯的质量比可以为1：3～3：1。
其中，实施例1中采用的二乙烯苯原料中间二乙烯苯、对二乙烯苯质量百分比为80％，间二乙烯苯、对二乙烯苯的质量比为2:1。
实施例5中采用的二乙烯苯原料中间二乙烯苯、对二乙烯苯质量百分比为96％，间二乙烯苯、对二乙烯苯的质量比为1:1。
本发明中的碘克沙醇反应液采用专利WO0047549方法制备，具体是由5,5′-[(2-羟基-1,3-丙二基)双(乙酰基亚氨基)]双[N,N′-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与环氧氯丙烷在碱性条件下二聚反应得到。其中反应产物中目标物碘克沙醇的纯度为74.8-80.8％。
实施例1
本实施例提供了一种碘克沙醇的纯化方法，包括如下步骤：使用60g聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十八烷基酯聚合物多孔微球作为色谱填料，加入50％(w/w)甲醇40ml匀浆，装填到10×600mm的色谱柱，装柱体积为47ml，装柱压力200bar。装填完成后使用200ml纯水平衡色谱柱，流速4.7ml/min。取碘克沙醇反应液，碘克沙醇浓度313g/L(纯度77.5％)，用孔径为0.45微米的滤膜过滤。使用输液泵将过滤液10.5ml上样至色谱柱(载量70g/L)，流速2.4ml/min，上样结束后使用水进行杂质洗脱，洗脱时间200min，流速4.7ml/min。杂质洗脱结束后使用18％(w/w)甲醇洗脱目标物碘克沙醇，洗脱时间100min，洗脱流速4.7ml/min，收集洗脱液并进行液相检测。使用80％甲醇再生色谱柱，流速4.7ml/min，再生时间30min。经高效液相分析，碘克沙醇的纯度为99.5％，其中A、B、D、G单杂小于0.05％，C杂质小于0.1％，未知杂质小于0.05％，收率94.6％。相关杂质符合欧洲药典要求。选择Dairy DK3838C30纳滤膜，截留分子量150-300Da，将目标物收集液纳滤浓缩，70℃喷雾干燥得到碘克沙醇粉末2.97g。
其中，聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十八烷基酯聚合物多孔微球的制备方法如下：
在装有冷凝器、搅拌器和温度计的5L反应器中加入2.4L纯化水、24g聚乙烯醇1788、36g氯化钠，溶解备用，即为水相。称取二乙烯苯(含量80％)68.8g、甲基丙烯酸十八烷基酯45.9g、过氧化苯甲酰1.7g、邻苯二甲酸二丁酯172.1g、聚苯乙烯(厂家：上海阿拉丁生化科技股份有限公司，分子量：35000，货号：P434450)11.5g混合均匀，即为油相。将油相加入反应器中，开动搅拌，升温至70℃进行聚合12h。反应结束后热水洗涤，乙醇回流提取除去致孔剂，筛分并收集粒径为50-100μm的聚合物多孔微球(见图3)，其为含有侧链烷基为十八烷基的聚合物多孔树脂。使用压汞法检测其平均孔径为使用氮气吸附法检测其比表面积(BET)为320m2/g。所得聚合物多孔微球具有式(III)所示的结构单元，其中n3为17。
实施例2
本实施例提供了一种碘克沙醇的纯化方法，包括如下步骤：使用60g聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十八烷基酯聚合物多孔微球作为色谱填料，加50％(w/w)乙醇60ml匀浆，装填10×600mm的色谱柱，装柱体积为47ml，装柱压力150bar。装填完成后使用190ml水平衡色谱柱，流速5ml/min。取碘克沙醇浓度276g/L(纯度74.8％)，用孔径为0.45微米的滤膜过滤。使用输液泵将过滤液11.5ml上样至色谱柱(载量67.5g/L)，流速2.5ml/min，上样结束后使用水进行杂质洗脱，洗脱时间220min，流速5ml/min。杂质洗脱结束后使用13％乙醇洗脱目标物碘克沙醇，洗脱时间80min，洗脱流速5ml/min，收集洗脱液并进行液相检测。使用65％乙醇再生色谱柱，流速5ml/min，再生时间30min。经高效液相分析，碘克沙醇的纯度为99.2％，其中A、B、D、G单杂小于0.05％，C杂质小于0.15％，未知杂质小于0.05％，收率95.1％。相关杂质符合欧洲药典要求。选择Dairy DK3838C30纳滤膜，截留分子量150-300Da，将目标物收集液纳滤浓缩，70℃喷雾干燥得到碘克沙醇粉末2.9g。
其中，聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十八烷基酯聚合物多孔微球的制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例提供了一种碘克沙醇的纯化方法，包括如下步骤：使用1100g聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十八烷基酯聚合物多孔微球作为色谱填料，加50％(w/w)乙醇600ml匀浆，装填50×900mm的DAC柱，装柱压力7.5bar装柱体积为1217ml。装填完成后使用4L水平衡色谱柱，流速121ml/min。取碘克沙醇反应液(其液相色谱图见图1所示)，浓度216g/L(纯度80.8％)，用孔径为0.45微米的滤膜过滤。使用输液泵将过滤液394.5ml上样至色谱柱(载量70g/L)，流速60ml/min，上样结束后使用水进行杂质洗脱，洗脱时间190min，流速121ml/min。杂质洗脱结束后使用18％甲醇洗脱目标物碘克沙醇，洗脱时间90min，洗脱流速121ml/min，收集洗脱液并进行液相检测。使用65％甲醇再生色谱柱，流速121ml/min，再生时间30min。经高效液相分析(见图2)，碘克沙醇的纯度为99.4％，其中A、B、D、G单杂小于0.05％，C杂质小于0.15％，未知杂质小于0.05％，收率94.1％。相关杂质符合欧洲药典要求。选择Dairy DK3838C30纳滤膜，截留分子量150-300Da，将目标物收集液纳滤浓缩，70℃喷雾干燥得到碘克沙醇粉末80.4g。
其中，聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十八烷基酯聚合物多孔微球的制备方法同实施例1。
实施例4
本实施例提供了一种碘克沙醇的纯化方法，包括如下步骤：使用60g聚P,P'-二乙烯基-1,2-二苯基乙烷-甲基丙烯酸辛基酯聚合物多孔微球作为色谱填料，加50％(w/w)甲醇50ml匀浆，装填10×600mm的色谱柱，装柱压力150bar装柱体积为47ml。装填完成后使用200ml水平衡色谱柱，流速4.7ml/min。取碘克沙醇反应液，浓度216g/L(纯度80.8％)，用孔径为0.45微米的滤膜过滤。使用输液泵将过滤液17.4ml上样至色谱柱(载量80g/L)，流速4.7ml/min，上样结束后使用水进行杂质洗脱，洗脱时间220min，流速4.7ml/min。杂质洗脱结束后使用18％甲醇洗脱目标物碘克沙醇，洗脱时间90min，洗脱流速4.7ml/min，收集洗脱液并进行液相检测。使用无水甲醇再生色谱柱，流速4.7ml/min，再生时间40min。经高效液相分析，碘克沙醇的纯度为99.1％，其中A、B、D、G单杂小于0.05％，C杂质小于0.15％，未知杂质小于0.05％，收率97.1％。相关杂质符合欧洲药典要求。选择Dairy DK3838C30纳滤膜，截留分子量150-300Da，将目标物收集液纳滤浓缩，70℃喷雾干燥得到碘克沙醇粉末3.5g。
其中，聚P,P'-二乙烯基-1,2-二苯基乙烷-甲基丙烯酸辛基酯聚合物多孔微球的制备方法如下：在装有冷凝器、搅拌器和温度计的5L反应器中加入2.4L纯化水、24g聚乙烯醇1788、十二烷基硫酸钠12g，溶解备用，即为水相。称取P,P'-二乙烯基-1,2-二苯基乙烷(BVPE)47.7g、甲基丙烯酸辛基酯38.2g、偶氮二异丁腈1.4g、甲苯95.4g、异十二烷47.7g混合均匀，即为油相。将油相、水相加入反应器中5℃乳化。乳化后液滴直径不超过1μm，加入种子溶胀聚合法得到的15μm线性聚苯乙烯种子微球(参照如下文献制备：张力等《种子溶胀聚合法制备微米级聚苯乙烯微球》，中国粉体技术，第17卷，第3期，2011年6月)10g，溶胀12h。溶胀完成后，升温至70℃进行聚合12h。反应结束后热水洗涤，丙酮回流提取除去致孔剂，得到粒径为45μm的聚合物多孔微球，为含有侧链烷基为辛烷基的聚合物多孔树脂。使用压汞法检测其平均孔径为使用氮气吸附法检测器比表面积(BET)为240m2/g。所得聚合物多孔微球具有式(IV)所示的结构单元，其中n3为7。
其中，15μm线性聚苯乙烯种子微球的制备方法如下：
在带有冷凝管的250mL四口反应烧瓶中，加入60g无水乙醇，30g苯乙烯，0.3g偶氮二异丁腈AIBN，1.2g聚乙烯吡咯烷酮PVP K-30，配成透明溶液。通N2 15min，加热反应体系，使温度升到70℃。当温度升到70℃后，开始计时。反应进行了1小时后，加入1mL浓度为10g/L的对苯醌的乙醇溶液。反应继续进行12小时，停止反应。将所得乳液，用离心机分离，除去上层清液，加入乙醇和水洗涤，反复多次，最后将产品低温烘干，得到聚合物多孔微球样品，粒径在6.2μm，分散系数为1.03。
将5g十二烷基磺酸钠溶于880g水，将10g过氧化苯甲酰溶于200g苯乙烯中，两相混合在均质机中4℃乳化120分钟，向乳化液中加入上述的6.2μm粒径的单分散聚苯乙烯颗粒的种子18g。25℃下搅拌24小时后将206g 5％聚乙烯醇(型号1788)加入到反应器中，以及然后将分散体在60℃下聚合1小时并在70℃下聚合20小时。形成15μm粒径的单分散种子。用离心机分离，除去上层清液，加入乙醇和水洗涤，反复多次，最后将产品低温烘干，得到聚苯乙烯种子微球，粒径在15μm，分散系数为1.04。
实施例5
本实施例提供了一种碘克沙醇的纯化方法，包括如下步骤：使用1100g聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十二烷基酯聚合物多孔微球作为色谱填料，加50％(w/w)乙腈600ml匀浆，装填50×900mm的DAC柱，装柱压力8.0bar装柱体积为1200ml。装填完成后使用4L水平衡色谱柱，流速120ml/min.取碘克沙醇反应液，浓度216g/L(纯度80.8％)，用孔径为0.45微米的滤膜过滤。使用输液泵将过滤液333ml上样至色谱柱(载量60g/L)，流速60ml/min，上样结束后使用水进行杂质洗脱，洗脱时间120min，流速120ml/min。杂质洗脱结束后使用15％(V/V)甲醇洗脱目标物碘克沙醇，洗脱时间70min，洗脱流速120ml/min，收集洗脱液并进行液相检测。使用80％甲醇再生色谱柱，流速120ml/min，再生时间20min。经高效液相分析，碘克沙醇的纯度为99.2％，其中A、B、D、G单杂小于0.05％，C杂质小于0.15％，未知杂质小于0.05％，收率92.1％。相关杂质符合欧洲药典要求。选择Dairy DK3838C30纳滤膜，截留分子量150-300Da，将目标物收集液纳滤浓缩，70℃喷雾干燥得到碘克沙醇粉末66.1g。
其中，聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十二烷基酯聚合物多孔微球的制备方法如下：
在装有冷凝器、搅拌器和温度计的500L反应器中加入300L纯化水4.35kg聚乙烯吡咯烷酮K-90，溶解备用，即为水相。称取二乙烯苯(含量96％)20.3kg、甲基丙烯酸十二烷基酯20.3kg、偶氮二异丁腈600g、庚烷35.5kg、异辛醇35.5kg混合均匀，即为油相。将油相、水相加入反应器超声30min，缓慢搅拌，升温至70℃进行聚合20h。反应结束后热水洗涤，乙醇回流提取除去致孔剂，收集粒径为33.3-50μm的聚合物多孔微球，为含有侧链烷基为十二烷基的聚合物多孔树脂。使用压汞法检测其平均孔径为使用氮气吸附法检测器比表面积(BET)为285m2/g。所得聚合物多孔微球具有式(III)所示的结构单元，其中n3为11。
对比例1
使用60g亲水性聚丙烯酸酯-己基微球(采购于日本东曹公司，型号ToyopearlHexyl-650M)，装填10×600mm的色谱柱，装柱压力15bar装柱体积为47ml。装填完成后使用200ml水平衡色谱柱，流速4.7ml/min。取碘克沙醇反应液，浓度216g/L(纯度80.8％)，用孔径为0.45微米的滤膜过滤。使用输液泵将过滤液2.0ml上样至色谱柱(载量9.1g/L)，流速4.7ml/min，上样结束后使用流速4.7ml/min的流速用水冲洗40min，分段收集，收集到流穿部分94mL，使用液相外标法浓度为4.16mg/mL，折合391mg占比90.5％，流穿部分没有分离效果。收集到纯度99.6％部分47mL，使用液相外标法浓度为0.51mg/mL，折合24mg占比5.5％。收集到纯度60.5％部分47mL，使用液相外标法浓度为0.38mg/mL折合18mg占比4％。说明该填料的载量小于9.1g/L，该填料能够达到分离要求的目标物的最大载量是0.5g/L。
对比例2
使用60g亲水性聚丙烯酸酯-己基微球(采购于日本东曹公司，型号ToyopearlHexyl-650M)，装填10×600mm的色谱柱，装柱压力15bar装柱体积为47ml。装填完成后使用200ml水平衡色谱柱，流速4.7ml/min。取碘克沙醇反应液，浓度216g/L(纯度80.8％)，用孔径为0.45微米的滤膜过滤。使用输液泵将过滤液0.1mL上样至色谱柱(载量0.5g/L)，流速0.5ml/min，上样结束后使用水冲洗，流速4.7ml/min，冲洗30min，杂质出现在4-17min、目标物出现在17-26min，收集17-26min洗脱液并进行液相检测。使用20％甲醇再生色谱柱，流速3ml/min，再生时间30min。经高效液相分析，收集部分碘克沙醇的纯度为98.7％，其中A、B、D、G单杂小于0.10％，C杂质小于0.15％，未知杂质小于0.05％，收率90.1％。相关杂质符合欧洲药典要求。将收集液体冷冻干燥，得到固体19.3mg。
从各实施例与对比例1和2比较可知，本发明各实施例提供的碘克沙醇的纯化方法，通过采用特定的聚合物多孔微球能够显著提高碘克沙醇的纯化效果，载量和收率均得到明显提升，尤其是载量，提高了120倍以上。
其中，实施例4的收率和载量最高。
显然，上述实施例仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (18)

1.一种碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，包括，使用聚合物多孔微球作为反相填料对碘克沙醇反应液进行反相色谱纯化的步骤，所述聚合物多孔微球具有式(I)所示的结构单元：
其中，R1不存在或者选自 R2为/>
R3为R4不存在或者选自亚甲基或者羰基；
n1为0-4的整数，n2为1-4的整数，n3为7-17的整数，n4为0-4的整数。
2.根据权利要求1所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述聚合物多孔微球具有式(II)所示的结构单元：
其中R1、R3、n3如权利要求1所限定。
3.根据权利要求1所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述聚合物多孔微球具有式(III)或者(IV)所示的结构单元：
其中n3如权利要求1所限定。
4.一种碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，包括使用聚合物多孔微球作为反相填料对碘克沙醇反应液进行反相色谱纯化的步骤，以单体单元的总质量为100％计，所述聚合物多孔微球含有：35-95％的芳族二乙烯基单体单元、5-65％的含8-18个碳原子的烷基侧链的乙烯基单体单元。
5.根据权利要求1-4中任一所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述聚合物多孔微球是甲基丙烯酸C8-C18的烷基酯与芳族二乙烯基单体共聚而成的聚合物多孔微球；优选的，所述芳族二乙烯基单体为二乙烯基苯或者P,P'-二乙烯基-1,2-二苯基乙烷；更优选的，所述聚合物多孔微球包括聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸十八烷基酯、聚P,P'-二乙烯基-1,2-二苯基乙烷-甲基丙烯酸辛基酯或者聚二乙烯基苯-甲基丙烯酸辛基酯中的一种或者多种。
6.根据权利要求1-5中任一所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述聚合物多孔微球的平均粒径为30-150μm、孔径为比表面积为100-500m2/g；优选的，平均粒径为50-100μm、孔径为80-/>比表面积为200-400m2/g。
7.根据权利要求1-6中任一所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，采用一步色谱纯化方法，包括：使用所述的聚合物多孔微球作为反相填料对碘克沙醇反应液进行反相色谱纯化、对收集的目标物进行浓缩、干燥得到碘克沙醇粉末。
8.根据权利要求1-7中任一所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述聚合物多孔微球的制备方法，包括如下步骤：
S1步骤：将水和表面活性剂混合配制水相，将芳族二乙烯基单体、具有8-18个烷基侧链的乙烯基单体、致孔剂和引发剂混合，制得油相；或者将芳族二乙烯基单体、具有8-18个烷基侧链的乙烯基单体、其他乙烯基单体、致孔剂和引发剂混合，制得油相；
S2步骤：以水相和油相为原料采用模板溶胀法、沉淀聚合法、悬浮聚合或分散聚合方式进行自由基聚合反应，形成微球；
S3步骤：聚合反应结束后除去致孔剂，得到聚合物多孔微球。
9.根据权利要求1-8中任一所述碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述反相色谱纯化包括以下步骤：
1)装柱：使用聚合物多孔微球装填色谱柱；
2)用水平衡色谱柱；
3)将过滤后的碘克沙醇反应液上样到装有聚合物多孔微球的色谱柱中；
4)用水进行杂质洗脱；
5)用质量百分浓度为5～25％的低浓度溶剂进行目标物洗脱；
6)分段收集目标物碘克沙醇溶液，得到纯化后的碘克沙醇溶液；
7)用质量百分浓度高于50％的高浓度溶剂对色谱柱进行再生。
10.根据权利要求9所述碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述碘克沙醇反应液的纯度为70～85％；优选的，所述碘克沙醇反应液的纯度为75～85％。
11.根据权利要求9所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述装柱是将向聚合物多孔微球加入0.6-1.6倍重量的体积百分数为30-70％的醇水溶液匀浆，湿法装柱，装柱压力0.2-40Mpa。
12.根据权利要求9所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述的用水平衡色谱柱为采用2-6倍柱体积的水冲洗色谱柱，平衡过程线流速2-10cm/min。
13.根据权利要求9所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述上样是指将过滤后的碘克沙醇反应液注入色谱柱，上样过程线流速1-5cm/min，上样量为40-80g/L。
14.根据权利要求9所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述杂质洗脱是使用12-36倍柱体积的纯化水冲洗色谱柱，去除极性杂质，其过程线流速2-10cm/min。
15.根据权利要求9所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，步骤5)中，所述洗脱是使用6-12倍柱体积的低浓度溶剂溶液冲洗色谱柱，洗脱目标物碘克沙醇的过程，其过程线流速2-10cm/min。
16.根据权利要求9所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述再生是使用2-5倍柱体积的高浓度溶剂溶液冲洗色谱柱，洗脱所有目标物和杂质的过程，其过程线流速2-10cm/min。
17.根据权利要求9所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，步骤5)或步骤7)中，所述溶剂是指溶于水，碳原子不大于4的醇类、酯类、醚类、酮类、酰胺类和砜类溶剂，优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、二氧六环、乙醚、苯甲醚、丙酮、甲乙酮，丁酮，甲基异丁基酮、二异丁基酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
18.根据权利要求9所述的碘克沙醇的纯化方法，其特征在于，所述的溶剂是为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或几种的混合物；优选的，所述的溶剂是甲醇、乙醇中的一种或两种的混合物。
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