CN117467059A - 聚合物多孔微球及其制备方法与用途 - Google Patents

聚合物多孔微球及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及功能高分子化合物技术领域，具体涉及一种聚合物多孔微球及其制备方法与用途。本发明的制备方法直接进行聚合反应以制备含有烷基长侧链的聚合物多孔微球，相较于相关技术中先聚合骨架再键合烷基长侧链功能基的方式，通过直接聚合的方式制备聚合物多孔微球，不仅制备成本低，而且能够制备得到功能基团键合密度高、稳定性好的聚合物多孔微球，所得聚合物多孔微球可以作为一种理想的反相色谱填料使用。

Description

聚合物多孔微球及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及功能高分子化合物技术领域，具体涉及一种聚合物多孔微球及其制备方法与用途。
背景技术
近年来，液相色谱技术发展迅速，液相色谱固定相填料也呈现出多样化的发展趋势，其中反相色谱固定相的应用最为广泛。反相色谱固定相中比较常用的一种是硅胶基质键合碳十八(C18)/碳八(C8)烷基的填料，通过键合碳十八(C18)/碳八(C8)烷基，改善了硅胶的表面性质，通常只需优化流动相组成就可实现对多数有机化合物的分离。目前，硅胶基质填料由于其良好的分离性能在液相色谱中仍占主导地位，但其也存在一些难以克服的缺陷，例如寿命短、表面硅羟基不可逆地吸附、部分离子化等，这些缺陷在一定程度上限制了硅胶基质填料的使用。作为硅胶基质填料的补充，以聚合物为基质的填料可以克服上述缺陷。
近年来，将聚合物多孔微球作为色谱填料逐渐引起了行业的重点关注。聚合物多孔微球具有粒径及孔径可控、比表面积大、吸附性强、物理化学性质稳定以及表面易修饰等诸多优点。目前广泛使用的聚苯乙烯-二乙烯苯聚合物基质的色谱填料具有耐酸碱、耐水、耐有机溶剂的特点，适用条件宽，但性质与十八碳烷基相差较大，并不适合广泛使用，尤其是针对含有直链烷基的疏水性小分子。为解决这一问题，有文献采用把十八烷基等直链烷基键合在聚苯乙烯-二乙烯苯微球上的方式，以阻滞溶质与苯环上的高密度电子云相互作用。采用这种方案制备得到含有十八碳烷基的聚合物微球作为反相色谱填料产生了较好的效果，但也存在键合过程成本高、键合密度低等问题，这些问题限制了这种聚合物微球在反相色谱纯化中的广泛应用。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种聚合物多孔微球及其制备方法与用途，以解决相关技术中在制备具有长侧链烷基的聚合物多孔微球时存在的成本高、键合密度低的问题。
第一方面，本发明提供了一种聚合物多孔微球的制备方法，包括如下步骤：
将水相溶液与油相溶液接触，进行聚合反应，得到聚合反应产物；其中，所述水相溶液中含有第一表面活性剂；所述油相溶液中含有芳族二乙烯基类交联单体、具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体、致孔剂和引发剂单体；
除去所述聚合反应产物中的所述致孔剂，得到所述聚合物多孔微球。
在上述制备方法中，使反应性单体接触后直接进行聚合反应以制备含有烷基长侧链的聚合物多孔微球，相较于相关技术中先聚合骨架再键合烷基长侧链功能基的方式，通过直接聚合的方式制备聚合物多孔微球，不仅制备成本低，而且能够制备得到功能基团键合密度高、稳定性好的聚合物多孔微球，所得聚合物多孔微球可以作为一种理想的反相色谱填料使用。
在上述制备方法中，使用芳族二乙烯基化合物作为交联剂，使用含有长侧链烷基(C8-C18)的乙烯基化合物作为功能性单体，再加上引发剂、致孔剂(稀释剂)进行自由基聚合，得到聚合物多孔微球。所得聚合物多孔微球包括芳族二乙烯基结构单元以及含有长侧链烷基(C8-C18)的乙烯基结构单元，芳族二乙烯基结构单元形成的骨架给微球带来了足够的刚性，含有长侧链烷基(C8-C18)的乙烯基结构单元可以阻滞溶质与芳环上的高密度电子云相互作用。
在一种可选的实施方式中，在除去所述聚合反应产物中的所述致孔剂之后，上述制备方法还可以包括对聚合反应产物进行筛分的步骤。
在一种可选的实施方式中，所述芳族二乙烯基类交联单体包括对二乙烯苯、间二乙烯苯、二(4-乙烯基苯基)甲烷、1,2-二(4-乙烯基苯基)乙烷、1,3-二(4-乙烯基苯基)丙烷和1,4-二(4'-乙烯苯氧基)丁烷中的至少一种；
优选地，所述芳族二乙烯基类交联单体包括对二乙烯苯、间二乙烯苯和1,2-二(4-乙烯基苯基)乙烷中的至少一种。
在一种可选的实施方式中，所述具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体包括甲基丙烯酸烷基(C8-C18)酯、丙烯酸烷基(C8-C18)酯、乙烯基烷基(C8-C18)醚中的至少一种；
优选地，所述具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体包括甲基丙烯酸辛基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基脂、乙烯基辛基醚、乙烯基十二烷基醚和乙烯基十八烷基醚中的至少一种。
在一种可选的实施方式中，所述油相溶液中还含有改性单体，所述改性单体为能够与所述芳族二乙烯基类交联单体进行共聚合的任意单体；
可选地，所述改性单体包括改变微球疏水性的单体、提供除分子间作用力以外的其他作用力的单体、改变微球骨架或强度的单体中的至少一种；
可选地，所述改变微球疏水性的单体包括乙基苯乙烯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯中的至少一种；
可选地，所述提供除分子间作用力以外的其他作用力的单体包括甲基丙烯酸、丙烯酸、苯乙烯磺酸钠中的至少一种；
可选地，所述改变微球骨架或强度的单体包括二甲基丙烯酸乙二醇酯、三烯丙基异氰脲酸酯、异戊二烯中的至少一种。
在一种可选的实施方式中，所述引发剂单体包括有机过氧化物和/或偶氮化合物；
可选地，所述引发剂单体包括过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、过氧化-2-乙基己酸叔丁酯、偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈中的至少一种。
在一种可选的实施方式中，所述致孔剂包括不参与聚合反应且不溶于水或微溶于水的有机溶剂、线性聚合物或第二表面活性剂中的至少一种；
可选地，所述致孔剂包括芳香烃、C4-C12的脂肪烃、卤代烃、C4及以上的酯、C4-C12的醇、油溶性表面活性剂、分子量不超过100KDa的线性聚合物中的至少一种；
可选地，所述芳香烃包括苯、甲苯、乙苯中的至少一种；
可选地，所述C4-C12的脂肪烃包括己烷、庚烷、辛烷、十二烷、异辛烷、异十二烷、环己烷中的至少一种；
可选地，所述卤代烃包括氯仿、氯苯中的至少一种；
可选地，所述C4及以上的酯包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、邻苯二甲酸二丁酯中的至少一种；
可选地，所述C4-C12的醇包括己醇、环己醇、辛醇、异辛醇、癸醇、十二醇中的至少一种；
可选地，所述油溶性表面活性剂包括失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯、乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨醇油酸酯、单硬脂酸甘油酯、羟基化羊毛脂、失水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯中的至少一种；
可选地，所述分子量不超过100KDa的线性聚合物包括聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯腈、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯中的至少一种。
在一种可选的实施方式中，所述第一表面活性剂包括水溶性高分子表面活性剂；
可选地，所述第一表面活性剂包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
在一种可选的实施方式中，所述水相溶液中还含有无机盐，所述无机盐包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸钙中的至少一种。无机盐的作用是调节水相溶液的密度，同时减少油相溶液中各组分在水相溶液中的溶解度，使油珠能够更稳定地分散在水相溶液中。
在一种可选的实施方式中，在所述水相溶液中，所述第一表面活性剂的重量为所述水相溶液总重量的0.1-5％，所述无机盐的重量不超过所述水相溶液总重量的20％；
和/或，在所述油相溶液中，所述芳族二乙烯基类交联单体的重量为所有单体总重量的35-95％，优选为60-80％；所述具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体的重量为所有单体总重量的5-65％，优选为20-40％；所述改性单体的重量为所有单体总重量的0-20％，优选为0-10％；所述致孔剂的重量为所有单体总重量的80-200％，优选为120-180％；所述引发剂单体的重量为所有单体总重量的0.3-3.0％，优选为0.5-1.5％；需要说明的是，所有单体包括芳族二乙烯基类交联单体、具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体、改性单体以及引发剂单体；
和/或，所述油相溶液与所述水相溶液的重量之比为1：(3-20)，优选为1：(6-10)。当油相溶液与水相溶液的重量之比在上述范围内时，能够减少树脂之间的粘结，提高聚合热的传导，同时还能够提高设备利用率，提高生产效率。
在一种可选的实施方式中，所述聚合反应的温度为50-90℃，优选为60-85℃。其中，进行聚合反应的方法例如可以是模板溶胀法、沉淀聚合法、乳液聚合法、悬浮聚合法或者分散聚合法等。
在上述制备方法中，通过聚合过程的精确控制(聚合温度)和适宜致孔剂的筛选及有效组合，可以显著降低微球的溶胀能力，最终得到的聚合物多孔微球具有粒径大小和孔径尺寸可控、比表面积大、吸附性强、物理化学性稳定的特性，是一种理想的工业化反相色谱填料。
由于芳族二乙烯基化合物和含有长侧链烷基(C8-C18)的乙烯基化合物的竞聚率不同，通过选择合适的聚合条件、引发剂用量和单体配比，能够有效控制聚合物的结构，使所得聚合物既具有芳族二乙烯聚合物的强度，又有足够多的长侧链，形成“梳状结构”，阻滞溶质与芳环上高密度电子云的相互作用。通过不同的致孔剂配比可以控制多孔微球的孔径大小/比表面积和溶胀大小。改性单体的加入可以控制聚合物多孔微球的亲疏水性，或提供除分子间作用力以外的其他作用力。例如加入少量的(≤10％)的亲水性单体，如丙烯酸羟乙酯、丙烯腈可以使微球和溶质间的分子间作用力减弱；加入少量的甲基丙烯酸或丙烯酸会提供额外的离子间作用力等。改性单体的使用量和使用种类，可以根据要分离的原料性质确定，以使本发明制备的聚合物多孔微球作为反相填料适用于更多不同的用途。
在上述制备方法中，所得聚合物多孔微球的长侧链烷基含量，由具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体在所有单体重量中的占比决定，通过调整具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体的用量可以得到一系列不同亲疏水性的聚合物多孔微球，可以适用亲疏水性不同的化合物的反相分离纯化。
聚合物多孔微球的粒径可以通过颗粒图像处理仪进行检测，即将微球均匀分布在载玻片上，用显微镜将微球颗粒放大，同时用摄像机拍摄经显微镜放大的微球颗粒图像，通过计算机对微球的外貌特征和粒度进行分析和计算。
微球粒径的大小主要取决于聚合方式，以模板法溶胀聚合为例，调整溶胀过程中模板与溶胀的油相之间的比例，可以实现对微球的粒径大小进行控制。以悬浮聚合为例，通过调整水相中第一表面活性剂的种类和用量、悬浮聚合过程中搅拌的转速，也可以对载体的粒径进行调整。以沉淀聚合为例，调节第一表面活性剂的种类、油相用量、引发剂用量等都可以控制微球的粒径。微球的粒径太大，比表面积降低，微球内部的传质过程时间增加，微球之间的空间增大都会降低作为纯化填料使用时的分离效率；微球的粒径太小，会造成作为纯化填料使用过程压力过高，增加设备成本。
聚合物多孔微球的平均孔径可以通过压汞法测得。即精确称取0.1500-0.3000g的样品放入全自动压汞仪AutoPoreⅣ9500(Micromeritics InstrumentCo.)中，并设置汞的接触角为130°，表面张力为485dyn/cm，在此条件下通过压汞法测得。聚合物多孔微球平均孔径的大小主要取决于致孔剂的种类和用量、交联剂的种类和用量、反应温度和时间等，通过调整这些条件，可以对聚合物多孔微球的平均孔径进行调整。聚合物多孔微球的平均孔径太小，会造成传质困难，影响作为反相填料使用过程的纯化结果；平均孔径太大，比表面积降低，影响作为反相填料使用过程的载量。
与现有技术相比，本发明的上述制备方法主要有四点优势：(1)相比于键合法制备长烷基侧链聚合物微球，本发明选用聚合法制备含有长侧链烷基的聚合物多孔微球，相比于先制备骨架再进行键合的方式，本发明方法制备得到的聚合物微球的长烷基侧链含量更高、制备成本更低、作为反相填料使用时的纯化效果更理想；(2)相比于吸油树脂或除油树脂，本发明解决了长烷基侧链聚合物溶胀较大的问题，使聚合物微球可以应用于反相色谱分离；(3)区别于常规的聚苯乙烯-二乙烯苯聚合物微球，本发明使用长侧链烷基形成的“梳状结构”能够有效阻滞溶质与苯基带来的高密度电子云的相互作用，增加了聚合物多孔树脂应用于反相色谱分离的适用范围，尤其是针对含有直链烷基的疏水性小分子分离效果远远好于常规的聚苯乙烯-二乙烯苯聚合物微球；(4)相比于整体柱，本发明提供的聚合物多孔微球可以适应各种规模的反相纯化要求，解决了整体柱难以工业化的问题，同时工业化规模的聚合物多孔微球生产也避免了整体柱成本高、批次稳定性差的问题，所得聚合物多孔微球是一种理想的反相纯化填料。
第二方面，本发明提供了一种聚合物多孔微球，所述聚合物多孔微球具有式(I)所示的结构单元：
其中，R1不存在或者选自 中的至少一种；R2为/>R3为/>R4不存在或者选自亚甲基或者羰基；n1为0-4的整数，n2为1-4的整数，n3为7-17的整数，n4为0-4的整数。
进一步地，所述聚合物多孔微球具有式(II)所示的结构单元：
再进一步地，所述聚合物多孔微球具有式(III)或者式(IV)所示的结构单元：
在一种可选的实施方式中，所述聚合物多孔微球的粒径为10-1000μm，孔径为比表面积为100-500m2/g，真密度为0.9-1.1g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.0-1.2；
优选地，所述聚合物多孔微球的粒径为30-300μm，孔径为比表面积为200-400m2/g，真密度为0.95-1.05g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.0-1.2。
第三方面，本发明提供了采用上述的制备方法制备得到的聚合物多孔微球或者上述的聚合物多孔微球在制备反相色谱填料中的用途。
第四方面，本发明提供了采用上述的制备方法制备得到的聚合物多孔微球或者上述的聚合物多孔微球在碘克沙醇分离和/或纯化中的用途。利用上述聚合物多孔微球，能够直接将碘克沙醇反应液纯化到原料药标准，使其主要单杂小于0.1％，剩余单杂小于0.05％，纯度大于98.5％，收率大于95％。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1制备得到的聚合物多孔微球颗粒图像。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本发明所要求保护的范围。
实施例1
按照如下方法制备聚合物多孔微球：
(1)在装有冷凝器、搅拌器和温度计的5L反应器中加入2.4L纯化水、24g聚乙烯醇(1788)、36g氯化钠，溶解备用，即为水相溶液；
在该水相溶液中含有第一表面活性剂和无机盐，第一表面活性剂(聚乙烯醇)的重量为该水相溶液总重量的1.0％，无机盐(氯化钠)的重量为该水相溶液总重量的1.5％；
(2)称取二乙烯苯(含量80％)68.8g、甲基丙烯酸十八烷基酯45.9g、过氧化苯甲酰1.7g、邻苯二甲酸二丁酯172.1g、聚苯乙烯(上海阿拉丁生化科技股份有限公司，Mw＝35000)11.5g，混合均匀，即为油相溶液；
在该油相溶液中，芳族二乙烯基类交联单体(二乙烯苯)的重量为所有单体总重量的53.6％，具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体(甲基丙烯酸十八烷基酯)的重量为所有单体总重量的44.7％，改性单体的重量为所有单体总重量的0％，致孔剂(邻苯二甲酸二丁酯、聚苯乙烯)的重量为所有单体总重量的178.9％，引发剂单体(过氧化苯甲酰)的重量为所有单体总重量的1.7％；
(3)将上述油相溶液加入反应器中，开动搅拌，升温至70℃进行聚合12h，得到聚合反应产物；油相溶液与水相溶液的重量之比为1：8.6；
(4)将上述聚合反应产物进行热水洗涤，乙醇回流提取除去致孔剂，筛分并收集粒径为50-100μm的聚合物多孔微球，得到含有侧链烷基为十八烷基的聚合物多孔微球。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球中的聚合物的化学结构式为式(III)所示的结构单元，其中n3为17。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球颗粒图像如图1所示，该聚合物多孔微球的粒径为50-100μm，孔径为比表面积为320m2/g，真密度为0.97g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.07。
实施例2
按照如下方法制备聚合物多孔微球：
(1)在装有冷凝器、搅拌器和温度计的5L反应器中加入2.4L纯化水、24g聚乙烯醇(1788)、羟丙基纤维素2.4g，36g氯化钙，溶解备用，即为水相溶液；
在该水相溶液中含有第一表面活性剂和无机盐，第一表面活性剂(聚乙烯醇、羟丙基纤维素)的重量为该水相溶液总重量的1.1％，无机盐(氯化钙)的重量为该水相溶液总重量的1.5％；
(2)称取二乙烯苯(含量80％)72.5g、丙烯酸十二烷基酯33.5g、丙烯腈5.6g，偶氮二异丁腈1.1g、甲苯178.5g、Span80 8.9g混合均匀，即为油相溶液；
在该油相溶液中，芳族二乙烯基类交联单体(二乙烯苯)的重量为所有单体总重量的59.1％，具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体(丙烯酸十二烷基酯)的重量为所有单体总重量的34.1％，改性单体(丙烯腈)的重量为所有单体总重量的5.7％，致孔剂(甲苯、Span80)的重量为所有单体总重量的191.1％，引发剂单体(偶氮二异丁腈)的重量为所有单体总重量的1.1％；
(3)将上述油相溶液加入反应器中，开动搅拌，升温至78℃进行聚合10h，得到聚合反应产物；油相溶液与水相溶液的重量之比为1：8.6；
(4)将上述聚合反应产物进行热水洗涤，乙醇回流提取除去致孔剂，筛分并收集粒径为50-100μm的聚合物多孔微球，得到含有侧链烷基为十二烷基的聚合物多孔微球。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球中的聚合物的化学结构式为式(III)所示的结构单元，其中n3为11。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球的粒径为50-100μm，孔径为比表面积为330m2/g，真密度为1.01g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.05。
实施例3
按照如下方法制备聚合物多孔微球：
(1)在装有冷凝器、搅拌器和温度计的5L反应器中加入2.4L纯化水、24g聚乙烯醇(1788)、十二烷基硫酸钠12g，溶解备用，即为水相溶液；
在该水相溶液中含有第一表面活性剂，第一表面活性剂(聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠)的重量为该水相溶液总重量的1.5％；
(2)称取1,2-二(4-乙烯基苯基)乙烷(BVPE)47.7g、甲基丙烯酸辛基酯38.2g、甲基丙烯酸羟乙酯9.5g，偶氮二异丁腈1.4g、甲苯95.4g、异十二烷47.7g混合均匀，即为油相溶液；
在该油相溶液中，芳族二乙烯基类交联单体(1,2-二(4-乙烯基苯基)乙烷)的重量为所有单体总重量的49.3％，具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体(甲基丙烯酸辛基酯)的重量为所有单体总重量的39.5％，改性单体(甲基丙烯酸羟乙酯)的重量为所有单体总重量的9.8％，致孔剂(甲苯、异十二烷)的重量为所有单体总重量的147.8％，引发剂单体(偶氮二异丁腈)的重量为所有单体总重量的1.4％；
(3)将上述油相溶液、水相溶液加入反应器中0-5℃乳化，乳化后液滴直径不超过1μm，加入苯乙烯沉淀法聚合得到的5μm线性聚苯乙烯种子微球，溶胀12h，溶胀完成后，升温至70℃进行聚合12h，得到聚合反应产物；
油相溶液与水相溶液的重量之比为1：10.2；
(4)将上述聚合反应产物进行热水洗涤，丙酮回流提取除去致孔剂，得到粒径为15μm的聚合物多孔微球，为含有侧链烷基为辛烷基的聚合物多孔微球。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球中的聚合物的化学结构式为式(III)所示的结构单元，其中n3为7。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球的粒径为15μm，孔径为比表面积为240m2/g，真密度为1.03g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.06。
5μm聚苯乙烯种子微球制备方法：
在带有冷凝管的250mL四口反应烧瓶中，加入60g无水乙醇、30g苯乙烯、0.3gAIBN、1.2gPVP K-30，配成透明溶液；通N2 15min，加热反应体系，使温度升到65℃；当温度升到65℃后，开始计时，反应进行1小时后，加入1mL浓度为10g/L的过氧化苯甲酰的乙醇溶液，反应继续进行12小时，停止反应；将所得乳液，用离心机分离，除去上层清液，加入乙醇和水洗涤，反复多次，最后将产品低温烘干，得到聚合物微球样品，粒径为5.2μm，分散系数为1.03。
实施例4
按照如下方法制备聚合物多孔微球：
(1)在装有冷凝器、搅拌器和温度计的5L反应器中加入2.4L纯化水、24g聚乙烯吡咯烷酮(K-90)、氯化钠120g，溶解备用，即为水相溶液；
在该水相溶液中含有第一表面活性剂和无机盐，第一表面活性剂(聚乙烯吡咯烷酮)的重量为该水相溶液总重量的0.9％，无机盐(氯化钠)的重量为该水相溶液总重量的4.7％；
(2)称取1,2-二(4-乙烯基苯基)乙烷(BVPE)119.2g、乙烯基十八烷基醚39.7g、乙烯基十二烷基醚39.7g，过氧化月桂酰4g、异辛醇238.4g、环己醇158.9g混合均匀，即为油相溶液；
在该油相溶液中，芳族二乙烯基类交联单体(1,2-二(4-乙烯基苯基)乙烷)的重量为所有单体总重量的58.8％，具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体(乙烯基十八烷基醚、乙烯基十二烷基醚)的重量为所有单体总重量的39.2％，改性单体的重量为所有单体总重量的0％，致孔剂(异辛醇、环己醇)的重量为所有单体总重量的196.1％，引发剂单体(过氧化月桂酰)的重量为所有单体总重量的2.0％；
(3)将上述油相溶液、水相溶液加入反应器搅拌，升温至78℃进行聚合20h，得到聚合反应产物；油相溶液与水相溶液的重量之比为1：4.2；
(4)将上述聚合反应产物进行热水洗涤，乙醇回流提取除去致孔剂，得到粒径为75-650μm的聚合物多孔微球，为含有侧链烷基为十二烷基和十八烷基的聚合物多孔微球。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球中的聚合物的化学结构式为式(I)所示的结构单元，其中，R1为n1＝2，R2为/>n3＝11或17，R3为/>n4＝0，R4不存在。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球的粒径为75-650μm，孔径为比表面积为271m2/g，真密度为0.99g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.10。
实施例5
按照如下方法制备聚合物多孔微球：
(1)在装有冷凝器、搅拌器和温度计的500L反应器中加入300L纯化水、15kg氯化钠、0.9kg羟丙基纤维素(Mw≈80000)、1.5kg羧甲基纤维素钠(M.W.250000)，溶解备用，即为水相溶液；
在该水相溶液中含有第一表面活性剂和无机盐，第一表面活性剂(羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)的重量为该水相溶液总重量的0.8％，无机盐(氯化钠)的重量为该水相溶液总重量的4.7％；
(2)称取二乙烯苯(含量80％)19.9kg、甲基丙烯酸十八烷酯19.9kg、过氧化苯甲酰0.6kg、十二烷27.8kg、邻苯二甲酸二丁酯31.8kg混合均匀，即为油相溶液；
在该油相溶液中，芳族二乙烯基类交联单体(二乙烯苯)的重量为所有单体总重量的43.7％，具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体(甲基丙烯酸十八烷酯)的重量为所有单体总重量的54.6％，改性单体的重量为所有单体总重量的0％，致孔剂(十二烷、邻苯二甲酸二丁酯)的重量为所有单体总重量的163.6％，引发剂单体(过氧化苯甲酰)的重量为所有单体总重量的1.6％；
(3)将上述油相溶液、水相溶液加入反应器搅拌，升温至78℃进行聚合20h，得到聚合反应产物；油相溶液与水相溶液的重量之比为1：3.3；
(4)将上述聚合反应产物进行热水洗涤，乙醇回流提取除去致孔剂，得到粒径为100-1150μm的聚合物多孔微球，为含有侧链烷基为十八烷基的聚合物多孔微球。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球中的聚合物的化学结构式为式(III)所示的结构单元，其中n3为17。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球的粒径为100-1150μm，孔径为比表面积为311m2/g，真密度为0.97g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.09。
实施例6
按照如下方法制备聚合物多孔微球：
(1)在装有冷凝器、搅拌器和温度计的5L反应器中加入0.5L纯化水、2.5L乙醇、43.5g聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，溶解备用，即为水相溶液；
在该水相溶液中含有第一表面活性剂，第一表面活性剂(聚乙烯吡咯烷酮)的重量为该水相溶液总重量的1.4％；
(2)称取二乙烯苯(含量80％)20.3g、甲基丙烯酸辛基酯20.3kg、甲基丙烯酸丁酯10.1g、偶氮二异丁腈2.5g、庚烷35.5kg、异辛醇35.5g混合均匀，即为油相溶液；
在该油相溶液中，芳族二乙烯基类交联单体(二乙烯苯)的重量为所有单体总重量的33.0％，具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体(甲基丙烯酸辛基酯)的重量为所有单体总重量的41.3％，改性单体(甲基丙烯酸丁酯)的重量为所有单体总重量的20.6％，致孔剂(庚烷、异辛醇)的重量为所有单体总重量的144.5％，引发剂单体(偶氮二异丁腈)的重量为所有单体总重量的5.1％；
(3)将上述油相溶液、水相溶液加入反应器超声30min，缓慢搅拌，升温至70℃进行聚合20h，得到聚合反应产物；油相溶液与水相溶液的重量之比为1：25.3；
(4)将上述聚合反应产物进行热水洗涤，乙醇回流提取除去致孔剂，得到粒径为3.3μm的聚合物多孔微球，为含有侧链烷基为十八烷基的聚合物多孔微球。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球中的聚合物的化学结构式为式(III)所示的结构单元，其中n3为3、7。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球的粒径为3.3μm，孔径为比表面积为236m2/g，真密度为1.01g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.13。
实施例7
按照实施例1的方法制备聚合物多孔微球，不同的是，本实施例油相使用偶氮二异庚腈作为引发剂，并且步骤(3)中进行聚合反应时的温度为50℃，聚合时间为16h。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球的粒径为35-125μm，孔径为比表面积为288m2/g，真密度为0.97g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.12。
实施例8
按照实施例1的方法制备聚合物多孔微球，不同的是，本实施例油相使用偶氮二异丁腈为引发剂，并且步骤(3)中进行聚合反应时的温度为60℃，聚合时间为24h。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球的粒径为45-90μm，孔径为比表面积为279m2/g，真密度为0.97g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.10。
实施例9
按照实施例1的方法制备聚合物多孔微球，不同的是，本实施例步骤(3)中进行聚合反应时的温度为90℃，聚合时间为10h。
本实施例制备得到的聚合物多孔微球的粒径为60-90μm，孔径为比表面积为330m2/g，真密度为0.97g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.06。
对比例
采用接枝法制备长侧链烷基树脂：
在装有冷凝器、搅拌器和温度计的5L反应器中加入2.5L纯化水、25g聚乙烯吡咯烷酮(K-90)，溶解备用，即为水相溶液；称取二乙烯苯(含量80％)100g、4-氯甲基苯乙烯25g、2.5g过氧化苯甲酰、异辛烷125g、异辛醇125g混合均匀，即为油相溶液；将上述油相溶液、水相溶液混合，220rpm搅拌，升温至78℃进行聚合10h，再升温至88℃聚合6h，待反应结束后，降温至常温，得到聚合反应产物；将上述聚合反应产物热水洗涤，丙酮回流提取除去致孔剂，筛分并真空干燥得到粒径为50-100μm的氯甲基化苯乙烯/二乙烯苯聚合物多孔微球；
将上述45g干燥后的氯甲基化苯乙烯/二乙烯苯聚合物多孔微球放入1L反应器中，并加入二甲基乙酰胺450mL，搅拌溶胀2h，再加入十八烷酸15g、无水碳酸钾15g、碘化钾5g，避光升温至70℃反应20h。待反应结束后，降温至常温；将上述微球使用热水、丙酮、水洗涤，得到侧链为十八烷基的苯乙烯/二乙烯苯聚合物多孔微球。制备得到的聚合物多孔微球残留的氯含量为0.51mmol/g，粒径为50-100μm，孔径为比表面积为156m2/g，真密度为1.09g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.10。
实验例
侧链烷基密度测试：
本实验通过水解聚合物微球上的酯键、醚键，检测水解后微球上的羧基、羟基含量来表征聚合物微球的侧链密度，具体方法如下：
精确称取干燥后的实施例1-3、5-9以及对比例中制备的微球各2.000g，放置于500mL反应器中，加入200mL含有50％二甲基甲酰胺的20％氢氧化钠溶液，并沸腾回流48h，反应结束后，降温至常温；所得产物利用热水、丙酮洗涤，甲苯索氏提取，并真空干燥；称取实施例4的微球2.000g，放置于500mL反应器中，加入200mL含有50％二氧六环的10％硫酸溶液，并沸腾回流48h，反应结束后，降温至常温；所得产物利用热水、丙酮洗涤，甲苯索氏提取，并真空干燥。
对于实施例1-3、5-9的干燥后产物，按照GB/T8144-2008“阳离子交换树脂交换容量测定方法”检测羧基含量，使用羧基含量计算长直链配基含量，结果如表1所示；
对于实施例4以及对比例的干燥后产物，按照GB T 12008.3-2009“塑料聚醚多元醇第3部分羟值的测定”检测羟基含量，使用羟基含量计算长直链配基含量，结果如表1所示。
/>
*对比例的部分羟基由第二步未反应的残留氯水解生成，在计算时扣除。
从实验例可以看出，相比于先进行聚合物微球制备再键合长直链烷基的方式，直接聚合法制备得到的聚合物微球具有更高的配基密度。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (14)

1.一种聚合物多孔微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将水相溶液与油相溶液接触，进行聚合反应，得到聚合反应产物；其中，所述水相溶液中含有第一表面活性剂；所述油相溶液中含有芳族二乙烯基类交联单体、具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体、致孔剂和引发剂单体；
除去所述聚合反应产物中的所述致孔剂，得到所述聚合物多孔微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳族二乙烯基类交联单体包括对二乙烯苯、间二乙烯苯、二(4-乙烯基苯基)甲烷、1,2-二(4-乙烯基苯基)乙烷、1,3-二(4-乙烯基苯基)丙烷和1,4-二(4'-乙烯苯氧基)丁烷中的至少一种；
优选地，所述芳族二乙烯基类交联单体包括对二乙烯苯、间二乙烯苯和1,2-二(4-乙烯基苯基)乙烷中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体包括甲基丙烯酸烷基(C8-C18)酯、丙烯酸烷基(C8-C18)酯、乙烯基烷基(C8-C18)醚中的至少一种；
优选地，所述具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体包括甲基丙烯酸辛基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基脂、乙烯基辛基醚、乙烯基十二烷基醚和乙烯基十八烷基醚中的至少一种。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述油相溶液中还含有改性单体，所述改性单体为能够与所述芳族二乙烯基类交联单体进行共聚合的任意单体；
可选地，所述改性单体包括改变微球疏水性的单体、提供除分子间作用力以外的其他作用力的单体、改变微球骨架或强度的单体中的至少一种；
可选地，所述改变微球疏水性的单体包括乙基苯乙烯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯中的至少一种；
可选地，所述提供除分子间作用力以外的其他作用力的单体包括甲基丙烯酸、丙烯酸、苯乙烯磺酸钠中的至少一种；
可选地，所述改变微球骨架或强度的单体包括二甲基丙烯酸乙二醇酯、三烯丙基异氰脲酸酯、异戊二烯中的至少一种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂单体包括有机过氧化物和/或偶氮化合物；
可选地，所述引发剂单体包括过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、过氧化-2-乙基己酸叔丁酯、偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈中的至少一种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述致孔剂包括不参与聚合反应且不溶于水或微溶于水的有机溶剂、线性聚合物或第二表面活性剂中的至少一种；
可选地，所述致孔剂包括芳香烃、C4-C12的脂肪烃、卤代烃、C4及以上的酯、C4-C12的醇、油溶性表面活性剂、分子量不超过100KDa的线性聚合物中的至少一种；
可选地，所述芳香烃包括苯、甲苯、乙苯中的至少一种；
可选地，所述C4-C12的脂肪烃包括己烷、庚烷、辛烷、十二烷、异辛烷、异十二烷、环己烷中的至少一种；
可选地，所述卤代烃包括氯仿、氯苯中的至少一种；
可选地，所述C4及以上的酯包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、邻苯二甲酸二丁酯中的至少一种；
可选地，所述C4-C12的醇包括己醇、环己醇、辛醇、异辛醇、癸醇、十二醇中的至少一种；
可选地，所述油溶性表面活性剂包括失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯、乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨醇油酸酯、单硬脂酸甘油酯、羟基化羊毛脂、失水山梨醇单油酸酯、丙二醇单月桂酸酯中的至少一种；
可选地，所述分子量不超过100KDa的线性聚合物包括聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯腈、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟乙酯中的至少一种。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一表面活性剂包括水溶性高分子表面活性剂；
可选地，所述第一表面活性剂包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水相溶液中还含有无机盐，所述无机盐包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾、硫酸钙中的至少一种。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述水相溶液中，所述第一表面活性剂的重量为所述水相溶液总重量的0.1-5％，所述无机盐的重量不超过所述水相溶液总重量的20％；
和/或，在所述油相溶液中，所述芳族二乙烯基类交联单体的重量为所有单体总重量的35-95％，优选为60-80％；所述具有C8-C18侧链烷基的乙烯基功能单体的重量为所有单体总重量的5-65％，优选为20-40％；所述改性单体的重量为所有单体总重量的0-20％，优选为0-10％；所述致孔剂的重量为所有单体总重量的80-200％，优选为120-180％；所述引发剂单体的重量为所有单体总重量的0.3-3.0％，优选为0.5-1.5％；
和/或，所述油相溶液与所述水相溶液的重量之比为1：(3-20)，优选为1：(6-10)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述聚合反应的温度为50-90℃，优选为60-85℃。
11.一种聚合物多孔微球，其特征在于，所述聚合物多孔微球具有式(I)所示的结构单元：
其中，R1不存在或者选自 中的至少一种；R2为/>R3为/>R4不存在或者选自亚甲基或者羰基；n1为0-4的整数，n2为1-4的整数，n3为7-17的整数，n4为0-4的整数。
12.根据权利要求11所述的聚合物多孔微球，其特征在于，所述聚合物多孔微球的粒径为10-1000μm，孔径为比表面积为100-500m2/g，真密度为0.9-1.1g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.0-1.2；
优选地，所述聚合物多孔微球的粒径为30-300μm，孔径为比表面积为200-400m2/g，真密度为0.95-1.05g/mL，相同质量的所述聚合物多孔微球在乙醇和/或水中的体积比为1.0-1.2。
13.采用权利要求1至10中任一项所述的制备方法制备得到的聚合物多孔微球或者权利要求11或12所述的聚合物多孔微球在制备反相色谱填料中的用途。
14.采用权利要求1至10中任一项所述的制备方法制备得到的聚合物多孔微球或者权利要求11或12所述的聚合物多孔微球在碘克沙醇分离和/或纯化中的用途。
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