CN117396464A - 醛化合物及二氢异噁唑化合物的制造方法 - Google Patents

醛化合物及二氢异噁唑化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的课题为提供一种下述式(3)或式(4)所示醛在工业上优选的制造方法。[化1]本发明为通过下述反应式所示反应，在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下使式(1)化合物或式(2)化合物反应，从而制造分别对应的式(3)化合物或式(4)化合物。[化2]并且，本发明的课题为提供一种下述式(7)所示二氢异噁唑在工业上优选的制造方法。其为使上述所得式(3)化合物或式(4)化合物经过肟化步骤及环化步骤而制造式(7)化合物。[化3]

Description

醛化合物及二氢异噁唑化合物的制造方法
技术领域
本发明为关于式(7)化合物的制造方法，即二氢异噁唑的制造方法。
[化1]
(其中，R1及R2如下所述)。本说明书中，二氢异噁唑也称为异噁唑啉。
并且，本发明为关于式(3)或式(4)化合物的制造方法，即醛的制造方法。
[化2]
(其中，R1、R2及R3如下所述)。
背景技术
式(3)或式(4)化合物可用作医药及农药等的制造中间体。专利文献1(WO2002/062770A1)公开了有用的除草剂，式(3)或式(4)化合物可使用作该除草剂的中间体。该除草剂中，已知派罗克杀草砜(Pyroxasulfone)为具有优异除草活性的除草剂。专利文献2(WO2020/251006A1)公开了二氢异噁唑的制造方法，二氢异噁唑也可用作派罗克杀草砜等除草剂的中间体。
专利文献2(WO2020/251006A1)的流程图。
[化3]
上图中，在专利文献2(WO2020/251006A1)所记载方法中将醇与次氯酸钠反应，接着肟化，而进行环化。
专利文献5(WO2019/117255A1)也公开了派罗克杀草砜等除草剂的中间体的制造方法。
专利文献5(WO2019/117255A1)的流程图。
[化4]
如上图所示，专利文献5(WO2019/117255A1)所记载方法中为进行肟化后，进行环化反应。
专利文献6(WO2019/208643A1)也公开了派罗克杀草砜等除草剂的中间体的制造方法。其制造方法示于下图。
专利文献6(WO2019/208643A1)的流程图。
[化5]
然而，要求效率更好的式(7)化合物的制造方法。例如专利文献2(WO2020/251006A1)的制造方法中，为要求改善中间体的醛化合物的制造方法。专利文献5(WO2019/117255A1)及专利文献6(WO2019/208643A1)的制造方法也要求改善原料的醛化合物的制造方法。
例如，专利文献3(WO2005/082825A1)及专利文献4(CN101709026A)中公开了一种使用氧的氧化法作为醛化合物的制造方法。使用专利文献3(WO2005/082825A1)及专利文献4(CN101709026A)的实施例的反应条件，以式(1)的醇化合物作为原料进行反应，式(3)的醛化合物为低产率(比较例10至比较例12)。
上述式(3)化合物在工业上具重要性，因此希望相较于现有技术在工业上优选的式(3)化合物的制造方法。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1：国际公开第2002/062770号。
专利文献2：国际公开第2020/251006号。
专利文献3：国际公开第2005/082825号。
专利文献4：中国专利申请公开第101709026号说明书。
专利文献5：国际公开第2019/117255号。
专利文献6：国际公开第2019/208643号。
发明内容
[发明希望解决的课题]
本发明的目的为提供上述式(7)化合物的较高效率且工业上优选的制造方法。
本发明的进一步目的为提供上述式(3)或式(4)化合物的工业上优选的制造方法。具体目的为提供从式(1)或式(2)化合物(醇化合物)出发，通过简单操作制造式(3)或式(4)化合物(醛化合物)的制造方法，该制造方法中作为副产物生成的羧酸衍生物及酯衍生物类的比例极低且产率优异，可提供有利于工业制造。
[用以解决课题的手段]
鉴于上述状况，本发明人深入研究式(3)或式(4)化合物的制造方法。其结果意外发现通过提供式(3)或式(4)化合物的以下的制造方法可解决前述课题。本发明人根据该发现而完成本发明。
也即，在一个实施方式中，本发明为如下所述。
〔I-1〕式(7)化合物的制造方法，该制造方法包括下列步骤：
步骤(i)：在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下使式(1)化合物或式(2)化合物反应，从而获得分别对应的式(3)化合物或式(4)化合物，
[化6]
(其中，R1及R2分别独立地为可经取代的(C1-C6)烷基，R3为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)；
步骤(ii)：使式(3)化合物或式(4)化合物与肟化剂反应，从而获得分别对应的式(5)化合物或式(6)化合物，
[化7]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)；
步骤(iii)：在酸催化剂的存在下或在酸催化剂与碱催化剂的存在下使式(5)化合物或式(6)化合物反应，从而获得式(7)化合物，
[化8]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)。
〔I-2〕式(7)化合物的制造方法，该制造方法包括下列步骤：
步骤(i-a)：在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下使式(1)化合物反应，从而获得式(3)化合物，
[化9]
(其中，R1及R2分别独立地为可经取代的(C1-C6)烷基，R3为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)；
步骤(ii-a)：使式(3)化合物与肟化剂反应，从而获得式(5)化合物，
[化10]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)；
步骤(iii-a)：在酸催化剂的存在下或在酸催化剂与碱催化剂的存在下使式(5)化合物反应，从而获得式(7)化合物，
[化11]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)。
〔I-3〕式(7)化合物的制造方法，该制造方法包括下列步骤：
步骤(i-b)：在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下，使式(2)化合物反应，从而获得式(4)化合物，
[化12]
(其中，R1及R2分别独立地为可经取代的(C1-C6)烷基，R3为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)；
步骤(ii-b)：使式(4)化合物与肟化剂反应，从而获得式(6)化合物，
[化13]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)；
步骤(iii-b)：在酸催化剂的存在下或在酸催化剂与碱催化剂的存在下使式(6)化合物反应，从而获得式(7)化合物，
[化14]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)。
〔I-4〕式(3)化合物或式(4)化合物的制造方法，为包括下列步骤的制造方法：
步骤(i)：在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下使式(1)化合物或式(2)化合物反应，从而获得分别对应的式(3)化合物或式(4)化合物，
[化15]
(其中，R1及R2分别独立地为可经取代的(C1-C6)烷基，R3为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)。
〔I-5〕式(3)化合物的制造方法，该制造方法包括下列步骤：
步骤(i-a)：在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下使式(1)化合物反应，从而获得式(3)化合物，
[化16]
(其中，R1及R2分别独立地为可经取代的(C1-C6)烷基，R3为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)。
〔I-6〕式(4)化合物的制造方法，该制造方法包括下列步骤：
步骤(i-b)：在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下使式(2)化合物反应，从而获得式(4)化合物，
[化17]
(其中，R1及R2分别独立地为可经取代的(C1-C6)烷基，R3为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)。
〔I-7〕如〔I-1〕至〔I-6〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂为铁催化剂或铜催化剂，但是，不适用的方法除外。
〔I-8〕如〔I-1〕至〔I-6〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂为硝酸铁(III)、或含有氯化铁(III)、溴化铁(III)或碘化铁(III)与硝酸的催化剂，但是，不适用的方法除外。
〔I-9〕如〔I-1〕至〔I-6〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂为硝酸铁(III)、或含有氯化铁(III)或溴化铁(III)与硝酸的催化剂，但是，不适用的方法除外。
〔I-10〕如〔I-1〕至〔I-6〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂为含有氯化铁(III)或溴化铁(III)与硝酸的催化剂，但是，不适用的方法除外。
〔I-11〕如〔I-1〕至〔I-6〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂为含有氯化铁(III)与硝酸的催化剂，但是，不适用的方法除外。
〔I-12〕如〔I-1〕至〔I-6〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂为硝酸铜(II)、或含有氯化铜(II)、溴化铜(II)或碘化铜(II)与硝酸的催化剂，但是，不适用的方法除外。
〔I-13〕如〔I-1〕至〔I-6〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂为含有氯化铜(II)或溴化铜(II)与硝酸的催化剂，但是，不适用的方法除外。
〔I-14〕如〔I-1〕至〔I-6〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂为氯化铁(III)、溴化铁(III)或碘化铁(III)，但是，不适用的方法除外。
〔I-15〕如〔I-1〕至〔I-6〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂为氯化铁(III)或溴化铁(III)，但是，不适用的方法除外。
〔I-16〕如〔I-1〕至〔I-6〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂为氯化铁(III)，但是，不适用的方法除外。
〔I-17〕如〔I-1〕至〔I-16〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的硝酸的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.01摩尔至1摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-18〕如〔I-1〕至〔I-16〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的硝酸的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.02摩尔至0.9摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-19〕如〔I-1〕至〔I-16〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的硝酸的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.01摩尔至0.1摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-20〕如〔I-1〕至〔I-16〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的硝酸的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.02摩尔至0.05摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-21〕如〔I-1〕至〔I-16〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的硝酸的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.5摩尔至1摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-22〕如〔I-1〕至〔I-16〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的硝酸的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.5摩尔至0.9摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-23〕如〔I-1〕至〔I-16〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的硝酸的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.5摩尔至0.8摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-24〕如〔I-1〕至〔I-23〕中任一项所述的制造方法，其中使步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应在酸的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-25〕如〔I-1〕至〔I-24〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的酸为羧酸，但是，不适用的方法除外。
〔I-26〕如〔I-1〕至〔I-24〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的酸为乙酸、丙酸或安息香酸，但是，不适用的方法除外。
〔I-27〕如〔I-1〕至〔I-24〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的酸为乙酸，但是，不适用的方法除外。
〔I-28〕如〔I-1〕至〔I-27〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应为在碱的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-29〕如〔I-1〕至〔I-28〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的碱为具有氮原子的芳香族杂环，但是，不适用的方法除外。
〔I-30〕如〔I-1〕至〔I-28〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的碱为N-甲基咪唑、2,2'-联吡啶、N-甲基吡唑、吡啶或N,N-二甲胺基吡啶，但是，不适用的方法除外。
〔I-31〕如〔I-1〕至〔I-28〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的碱为N-甲基咪唑或2,2'-联吡啶，但是，不适用的方法除外。
〔I-32〕如〔I-1〕至〔I-31〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的酸的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.5摩尔至3摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-33〕如〔I-1〕至〔I-31〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的酸的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为1摩尔至2摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-34〕如〔I-1〕至〔I-33〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的碱的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.001摩尔至0.3摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-35〕如〔I-1〕至〔I-33〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的碱的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.01摩尔至0.1摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-36〕如〔I-1〕至〔I-35〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.001摩尔至0.3摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-37〕如〔I-1〕至〔I-35〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的金属催化剂的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.01摩尔至0.1摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-38〕如〔I-1〕至〔I-37〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的氮氧自由基化合物为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物，但是，不适用的方法除外。
〔I-39〕如〔I-1〕至〔I-38〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的氮氧自由基化合物的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.001摩尔至0.3摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-40〕如〔I-1〕至〔I-38〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的氮氧自由基化合物的使用量相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物为0.01摩尔至0.1摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-41〕如〔I-1〕至〔I-40〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的氧的浓度为1体积％至100体积％，但是，不适用的方法除外。
〔I-42〕如〔I-1〕至〔I-40〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的氧的浓度为5体积％至100体积％，但是，不适用的方法除外。
〔I-43〕如〔I-1〕至〔I-42〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应在溶剂的存在下进行，在此该溶剂为芳香族烃类、醚类、酮类、腈类及酯类，优选选自(C2-C4)烷腈及(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯，但是，不适用的方法除外。
〔I-44〕如〔I-1〕至〔I-42〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应在溶剂的存在下进行，在此该溶剂为腈类及酯类(优选为选自(C2-C4)烷腈及(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯)中的1个以上(优选为1个或2个，更优选为1个)，但是，不适用的方法除外。
〔I-45〕如〔I-1〕至〔I-42〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应在溶剂的存在下进行，在此该溶剂为选自于由甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氯甲苯、四氢呋喃、二丁基醚、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯所组成的组中的1个以上(优选为1个或2个，更优选为1个)。
〔I-46〕如〔I-1〕至〔I-42〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应在溶剂的存在下进行，在此该溶剂为选自于由乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及乙酸戊酯所组成的组中的1个以上(优选为1个或2个，更优选为1个)，但是，不适用的方法除外。
〔I-47〕如〔I-1〕至〔I-42〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应在溶剂的存在下进行，在此该溶剂为乙腈或乙酸丁酯，但是，不适用的方法除外。
〔I-48〕如〔I-1〕至〔I-42〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应在溶剂的存在下进行，在此该溶剂为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯(优选为乙酸丁酯)，但是，不适用的方法除外。
〔I-49〕如〔I-1〕至〔I-48〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应以分次式(批次式)进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-50〕如〔I-1〕至〔I-48〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应使用管型流动反应器连续进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-51〕如〔I-1〕至〔I-48〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应以流动式进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-52〕如〔I-1〕至〔I-51〕中任一项所述的制造方法，其中批次式反应温度以10℃至80℃进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-53〕如〔I-1〕至〔I-51〕中任一项所述的制造方法，其中批次式反应温度以30℃至70℃进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-54〕如〔I-1〕至〔I-51〕中任一项所述的制造方法，流动式反应温度以0℃至120℃进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-55〕如〔I-1〕至〔I-51〕中任一项所述的制造方法，流动式反应温度以40℃至100℃进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-56〕如〔I-1〕至〔I-55〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的硝酸浓度为10％至90％，但是，不适用的方法除外。
〔I-57〕如〔I-1〕至〔I-55〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的硝酸浓度为30％至80％，但是，不适用的方法除外。
〔I-58〕如〔I-1〕至〔I-57〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的肟化剂为羟胺、羟胺盐或肟化合物，但是，不适用的方法除外。
〔I-59〕如〔I-1〕至〔I-57〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的肟化剂为羟胺水溶液、盐酸羟胺或硫酸羟胺，但是，不适用的方法除外。
〔I-60〕如〔I-1〕至〔I-57〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的肟化剂为45％至50％羟胺水溶液、盐酸羟胺或硫酸羟胺，但是，不适用的方法除外。
〔I-61〕如〔I-1〕至〔I-57〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的肟化剂为盐酸羟胺或硫酸羟胺，但是，不适用的方法除外。
〔I-62〕如〔I-1〕至〔I-57〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的肟化剂为硫酸羟胺，但是，不适用的方法除外。
〔I-63〕如〔I-1〕至〔I-62〕中任一项所述的制造方法，其中上述肟化合物为式(8)所示：
[化18]
(其中，R4及R5分别独立地为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C2-C6)烯基、可经取代的(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)，但是，不适用的方法除外。
〔I-64〕如〔I-1〕至〔I-63〕中任一项所述的制造方法，其中式(8)的R4及R5分别独立地为氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或(C6-C10)芳基，但是，不适用的方法除外。
〔I-65〕如〔I-1〕至〔I-63〕中任一项所述的制造方法，其中式(8)为丙酮肟、2-丁酮肟、2-戊酮肟或3-戊酮肟，但是，不适用的方法除外。
〔I-66〕如〔I-1〕至〔I-63〕中任一项所述的制造方法，其中式(8)为丙酮肟或2-丁酮肟(优选为丙酮肟)，但是，不适用的方法除外。
〔I-67〕如〔I-1〕至〔I-63〕中任一项所述的制造方法，其中式(8)的R4及R5为互相键合而形成环的化合物，但是，不适用的方法除外。
〔I-68〕如〔I-1〕至〔I-63〕中任一项所述的制造方法，其中式(8)为环丙酮肟、环丁酮肟、环戊酮肟或环己酮肟，但是，不适用的方法除外。
〔I-69〕如〔I-1〕至〔I-68〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的肟化剂的使用量相对于1摩尔式(3)化合物或式(4)化合物换算成羟胺(NH2OH)为0.9摩尔至1.5摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-70〕如〔I-1〕至〔I-68〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的肟化剂的使用量相对于1摩尔式(3)化合物或式(4)化合物换算成羟胺(NH2OH)为1.0摩尔至1.3摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-71〕如〔I-1〕至〔I-70〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在中和剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-72〕如〔I-1〕至〔I-71〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的中和剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，但是，不适用的方法除外。
〔I-73〕如〔I-1〕至〔I-71〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的中和剂为氢氧化钠，但是，不适用的方法除外。
〔I-74〕如〔I-1〕至〔I-73〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的中和剂的使用量相对于1摩尔式(3)化合物或式(4)化合物为0.5摩尔至1.5摩尔(优选为0.9摩尔至1.5摩尔)，但是，不适用的方法除外。
〔I-75〕如〔I-1〕至〔I-73〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的中和剂的使用量相对于1摩尔式(3)化合物或式(4)化合物为1.0摩尔至1.3摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-76〕如〔I-1〕至〔I-75〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在选自于由芳香族烃类、醚类、酮类、腈类、酯类及卤化脂肪族烃类(优选为(C2-C4)烷腈、(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯及(C1-C3)二氯烷)所组成的组中的溶剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-77〕如〔I-1〕至〔I-75〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在选自于由腈类、酯类及卤化脂肪族烃类(优选为(C2-C4)烷腈、(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯及(C1-C3)二氯烷)所组成的组中的1个以上(优选为1或2个，更优选为1个)的溶剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-78〕如〔I-1〕至〔I-75〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为酯类或卤化脂肪族烃类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯或(C1-C3)二氯烷)，但是，不适用的方法除外。
〔I-79〕如〔I-1〕至〔I-75〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为酯类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯)，但是，不适用的方法除外。
〔I-80〕如〔I-1〕至〔I-75〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应为在选自于由甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氯甲苯、四氢呋喃、二丁基醚、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯及二氯甲烷所组成的组中的1个以上(优选为1或2个，更优选为1个)的存在下进行。
〔I-81〕如〔I-1〕至〔I-75〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在选自于由乙腈、乙酸丁酯及二氯甲烷所组成的组中的1个以上(优选为1或2个，更优选为1个)的存在下进行。
〔I-82〕如〔I-1〕至〔I-75〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为乙酸丁酯或二氯甲烷，但是，不适用的方法除外。
〔I-83〕如〔I-1〕至〔I-75〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为乙酸丁酯，但是，不适用的方法除外。
〔I-84〕如〔I-1〕至〔I-83〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在水溶剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-85〕如〔I-1〕至〔I-84〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在0℃至80℃下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-86〕如〔I-1〕至〔I-84〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在10℃至50℃下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-87〕如〔I-1〕至〔I-86〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的酸催化剂为选自于由矿酸类、羧酸类、磺酸类所组成的组中的1个以上(优选为1至3个，更优选为1或2个，进一步优选为1个)的酸催化剂，但是，不适用的方法除外。
〔I-88〕如〔I-1〕至〔I-86〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的酸催化剂为硝酸、三氟乙酸，马来酸或对甲苯磺酸，但是，不适用的方法除外。
〔I-89〕如〔I-1〕至〔I-86〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的酸催化剂为硝酸，但是，不适用的方法除外。
〔I-90〕如〔I-1〕至〔I-86〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的酸催化剂为三氟乙酸，但是，不适用的方法除外。
〔I-91〕如〔I-1〕至〔I-86〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的酸催化剂为马来酸，但是，不适用的方法除外。
〔I-92〕如〔I-1〕至〔I-91〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的酸催化剂的使用量相对于1摩尔式(5)化合物或式(6)化合物为0.01摩尔至0.60摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-93〕如〔I-1〕至〔I-91〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的酸催化剂的使用量相对于1摩尔式(5)化合物或式(6)化合物为0.05摩尔至0.40摩尔，但是，不适用的方法除外。
〔I-94〕如〔I-1〕至〔I-93〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在碱催化剂不存在下进行。
〔I-95〕如〔I-1〕至〔I-93〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在碱催化剂的存在下进行。
〔I-96〕如〔I-1〕至〔I-95〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在与酸催化剂的当量相同当量的碱催化剂的存在下进行。
〔I-97〕如〔I-1〕至〔I-95〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在比酸催化剂的当量更少当量的碱催化剂的存在下进行。
〔I-98〕如〔I-1〕至〔I-95〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在相对于1当量酸催化剂为0(零)当量至1当量的碱催化剂的存在下进行。
〔I-99〕如〔I-1〕至〔I-95〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在相对于1当量酸催化剂为超出0(零)当量、1当量以下的碱催化剂的存在下进行。
〔I-100〕如〔I-1〕至〔I-95〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在相对于1当量酸催化剂为0.1当量至0.5当量的碱催化剂的存在下进行。
〔I-101〕如〔I-1〕至〔I-95〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在相对于1当量酸催化剂为0.2当量至0.4当量的碱催化剂的存在下进行。
〔I-102〕如〔I-1〕至〔I-101〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的碱催化剂为二级胺。
〔I-103〕如〔I-1〕至〔I-101〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的碱催化剂为N-甲基苯胺。
〔I-104〕如〔I-1〕至〔I-103〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的碱催化剂的使用量相对于1摩尔式(5)化合物或式(6)化合物为0.01摩尔至0.60摩尔。
〔I-105〕如〔I-1〕至〔I-103〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的碱催化剂的使用量相对于1摩尔式(5)化合物或式(6)化合物为0.05摩尔至0.40摩尔。
〔I-106〕如〔I-1〕至〔I-105〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在选自芳香族烃类、醚类、酮类、腈类、酯类及卤化脂肪族烃类(优选为(C2-C4)烷腈、(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯及(C1-C3)二氯烷)中的溶剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-107〕如〔I-1〕至〔I-105〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在选自腈类、酯类及卤化脂肪族烃类(优选为(C2-C4)烷腈、(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯及(C1-C3)二氯烷)中的1个以上(优选为1或2个，更优选为1个)的溶剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-108〕如〔I-1〕至〔I-105〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为酯类或卤化脂肪族烃类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯或(C1-C3)二氯烷)，但是，不适用的方法除外。
〔I-109〕如〔I-1〕至〔I-105〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为酯类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯)，但是，不适用的方法除外。
〔I-110〕如〔I-1〕至〔I-105〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在选自于由甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氯甲苯、四氢呋喃、二丁基醚、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯及二氯甲烷所组成的组中的1个以上(优选为1或2个，更优选为1个)的存在下进行。
〔I-111〕如〔I-1〕至〔I-105〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在选自于由乙腈、乙酸丁酯及二氯甲烷所组成的组中的1个以上(优选为1或2个，更优选为1个)的存在下进行。
〔I-112〕如〔I-1〕至〔I-105〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为乙酸丁酯或二氯甲烷，但是，不适用的方法除外。
〔I-113〕如〔I-1〕至〔I-105〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为乙酸丁酯，但是，不适用的方法除外。
〔I-114〕如〔I-1〕至〔I-113〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在水溶剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-115〕如〔I-1〕至〔I-114〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在无溶剂下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-116〕如〔I-1〕至〔I-115〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在-30℃至160℃下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-117〕如〔I-1〕至〔I-115〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在-10℃至120℃下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-118〕如〔I-1〕至〔I-115〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在0℃至100℃下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-119〕如〔I-1〕至〔I-118〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)所制造的式(3)化合物或式(4)化合物在不分离的情况下进行步骤(ii)的反应，但是，不适用的方法除外。
〔I-120〕如〔I-1〕至〔I-118〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)所制造的式(3)化合物或式(4)化合物在不分离的情况下进行步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应，但是，不适用的方法除外。
〔I-121〕如〔I-1〕至〔I-118〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)所制造的式(5)化合物或式(6)化合物在不分离的情况下进行步骤(iii)的反应，但是，不适用的方法除外。
〔I-122〕如〔I-1〕至〔I-118〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)所制造的式(5)化合物或式(6)化合物在不分离的情况下进行步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应，但是，不适用的方法除外。
〔I-123〕如〔I-1〕至〔I-118〕中任一项所述的制造方法，其中在不分离生成物的情况下进行接下来的步骤，但是，不适用的方法除外。
〔I-124〕如〔I-1〕至〔I-123〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)及步骤(ii)的反应以一锅法进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-125〕如〔I-1〕至〔I-123〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应及各自接下来的步骤的反应以一锅法进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-126〕如〔I-1〕至〔I-123〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)及步骤(iii)的反应以一锅法进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-127〕如〔I-1〕至〔I-123〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应及各自接下来的步骤的反应以一锅法进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-128〕如〔I-1〕至〔I-127〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应、及对应的步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在相同溶剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-129〕如〔I-1〕至〔I-127〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应、及对应的步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在相同溶剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-130〕如〔I-1〕至〔I-127〕中任一项所述的制造方法，其中所有步骤的反应在相同溶剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-131〕如〔I-1〕至〔I-130〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应、及对应的步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应中所使用的有机溶剂相同，但是，不适用的方法除外。
〔I-132〕如〔I-1〕至〔I-130〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应、及对应的步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应中所使用的有机溶剂相同，但是，不适用的方法除外。
〔I-133〕如〔I-1〕至〔I-130〕中任一项所述的制造方法，其中所有步骤的反应中所使用有机溶剂相同，但是，不适用的方法除外。
〔I-134〕如〔I-1〕至〔I-133〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应在水溶剂的存在下进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-135〕如〔I-1〕至〔I-133〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为水，但是，不适用的方法除外。
〔I-136〕如〔I-1〕至〔I-133〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂含有水，但是，不适用的方法除外。
〔I-137〕如〔I-1〕至〔I-136〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为水，但是，不适用的方法除外。
〔I-138〕如〔I-1〕至〔I-136〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(ii)、步骤(ii-a)或步骤(ii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂含有水，但是，不适用的方法除外。
〔I-139〕如〔I-1〕至〔I-138〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂为水，但是，不适用的方法除外。
〔I-140〕如〔I-1〕至〔I-138〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(iii)、步骤(iii-a)或步骤(iii-b)的反应在溶剂的存在下进行，该溶剂含有水，但是，不适用的方法除外。
〔I-141〕如〔I-1〕至〔I-140〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的氧源自于氧产生剂(优选为硝酸)，但是，不适用的方法除外。
〔I-142〕如〔I-1〕至〔I-140〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的氧从氧产生剂(优选为硝酸)产生，但是，不适用的方法除外。
〔I-143〕如〔I-1〕至〔I-142〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应通过导入含氧气体而进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-144〕如〔I-1〕至〔I-142〕中任一项所述的制造方法，其中步骤(i)、步骤(i-a)或步骤(i-b)的反应通过导入氧而进行，但是，不适用的方法除外。
〔I-145〕如〔I-1〕至〔I-144〕中任一项所述的制造方法，其中R1、R2及R3为甲基，但是，不适用的方法除外。
〔I-146〕如〔I-1〕至〔I-144〕中任一项所述的制造方法，其中R1及R2为甲基。
〔II-1〕一种式(7)化合物的制造方法，该制造方法包括下列步骤：
步骤(i)：在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下，使式(1)化合物或式(2)化合物反应，从而获得分别对应的式(3)化合物或式(4)化合物，
[化19]
(其中，R1及R2分别独立地为可经取代的(C1-C6)烷基，R3为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)；
步骤(ii)：使式(3)化合物或式(4)化合物与肟化剂反应，从而获得分别对应的式(5)化合物或式(6)化合物，
[化20]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)；
步骤(iii)：在酸催化剂的存在下或在酸催化剂与碱催化剂的存在下，使式(5)化合物或式(6)化合物反应，从而获得式(7)化合物，
[化21]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)。
〔II-2〕如〔II-1〕所述的制造方法，其中金属催化剂为铁催化剂或铜催化剂。
〔II-3〕如〔II-1〕所述的制造方法，其中金属催化剂为氯化铁(III)。
〔II-4〕如〔II-1〕所述的制造方法，其中氮氧自由基化合物为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物。
〔II-5〕如〔II-1〕所述的制造方法，其中R1、R2及R3为甲基。
〔II-6〕一种式(3)化合物或式(4)化合物的制造方法，该制造方法包括下列步骤：在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下使式(1)化合物或式(2)化合物反应，从而获得分别对应的式(3)化合物或式(4)化合物，
[化22]
(其中，R1及R2分别独立地为可经取代的(C1-C6)烷基，R3为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基)。
〔II-7〕如〔II-6〕所述的制造方法，其中金属催化剂为铁催化剂或铜催化剂。
〔II-8〕如〔II-6〕所述的制造方法，其中金属催化剂为氯化铁(III)。
有益效果
通过本发明可提供式(7)化合物的新型制造方法。根据本发明可提供效率优异且工业上优选的式(7)化合物的制造方法。并且，根据本发明可通过简单操作以高产率制造式(7)化合物。
此外，通过本发明可提供式(3)化合物或式(4)化合物的新型制造方法。根据本发明可提供工业上优选的式(3)化合物或式(4)化合物的制造方法。并且，根据本发明可通过简单操作抑制副产物，且可以高产率制造式(3)化合物或式(4)化合物。
并且，通过本发明可抑制副产物和/或废弃物的生成，且可改善原子效率。结果而言，通过本发明可提供可简便且低成本地以工业规模制造派罗克杀草砜等除草剂的制造中间体的方法。因此，本发明的方法在工业上为优选，具经济性及环境保护性，具有工业上的利用价值。
附图说明
图1示意性地示出了实施流动反应的实施例11中使用的本发明的反应装置的概要。其为用以实施本发明制造方法的反应装置一例的示意图。
图2示意性地示出了实施流动反应的实施例55中使用的本发明的反应装置的概要。其为用以实施本发明制造方法的反应装置一例的示意图。
图3示意性地示出了实施流动反应的实施例56中使用的本发明的反应装置的概要。其为用以实施本发明制造方法的反应装置一例的示意图。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
以下说明本说明书中所使用的用语及记号。
卤原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。
(Ca-Cb)为指碳原子数为a至b个。例如“(C1-C4)烷基”的“(C1-C4)”意指烷基的碳原子数为1至4。
本说明书中，如“烷基”的一般用语应理解为包括如丁基及tert-丁基的直链及分支链两者。仅在使用如“丁基”的具体用语时，此为特定于“正丁基”，也即“n-丁基”。换言之，具体用语“丁基”为指直链的“正丁基”。接着，如“tert-丁基”的分支链异构体在需要时会特别提及。
前缀“n-”、“s-”及“sec-”、“i-”、“t-”及“tret-”、“neo-”、“c-”及“cyc-”、“o-”、“m-”、以及“p-”等具有以下的一般含义：正、仲(“s-”及“sec-”)、异、叔(“t-”及“tert-”)、新、环(“c-”及“cyc-”)、邻、间、及对。
本说明书中使用以下简称。
“Me”为甲基。
“Et”为乙基。
“Pr”、“n-Pr”及“Pr-n”为丙基(也即正丙基)。
“i-Pr”及“Pr-i”为异丙基。
“Bu”、“n-Bu”及“Bu-n”为丁基(也即正丁基)。
“s-Bu”及“Bu-s”为仲丁基。
“i-Bu”及“Bu-i”为异丁基。
“t-Bu”及“Bu-t”为叔丁基。
“Pen”、“n-Pen”及“Pen-n”为戊基(也即正戊基)。
“Hex”、“n-Hex”及“Hex-n”为己基(也即正己基)。
“Dec”、“n-Dec”及“Dec-n”为癸基(也即正癸基)。
“c-Pr”及“Pr-c”为环丙基。
“c-Bu”及“Bu-c”为环丁基。
“c-Pen”及“Pen-c”为环戊基。
“c-Hex”及“Hex-c”为环己基。
“Ph”为苯基。
“Bn”为苄基。
“Ac”为乙酰基(CH3CO-)。
(C1-C6)烷基为具有1个至6个的碳原子的直链或分支链的烷基。(C1-C6)烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
(C1-C4)烷基为具有1个至4个碳原子的直链或分支链的烷基。(C1-C4)烷基的例为上述(C1-C6)烷基的例中的适当例。
(C1-C3)烷基及类似的表现也同样理解。
(C2-C4)烷腈为(C1-C3)烷基-CN。(C2-C4)烷腈的实例有乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈。例如C2烷腈为乙腈。例如丙腈为C3烷腈。
(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯为(C1-C3)烷基-COO-(C1-C6)烷基，也即(C1-C3)烷基-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯的实例包括但不限于：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体、乙酸己酯及其异构体、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸异丙酯、丙酸丁酯及其异构体等。例如乙酸丁酯为(C4)烷基(C2)羧酸酯(也即C4烷基C2羧酸酯)。
(C1-C3)二氯烷的实例包括但不限于：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。例如二氯甲烷为C1二氯烷。
在一个实施方式中，芳香族烃衍生物类的优选实例为可经选自于由(C1-C3)烷基及氯原子所组成的组中的1个至3个取代基(优选为1个或2个)的取代基取代的苯，更优选的实例为甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯，进一步优选的实例为甲苯或二甲苯。前述内容适用于本发明中的所有情形。
(C3-C6)环烷基为具有3个至6个碳原子的环烷基。(C3-C6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
(C6-C10)芳基的实例为苯基、1-萘基、及2-萘基。
(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基为经(C6-10)芳基取代的(C1-C4烷基)(在此，C6-C10芳基部分及C1-C4烷基部分为与上述定义相同)。(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基的实例包括但不限于：苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基等。
环式烃基为构成环的原子皆为碳原子的芳香族或非芳香族的单环式或多环式的环式基团。
在一个实施方式中，环式烃基的实例包括但不限于：芳香族或非芳香族的单环式、二环式或三环式的3元至14元(优选为5元至14元，更优选为5元至10元)的环式烃基。其它实施方式中，环式烃基的实例包括但不限于：芳香族或非芳香族的单环式或二环式(优选为单环式)的4元至8元(优选为5元至6元)的环式烃基。
环式烃基的实例包括但不限于：环烷基、芳基等。
芳基为上述定义的环式烃基中的芳香族环式基团。
可能的话，上述定义或例示的环式烃基可包括非缩合环式(例如单环式或螺环式)及缩合环式的环式基团。
可能的话，上述定义或例示的环式烃基可包括不饱和、部分饱和或饱和的任一者。
上述定义或例示的环式烃基也称为碳环基团。
碳环为相当于上述定义或例示的环式烃基的环。
本说明书中，对于用语“可经取代”中涉及的“取代基”，只要其在化学性容许且可达成本发明的效果，则无特别限制。
本说明书中，“可经取代”这一用语相关的“取代基”的实例包括但不限于：从取代基组(a)独立选择的1个以上取代基(优选为1个至4个取代基)。
取代基组(a)为包括卤原子、硝基、氰基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、苯氧基等的组。
并且，从取代基组(a)独立地选择的1个以上取代基(优选为1至4个取代基)可分别独立具有从取代基组(b)独立选择的1个以上取代基(优选为1个至4个取代基)。
在此，取代基组(b)与取代基组(a)相同。
本说明书中，具有异构体的化合物包括所有异构体及任意比例的这些异构体的任意混合物。例如二甲苯包括：邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯及任意比例的这些异构体的任意混合物。例如二氯苯包括：邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯及任意比例的这些异构体的任意混合物。
例如某化合物存在几何异构体(cis-trans异构体，也即E/Z异构体)时，则本发明的范围包括(E)-异构体(anti-异构体)、(Z)-异构体(syn-异构体)及任意比例的这些异构体的混合物。具体而言，例如，式(5)化合物
[化23]
可仅为式(5-E)化合物，
[化24]
也可仅为式(5-Z)化合物，
[化25]
也可为上述式(5-E)及上述式(5-Z)的任意比例的这些异构体的任意混合物。
并且具体而言，例如，式(6)化合物，
[化26]
可仅为式(6-E)化合物，
[化27]
也可仅为式(6-Z)化合物
[化28]
或可为上述式(6-E)及上述式(6-Z)的任意比例的这些异构体的任意混合物。
本说明书中，化学式中的波浪线意义如下。
例如某化合物中存在几何异构体(cis-trans异构体，也即E/Z异构体)时，(E)-异构体(anti-异构体)、(Z)-异构体(syn-正异构体)及任意比例的这些异构体的混合物被涵盖于具有波浪线的化学式。
本发明的方法在一个实施方式中包括以下流程图(其中，R1、R2及R3为上述〔I-1〕所记载)。
[化29]
(步骤(i))
对步骤(i)进行说明。
以下的步骤(i)的所有说明适用于步骤(i-a)及步骤(i-b)。但是，不适用的情形除外。
步骤(i)的反应为氧化反应。步骤(i)的反应也称为氧化步骤。步骤(i)为包括在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下使式(1)或式(2)化合物反应的制造方法。
[化30]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)
(步骤(i)的原料)
使用式(1)化合物或式(2)化合物作为原料。式(1)化合物及式(2)化合物为公知化合物，也可从公知化合物根据公知方法制造。
式(1)化合物的具体实例包括但不限于如下化合物：3-甲基-1,3-丁二醇(也称为3-甲基丁烷-1,3-二醇或3-羟基-3-甲基丁醇)、3-甲氧基-3-甲基丁醇、3-乙氧基-3-甲基丁醇、3-甲基-3-丙氧基丁醇、3-异丙氧基-3-甲基丁醇、3-丁氧基-3-甲基丁醇、3-异丁氧基-3-甲基丁醇、3-(仲丁氧基)-3-甲基丁醇、3-(苄基氧基)-3-甲基丁醇等。以生成物的利用性等观点来看，式(1)化合物的优选具体实例为3-甲氧基-3-甲基丁醇。
以与上述相同观点来看，式(2)化合物的优选具体实例为3-甲基-2-丁烯醇(也称为异戊烯醇)，但不限于此。
(步骤(i)的氧)
本发明的氧化反应为在氧的存在下进行。氧可作为含氧气体(例如包含纯氧及如空气的混合气体)使用，也可作为氧产生剂(例如硝酸)使用，也可作为上述内容的组合使用。因此，本发明的方法可包括导入选自于由含氧气体(例如纯氧、空气)及氧产生剂(例如硝酸)所组成的组中的至少1种(优选为1种至3种，更优选为1种或2种)并进行反应。作为含氧气体，也可将氧或空气以非活性气体(例如氮、二氧化碳、氩，优选为氮、二氧化碳，更优选为氮)稀释后使用。
(步骤(i)的氧浓度)
导入的氧浓度只要可进行反应则可为任意浓度。然而以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看优选为1体积％至100体积％，更优选为5体积％至100体积％。从硝酸等氧产生剂产生的氧浓度可与前述相同。
(步骤(i)的氮氧自由基化合物)
氮氧自由基化合物可使用现有的已知化合物。氮氧自由基化合物的实例为：TEMPO系催化剂(例如2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(TEMPO)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(4-羟基TEMPO或4-OH-TEMPO)、4-甲氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(4-MeOTEMPO)、4-乙酰氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(4-AcOTEMPO)、4-乙酰胺基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物、4-苄基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物、4-苯甲酰基氧基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(4-BzOTEMPO)等)、AZADO系催化剂(2-氮杂金刚烷-N-氧化物(AZADO)、1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧化物等)、氮杂双环[3,3,1]壬烷-N-氧化物等；上述物质可仅使用单独1种，也可使用2种以上的混合物。优选为2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物。
氮氧自由基化合物的使用量只要可进行反应则可为任意量。仅以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，例如相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物(醇化合物)通常为0.0001摩尔至0.3摩尔，优选为0.001摩尔至0.1摩尔。
(步骤(i)的金属催化剂)
在一个实施方式中，以反应性、产率及经济效率等观点来看，本发明的氧化反应的金属催化剂的优选实例包括铜催化剂、铁催化剂。本发明的氧化反应的金属催化剂的具体实例为铜催化剂(例如硝酸铜(II)、含有氯化铜(II)与硝酸的催化剂、含有溴化铜(II)与硝酸的催化剂、含有碘化铜(II)与硝酸的催化剂)、铁催化剂(例如硝酸铁(III)、含有氯化铁(III)与硝酸的催化剂、含有溴化铁(III)与硝酸的催化剂)，更优选为含有硝酸铜(II)与硝酸的催化剂、含有氯化铁(III)与硝酸的催化剂、含有溴化铁(III)与硝酸的催化剂、硝酸铁(III)，进一步优选为硝酸铁(III)、含有氯化铁(III)与硝酸的催化剂，进一步优选为含有氯化铁(III)与硝酸的催化剂。
在其它实施方式中，以与上述相同观点来看，本发明的氧化反应的金属催化剂的优选实例包括铜催化剂、铁催化剂。本发明的氧化反应的金属催化剂的具体实例为铜催化剂(例如硝酸铜(II)、氯化铜(II)、溴化铜(II)、碘化铜(II))、铁催化剂(例如硝酸铁(III)、氯化铁(III)、溴化铁(III))，更优选为硝酸铜(II)、氯化铁(III)、溴化铁(III)、硝酸铁(III)，进一步优选为硝酸铁(III)、氯化铁(III)，特别优选为氯化铁(III)。氯化铁(III)比硝酸铁(III)便宜，故工业上及经济上较优异。并且，由于氯化铁(III)的潮解性低于硝酸铁(III)，操作较容易，故工业上容易使用。
金属催化剂可为任一形态，盐或其水合物也可用相同方式使用。
金属催化剂的使用量只要可进行反应则可为任意量。仅以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物(醇化合物)，优选为0.0001摩尔至0.5摩尔，更优选为0.001摩尔至0.3摩尔，进一步优选为0.01摩尔至0.1摩尔。
[步骤(i)的硝酸]
本发明的氧化反应为在硝酸的存在下进行。在一个实施方式中，优选为硝酸可与氯化铜(II)、溴化铜(II)、碘化铜(II)、氯化铁(III)及溴化铁(III)同时使用。在其它实施方式中，不限于前述内容而是同时使用硝酸与金属催化剂。
硝酸浓度可由本领域技术人员适当地选择。优选使用硝酸水溶液作为硝酸。硝酸水溶液中的硝酸浓度并无特别限制，优选为0.1％至100％，更优选为1％至100％，进一步优选为10％至90％，进一步更优选为30％至80％。
硝酸可为催化剂的一部分(例如共催化剂(co-catalyst)、助催化剂(promotor))，可为氧化剂，可为氧产生剂，也可为上述物质中的多个。
硝酸的使用量只要可进行反应则可为任意量。仅以产率、抑制副产物、经济效率的观点来看，在一个实施方式中，相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物(醇化合物)通常为0.01摩尔至1摩尔，优选为0.02摩尔至0.9摩尔，更优选为0.02摩尔至0.8摩尔。在其它实施方式中，以与上述相同观点来看，通常为0.01摩尔至0.1摩尔，优选为0.02摩尔至0.09摩尔，更优选为0.02摩尔至0.05摩尔。在另一实施方式中，以与上述相同观点来看，通常为0.5摩尔至1摩尔，优选为0.5摩尔至0.9摩尔，更优选为0.5摩尔至0.8摩尔。
(步骤(i)的酸)
在一个实施方式中，以反应性、产率及经济效率等观点来看，本发明的氧化反应中优选为使用酸。酸的实例可列举如羧酸。具体实例优选为乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、安息香酸，更优选为乙酸、丙酸、安息香酸，进一步优选为乙酸、丙酸，进一步更优选为乙酸，但不限于此。
在其它实施方式中，本发明的氧化反应中可使用或不使用酸。使用酸时，酸的实例如上所述。
酸的使用量只要可进行反应则可为任意量。然而，使用酸时以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物(醇化合物)通常为0.1摩尔至10摩尔，优选为0.2摩尔至5摩尔，更优选为0.5摩尔至3摩尔，进一步优选为1摩尔至2摩尔。
(步骤(i)的碱)
在一个实施方式中，以反应性、产率及经济效率等观点来看，本发明的氧化反应优选为使用碱。碱的实例可列举如：具有氮原子的芳香族杂环化合物。具体实例优选为N-甲基咪唑(NMI)、N-甲基吡唑、吡啶、N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)、2,2'-联吡啶(BiPy)，更优选为N-甲基咪唑、2,2'-联吡啶，但不限于此。
在其它实施方式中，本发明的氧化反应中可使用或不使用碱。使用碱时，碱的实例如上所述。
碱的形态只要可进行反应，则可为任一形态。碱的形态可由本领域技术人员适当地选择。
碱的使用量只要可进行反应，则可为任意量。然而，使用碱时以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物(醇化合物)通常为0.001摩尔至1摩尔，优选为0.001摩尔至0.3摩尔，更优选为0.01摩尔至0.1摩尔。
(步骤(i)的溶剂)
以顺利地进行反应等观点来看，本发明的氧化反应优选在溶剂的存在下实施。本发明的氧化反应的溶剂只要可进行反应则可为任意溶剂。溶剂的实例包括但不限于：醚类(例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙基醚、二丁基醚、二叔丁基醚)、羧酸酯类(例如(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯、(具体而言例如为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体))、酮类(例如丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮)、芳香族烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氯甲苯)、腈类(例如(C2-C4)烷腈、(具体而言例如为乙腈、丙腈)、及任意比例的上述物质的任意组合。
以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，在一个实施方式中，本发明的氧化反应的溶剂的优选实例包括：羧酸酯类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯)、腈类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯)、及任意比例的上述物质的任意组合。本发明的氧化反应的溶剂的优选具体实例为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙腈、丙腈、及任意比例的上述物质的任意组合。更优选具体实例包括：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙腈、及任意比例的上述物质的任意组合，进一步优选为乙酸丁酯及其异构体或乙腈，进一步优选为乙酸丁酯或乙腈。在其它实施方式中，本发明的氧化反应的溶剂的优选实例为羧酸酯类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯)。更优选的具体实例为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、及任意比例的上述物质的任意组合，进一步优选为乙酸丁酯及其异构体，进一步更优选为乙酸丁酯。
并且，步骤(i)的反应可在水溶剂的存在下进行。例如源自于用作氧产生剂的硝酸水溶液(例如69％硝酸)的水可理解为水溶剂。
溶剂的使用量只要可充分搅拌反应，则可为任意量。以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，相对于1摩尔式(1)化合物或式(2)化合物包括但不限于含有0(零)L(升)至10L，优选为0.1L至5L，更优选为0.3L至2L。
使用2种以上的溶剂的组合时，2种以上的溶剂的比例只要可进行反应则可为任意比例。溶剂只要可进行反应则可为单层，也可分离为2层。
(步骤(i)的生成物：式(3)化合物或式(4)化合物)
与用作原料的式(1)化合物或式(2)化合物相对应，步骤(i)的生成物为式(3)化合物或式(4)化合物。其具体实例、优选的具体实例及更优选的具体实例为如下所述步骤(ii)的原料。
作为步骤(i)生成物的式(3)化合物或式(4)化合物可作为步骤(ii)的原料使用。步骤(i)所得式(3)化合物或式(4)化合物可分离并用于接下来的步骤，也可进一步精制并用于接下来的步骤，或在不分离的情况下用于接下来的步骤。然而，在不分离的情况下用于接下来的步骤的效率高。
(步骤(ii))
对步骤(ii)进行说明。
以下步骤(ii)的所有说明适用于步骤(ii-a)及步骤(ii-b)。但是，不适用的情形除外。
步骤(ii)的反应为肟化。步骤(ii)的反应也称为肟化步骤。步骤(ii)为使式(3)化合物或式(4)化合物与肟化剂反应，从而制造式(5)化合物或式(6)化合物的步骤。
[化31]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)
(步骤(ii)的原料：式(3)化合物或式(4)化合物)
作为步骤(ii)的原料，使用式(3)化合物或式(4)化合物。式(3)化合物或式(4)化合物为公知化合物，也可从公知化合物根据公知方法制造。
式(3)化合物或式(4)化合物的具体实例包括但不限于如下化合物：3-甲基-2-丁烯醛(也称为异戊烯醛)、3-羟基-3-甲基丁醛(也称为3-羟基-3-甲基-丁烷-1-醛)、3-甲氧基-3-甲基丁醛、3-乙氧基-3-甲基丁醛、3-甲基-3-丙氧基丁醛、3-异丙氧基-3-甲基丁醛、3-丁氧基-3-甲基丁醛、3-异丁氧基-3-甲基丁醛、3-(仲丁氧基)-3-甲基丁醛、3-甲基-3-苯氧基丁醛、3-(苄基氧基)-3-甲基丁醛、3-羟基-3-甲基戊醛、3-乙基-3-羟基戊醛、3-羟基-3,4-二甲基戊醛、3-羟基-3,4,4-三甲基戊醛、4-氯-3-羟基-3-甲基丁醛、4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁醛、2-(1-羟基环丙基)乙醛、2-(1-羟基环丁基)乙醛、2-(1-羟基环戊基)乙醛、2-(1-羟基环己基)乙醛、3-羟基-3-甲基庚醛、3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯醛、3-羟基-3,7-二甲基辛醛、3-(9H-芴-9-亚基)-3-羟基丙醛、3-羟基-3,3-二苯基-2-丙醛、3-羟基-3,3-双(4-甲基苯基)丙醛、3-羟基-3,3-双(4-甲氧基苯基)丙醛、3-羟基-3,3-双(4-氯苯基)丙醛、3-羟基-3-苯基丁醛、3-羟基-3-(4-甲基苯基)丁醛、3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丁醛、3-羟基-3-(4-氯苯基)丁醛等。以生成物的利用性等观点来看，式(3)化合物或式(4)化合物的优选具体实例为3-羟基-3-甲基丁醛及3-甲氧基-3-甲基丁醛。以生成物的利用性等观点来看，式(3)化合物的优选具体实例如下：3-羟基-3-甲基丁醛(也称为3-羟基-3-甲基-丁烷-1-醛)、3-甲氧基-3-甲基丁醛、3-乙氧基-3-甲基丁醛、3-甲基-3-丙氧基丁醛、3-异丙氧基-3-甲基丁醛、3-丁氧基-3-甲基丁醛、3-异丁氧基-3-甲基丁醛、3-(仲丁氧基)-3-甲基丁醛、3-(苄基氧基)-3-甲基丁醛等。以与上述相同观点来看，式(3)化合物的更优选具体实例为3-甲氧基-3-甲基丁醛。
以与上述相同观点来看，式(4)化合物的优选具体实例为3-甲基-2-丁烯醛(也称为异戊烯醛)。
(步骤(ii)的肟化剂)
步骤(ii)所使用的肟化剂只要可进行反应则可为任意肟化剂。步骤(ii)可使用的肟化剂的例可列举如：羟胺、羟胺盐及肟化合物。肟化剂只要可进行反应且可确保安全，则无特别限定。羟胺(游离)的实例包括但不限于：50％羟胺水溶液、60％羟胺水溶液、70％羟胺水溶液、80％羟胺水溶液、90％羟胺水溶液等。一般“50％羟胺水溶液(50％hydroxylamine aqueous solution)”也称为“羟胺(50％水溶液)(Hydroxylamine(50％solution in water))”。羟胺盐的实例包括但不限于：盐酸羟胺、硫酸羟胺、硝酸羟胺(例如50％水溶液)、碳酸羟胺、磷酸羟胺、乙酸羟胺、草酸羟胺等。
本说明书中，作为肟化剂的肟化合物如下式所示。
[化32]
其中，R4及R5分别独立地为氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、或(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基，或者R4及R5可二者互相键合并形成环。
式(8)的化合物为公知化合物，也可从公知化合物根据公知方法制造。
式(3)化合物或式(4)化合物的R4及R5未形成环的具体实例包括但不限于如下化合物，可列举如：甲醛肟、丙酮肟(acetoxime)、2-丁酮肟(甲基乙基酮肟)、甲基异丙基酮肟、甲基叔丁基酮肟、2-戊酮肟、3-戊酮肟、1-环己基-1-丙酮肟、2-己酮肟、3-己酮肟、3-庚酮肟、4-辛酮肟、5-壬酮肟、乙醛肟、苯甲醛肟、苯乙酮肟、4'-羟基苯乙酮肟、二苯基酮肟等。
式(3)化合物或式(4)化合物的R4及R5形成非共轭环的具体实例包括但不限于如下化合物，可列举如：环丙酮肟、环丁酮肟、环戊酮肟、环己酮肟、环庚酮肟、环辛酮肟、环壬酮肟、环癸酮肟等。
步骤(ii)所使用的肟化剂可单独使用或组合任意比例的2种以上使用。步骤(ii)所使用的肟化剂形态只要可进行反应且可确保安全，则可为任一形态。在可进行反应且可确保安全的范围内，其形态的实例包括：固体及液体、以及任意浓度的水溶液、及水以外的溶剂(例如有机溶剂)的溶液等。
例如使用羟胺(游离)时，羟胺的形态只要可进行反应且可确保安全，则可为任一形态。考虑安全性及经济效率，羟胺(游离)的形态的优选实例为包含10％以上且未达70％的浓度的水溶液，优选为45％以上且55％以下的浓度的水溶液。
步骤(ii)的肟化剂的使用量只要可进行反应则可为任意量。以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，在一个实施方式中，相对于1摩尔式(3)化合物或式(4)化合物，换算成羟胺(NH2OH)为0.9当量至1.5当量，优选为0.9当量至1.3当量。在其它实施方式中，相对于1摩尔式(3)化合物或式(4)化合物，换算成羟胺(NH2OH)为1.0当量至1.5当量，优选为1.0当量至1.3当量。然而，本领域技术人员可适当调整其使用量。用语“换算成羟胺(NH2OH)”的意义如下。例如1摩尔的NH2OH·HCl换算为1摩尔的NH2OH。在其它实例中，1摩尔的(NH2OH)2·H2SO4换算为2摩尔的NH2OH。在另一其它实例中，1摩尔的丙酮肟换算为1摩尔的NH2OH。
使用羟胺盐(例如盐酸羟胺、硫酸羟胺等)时，步骤(ii)的反应优选为使用中和剂进行。中和剂为碱，用以中和羟胺盐并使游离的羟胺游离。中和剂的实例包括但不限于：碱金属氢氧化物类(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物类(例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等)、碱金属碳酸盐类(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等)、碱土金属碳酸类(例如碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡等)、碱金属碳酸氢盐类(例如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属羧酸盐类(例如乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾等)、胺类(例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、吡啶等)、氨(例如25％至30％氨水、氨气，优选为25％至30％氨水)。中和剂的优选实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等及氨，更优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠及氨，进一步优选为氢氧化钠。氢氧化钠的实例包括但不限于：氢氧化钠珠、48％氢氧化钠水溶液、25％氢氧化钠水溶液、10％氢氧化钠水溶液，优选为48％氢氧化钠水溶液、25％氢氧化钠水溶液，更优选为48％氢氧化钠水溶液。中和剂可单独使用或组合任意比例的2种以上使用。中和剂的形态只要可进行反应，则可为任一形态。其形态的例为包括：仅中和剂的固体、液体及气体，以及任意浓度的水溶液及水以外的溶剂(例如有机溶剂)的溶液等。中和剂的形态可由本领域技术人员适当地选择。
步骤(ii)的中和剂的使用量只要可进行反应则可为任意量。以产率、抑制副产物及经济效率等观点来看，相对于1摩尔式(3)化合物或式(4)化合物为0.5摩尔至3.0摩尔，优选为0.5摩尔至1.5摩尔，更优选为0.8摩尔至1.5摩尔，进一步优选为1.0摩尔至1.3摩尔。
(步骤(ii)的溶剂)
以顺利地进行反应、安全性等观点来看，步骤(ii)的反应优选为在溶剂的存在下实施。溶剂只要可进行步骤(ii)的反应且可确保安全，则可为任意溶剂。溶剂的实例包括但不限于：水、醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇(也称为tert-丁醇或tert-丁基醇)等)、醚类(例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙基醚、二丁基醚、二叔丁基醚、环戊基甲基醚(CPME)、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、腈类(例如(C2-C4)烷腈、(具体而言例如为乙腈等))、羧酸酯类(例如(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯、(具体而言例如为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体等))、芳香族烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、卤化脂肪族烃类(例如(C1-C3)二氯烷、(具体而言例如为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷(EDC)等))、脂肪族烃类(例如己烷、庚烷、辛烷、环己烷、乙基环己烷等)、及任意比例的上述物质的任意组合。然而，以使用羟胺的安全性的观点来看，步骤(ii)的反应优选在水的存在下进行。并且在任一情形中，只要可进行反应，则溶剂可为单层，也可分离为2层。
以反应性、产率、安全性、经济效率等观点来看，步骤(ii)的溶剂的优选实例为水、醇类、醚类、腈类、羧酸酯类、芳香族烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、及任意比例的上述物质的任意组合，更优选为水、腈类、羧酸酯类、芳香族烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、及任意比例的上述物质的任意组合，进一步优选为水、腈类(优选为(C2-C4)烷腈)、羧酸酯类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯)、卤化脂肪族烃类(优选为(C1-C3)二氯烷)、及任意比例的上述物质的任意组合。但是，在任何情况下都优选存在水。
因此，例如优选为任意比例的水与腈类(优选为(C2-C4)烷腈)的组合。
作为其它实例，优选为任意比例的水与羧酸酯类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯)的组合。
作为另一其它实例，优选为任意比例的水与卤化脂肪族烃类(优选为(C1-C3)二氯烷)的组合。
步骤(ii)的溶剂的优选具体实例为水、甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、及任意比例的上述物质的任意组合，更优选为水、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、及任意比例的上述物质的任意组合，进一步优选为水、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、二氯甲烷、及任意比例的上述物质的任意组合。但是，在任何情况下都优选存在水。
因此，例如优选为任意比例的水与乙腈的组合。
作为其它实例，优选为任意比例的水与乙酸丁酯及其异构体的组合，更优选为任意比例的水与乙酸丁酯的组合。
作为另一其它实例，优选为任意比例的水与二氯甲烷的组合。
在任一情形中，只要可进行反应，则溶剂可为单层，也可分离为2层。
源自于羟胺水溶液的水可理解为溶剂。同时使用羟胺盐(例如盐酸羟胺、硫酸羟胺等)及中和剂时，源自于中和剂的水溶液(例如48％氢氧化钠水溶液)的水也可理解为溶剂。通过中和生成的水也可理解为溶剂。
步骤(ii)的溶剂的使用量只要可充分搅拌反应，则可为任意量。以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，相对于1摩尔式(3)化合物或式(4)化合物为0(零)L(升)至10L，优选为0.02L至5L，更优选为0.02L至1L，进一步优选为0.1L至1L。然而，本领域技术人员可适当地调整其使用量。使用2种以上溶剂的组合时，2种以上溶剂的比例只要可进行反应则可为任意比例。本领域技术人员可适当调整其比例。溶剂只要可进行反应则可为单层，也可分离为2层。
(步骤(ii)的反应温度)
步骤(ii)的反应温度并无特别限制。以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看例如为-30℃(负30℃)至160℃，优选为-10℃至80℃，更优选为0℃至80℃，进一步优选为10℃至50℃，进一步更优选为室温(10℃至35℃)。然而，本领域技术人员可适当地调整反应温度。
(步骤(ii)的反应时间)
步骤(ii)的反应时间并无特别限制。以产率、抑制副产物及经济效率等观点来看为0.5小时至48小时，优选为0.5小时至24小时，更优选为0.5小时至12小时。然而，本领域技术人员可适当地调整反应时间。
(步骤(ii)的生成物：式(5)化合物或式(6)化合物)
与用作原料的式(3)化合物或式(4)化合物相对应，步骤(ii)的生成物为式(5)化合物或式(6)化合物。具体实例包括但不限于如下化合物：3-甲基-2-丁烯醛肟、3-羟基-3-甲基丁醛肟(也称为3-羟基-3-甲基-丁烷-1-醛肟)、3-甲氧基-3-甲基丁醛肟、3-乙氧基-3-甲基丁醛肟、3-甲基-3-丙氧基丁醛肟、3-异丙氧基-3-甲基丁醛肟、3-丁氧基-3-甲基丁醛肟、3-异丁氧基-3-甲基丁醛肟、3-(仲丁氧基)-3-甲基丁醛肟、3-甲基-3-苯氧基丁醛肟、3-(苄基氧基)-3-甲基丁醛肟、3-羟基-3-甲基-戊醛肟、3-乙基-3-羟基戊醛肟、3-羟基-3,4-二甲基戊醛肟、3-羟基-3,4,4-三甲基戊醛肟、4-氯-3-羟基-3-甲基丁醛肟、4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基丁醛肟、2-(1-羟基环丙基)乙醛肟、2-(1-羟基环丁基)乙醛肟、2-(1-羟基环戊基)乙醛肟、2-(1-羟基环己基)乙醛肟、3-羟基-3-甲基-庚醛肟、3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯醛肟、3-羟基-3,7-二甲基辛醛肟、3-(9H-芴-9-亚基)-3-羟基丙醛肟、3-羟基-3,3-二苯基-2-丙醛肟、3-羟基-3,3-双(4-甲基苯基)丙醛肟、3-羟基-3,3-双(4-甲氧基苯基)丙醛肟、3-羟基-3,3-双(4-氯苯基)丙醛肟、3-羟基-3-苯基丁醛肟、3-羟基-3-(4-甲基苯基)丁醛肟、3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丁醛肟、3-羟基-3-(4-氯苯基)丁醛肟等。以生成物的利用性等观点来看，式(5)化合物的优选具体实例为3-羟基-3-甲基丁醛肟及3-甲氧基-3-甲基丁醛肟，更优选为3-甲氧基-3-甲基丁醛肟。式(6)的优选具体实例为3-甲基-2-丁烯醛肟。
作为步骤(ii)的生成物的式(5)化合物或式(6)化合物可使用作为步骤(iii)的原料。步骤(ii)所得式(5)化合物或式(6)化合物可分离并用于接下来的步骤，也可进一步精制并用于接下来的步骤，也可在不分离的情况下用于接下来的步骤。然而，在不分离的情况下用于接下来的步骤的效率高。
(步骤(iii))
对步骤(iii)进行说明。
以下的步骤(iii)的所有说明可适用于步骤(iii-a)及步骤(iii-b)。但是，不适用的情形除外。
步骤(iii)的反应为环化反应。步骤(iii)也称为环化步骤。步骤(iii)为在催化剂的存在下使式(5)化合物或式(6)化合物反应，从而制造式(7)化合物的步骤。
[化33]
(其中，R1、R2及R3如上述定义)
(步骤(iii)的原料：式(5)化合物或式(6)化合物)
作为步骤(iii)的原料，使用式(5)化合物或式(6)化合物。式(5)化合物或式(6)化合物为公知化合物，也可从公知化合物根据公知方法制造。此外，式(5)化合物或式(6)化合物可通过上述步骤(ii)的方法制造。式(5)化合物或式(6)化合物的具体实例及优选具体实例如上所述。
(步骤(iii)的催化剂)
步骤(iii)的催化剂只要可进行反应则可为任意催化剂。优选可使用酸催化剂，或可使用酸催化剂及碱催化剂。
(步骤(iii)的酸催化剂)
在本发明的一个实施方式中，在酸催化剂的存在下制造式(7)化合物。酸催化剂只要可进行反应则可为任意酸催化剂。此外，只要可进行反应，则可使用以下任一形态，上述内容被涵盖于本发明的范围内。酸催化剂可使用游离的酸。酸催化剂可以盐的形态使用。
酸催化剂为盐时，酸催化剂可为单盐或复盐。酸催化剂可以酐的形态使用。酸催化剂可以水合物的形态使用。酸催化剂可以二聚物等形态使用。
步骤(iii)的酸催化剂的实例包括如下物质，但不限于此。
a)矿酸类
步骤(iii)的酸催化剂可使用矿酸。矿酸的实例包括：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸。
b)羧酸类
作为步骤(iii)的酸催化剂，可使用羧酸、其盐及酐。因此，羧酸可作为游离的酸使用，也可作为其盐使用。此外，羧酸可作为其酐使用。羧酸的具体实例包括乙酸、三氟乙酸(TFA)、三氯乙酸、二氯乙酸、马来酸、柠檬酸、安息香酸、邻苯二甲酸。优选的羧酸的具体实例包括三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、马来酸。羧酸盐的具体实例包括三氟乙酸铵(CF3COO-NH4 +)、三氟乙酸N-甲基苯铵(CF3COO-C6H5N+(CH3)H2)。羧酸酐的具体实例包括三氟乙酸酐、马来酸酐、邻苯二甲酸酐。优选的羧酸酐的具体实例包括马来酸酐。
c)磺酸类
步骤(iii)的酸催化剂可使用磺酸、其盐及酐。
因此，磺酸可作为游离的酸使用，也可作为其盐使用。此外，磺酸可作为其酐使用。磺酸的实例包括：甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸(TfOH)、苯磺酸、对甲苯磺酸(对甲苯磺酸一水合物(TsOH·H2O))、10-樟脑磺酸。磺酸盐的实例包括：对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)。磺酸酐的实例包括：甲烷磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐。
以产率、经济效率等观点来看，在一个实施方式中，酸催化剂的优选实例如下，但不限于此。
优选为选自于由矿酸类、羧酸类、磺酸类及磷酸类所组成的组中的1个以上(优选为1个至3个，更优选为1个或2个，进一步优选为1个)的酸。
碱催化剂优选为胺类。
胺类可为下述式的一级胺、二级胺、三级胺、或杂环式胺。
R6R7R8N
(其中，R6、R7及R8分别独立地为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C2-C6)烯基、可经取代的(C2-C6)炔基、或可经取代的芳基，或者，R6、R7及R8的任2个同与其键合的氮原子一起形成4元至12元的杂环，在此所形成的环可经取代。在此，R6、R7及R8的至少一个不为氢原子。)
一级胺的具体实例包括但不限于：甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、苯胺等。二级胺的具体实例包括但不限于：二乙胺、二丙胺、二异丙胺、N-甲基苯胺(PhNHMe，本说明书中也简称为N-MeAniline)、N-乙基苯胺、哌啶、吗啉等。
三级胺的具体实例包括但不限于：三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等。
杂环式胺的具体实例包括但不限于：吡啶、4-(二甲胺基)-吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2,6-二甲吡啶、喹啉、异喹啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等。
4-(二甲胺基)-吡啶、4-吡咯烷基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)也属于三级胺。
胺类的实例也包括咪唑啉酮类。咪唑啉酮类的具体实例包括(2S,5S)-2-叔丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑啉酮及其非对映体等光学异构体、以及上述物质的类似物。但由于咪唑啉酮类较为昂贵，故工业上优选不使用咪唑啉酮类。
以产率、经济效率等观点来看，酸碱催化剂的碱的优选实例包括二级胺或杂环式胺。酸碱催化剂的碱的优选具体实例包括N-甲基苯胺或吡啶。
酸催化剂的使用量以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，相对于1摩尔式(5)化合物或式(6)化合物例如为0.01摩尔至1.0摩尔，优选为0.01摩尔至0.60摩尔，更优选为0.02摩尔至0.50摩尔，进一步优选为0.05摩尔至0.40摩尔的范围。碱催化剂的使用量以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，相对于1摩尔式(5)化合物或式(6)化合物例如为0(零)摩尔至1.0摩尔的范围。使用碱催化剂时，碱催化剂的使用量例如为0.01摩尔至1.0摩尔，优选为0.01摩尔至0.60摩尔，更优选为0.02摩尔至0.50摩尔，进一步优选为0.05摩尔至0.40摩尔的范围。使用碱催化剂时，碱催化剂与酸碱催化剂的比率可为1：1，也可不为1：1。
(步骤(iii)的溶剂)
步骤(iii)的反应可在溶剂的存在下或不存在溶剂的情况下(无溶剂)进行。步骤(iii)的反应使用溶剂时，只要可进行步骤(iii)的反应则可为任意溶剂。使用溶剂时，溶剂的实例包括但不限于：水、醇类(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇(叔丁醇也称为叔丁基醇)等)、醚类(例如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二异丙基醚、二丁基醚、二叔丁基醚、环戊基甲基醚(CPME)、甲基叔丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、腈类(例如(C2-C4)烷腈、(具体而言例如为乙腈等))、羧酸酯类(例如(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯，具体而言例如为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体等))、芳香族烃衍生物类(例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等)、卤化脂肪族烃类(例如(C1-C3)二氯烷，具体而言例如为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷(EDC)等)、脂肪族烃类(例如己烷、庚烷、辛烷、环己烷、乙基环己烷等)、及任意比例的上述物质的任意组合。并且任一情形中，只要可进行反应，则溶剂可为单层，也可分离为2层。
以反应性、产率、安全性、经济效率等观点来看，步骤(iii)的溶剂的优选实例为水、醇类、醚类、腈类、羧酸酯类、芳香族烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、及任意比例的上述物质的任意组合，更优选为水、腈类、羧酸酯类、芳香族烃衍生物类、卤化脂肪族烃类、及任意比例的上述物质的任意组合，进一步优选为水、腈类(优选为(C2-C4)烷腈)、羧酸酯类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯)、卤化脂肪族烃类(优选为(C1-C3)二氯烷)、及任意比例的上述物质的任意组合。可含有水也可不含有水。
因此，例如优选为任意比例的水与腈类(优选为(C2-C4)烷腈)的组合。
作为其它实例，优选为任意比例的水与羧酸酯类(优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯)的组合。
作为另一其它实例，优选为任意比例的水与卤化脂肪族烃类(优选为(C1-C3)二氯烷)的组合。
步骤(iii)的溶剂的优选具体实例为水、甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、及任意比例的上述物质的任意组合，更优选为水、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、及任意比例的上述物质的任意组合，进一步优选为水、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、二氯甲烷、及任意比例的上述物质的任意组合。可含有水也可不含有水。
因此，例如优选为任意比例的水与乙腈的组合、或乙腈。
作为其它实例，优选为任意比例的水与乙酸丁酯及其异构体的组合、或乙酸丁酯及其异构体，更优选为任意比例的水与乙酸丁酯的组合或乙酸丁酯。
作为另一其它实例，优选为任意比例的水与二氯甲烷的组合、或二氯甲烷。
任一情形中，只要可进行反应，则溶剂可为单层，也可分离为2层。
本说明书中，溶剂不存在的情况也称为无溶剂。
在步骤(iii)的反应使用溶剂时的使用量只要可充分搅拌反应为则可为任意量。以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看，相对于1摩尔式(5)化合物或式(6)化合物为0(零)L(升)至10L，优选为0.1L至5L。使用2种以上溶剂的组合时，2种以上溶剂的比例只要可进行反应则可为任意比例。溶剂只要可进行反应则可为单层，也可分离为2层。
在不分离式(5)化合物或式(6)化合物而进行步骤(ii)及步骤(iii)的实施方式中，步骤(iii)的溶剂等的量可通过式(3)或式(4)化合物的比率而设定。例如步骤(iii)的溶剂的使用量相对于1摩尔式(3)化合物或式(4)化合物为0(零)L(升)至10L，优选为0.1L至5L。
(步骤(iii)的反应温度)
步骤(iii)的反应温度并无特别限制。以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看为-30℃(负30℃)至160℃，优选为-10℃至120℃，更优选为0℃至100℃。
(步骤(iii)的反应时间)
步骤(iii)的反应时间并无特别限制。以产率、抑制副产物及经济效率等观点来看为0.5小时至72小时，优选为1小时至60小时，更优选为1小时至48小时。
(步骤(iii)的生成物：式(7)化合物)
与用作原料的式(5)化合物或式(6)化合物相对应，步骤(iii)的生成物为式(7)化合物。具体实例包括但不限于如下化合物：5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、5-乙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5,5-二乙基-4,5-二氢异噁唑、5-异丙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-(叔丁基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-(氯甲基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑、5-环丙基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-环丁基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-环戊基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-环己基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-丁基-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-甲基-5-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-4,5-二氢异噁唑、5-甲基-5-(4-甲基戊基)-4,5-二氢异噁唑、4'H-螺[芴-9,5'-异噁唑]、5,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑、5,5-双(4-甲基苯基)-4,5-二氢异噁唑、5,5-双(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢异噁唑、5,5-双(4-氯苯基)-4,5-二氢异噁唑、5-甲基-5-苯基-4,5-二氢异噁唑、5-乙基-5-苯基-4,5-二氢异噁唑、5-(4-甲基苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑、5-(4-氯苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑等。以生成物的利用性等观点来看，式(7)化合物的优选具体实例为5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑。
(反应的实施形态)
以下的“反应的实施形态”的说明适用于步骤(i)、步骤(i-a)、步骤(i-b)。但是，不适用的情形除外。
本反应可使用反应釜以分次式(批次式)实施，并且，也可使用连续式反应器以流动反应实施。连续式反应器为可用以连续地同时进行原料的供给、反应的反应器。连续式反应器为流动反应器(flow reactor)。流动反应器为可连续供给原料并连续进行反应的反应器。流动反应器大致分为管型流动反应器(包括细管(tube)型流动反应器)与槽型流动反应器，均可以连续式进行反应。本发明的流动反应器可设置对流动反应器的温度进行控制的温度控制手段，例如可设置用以加热或冷却的温度控制部。温度控制部可为适当任意者，温度控制部的实例包括槽及套管。槽及套管的样式可为适当任意样式。并且，流动反应器的材质只要不被原料物质、溶剂侵蚀，则无特别限制，可列举例如：金属(例如钛、镍、不锈钢、哈斯特合金C)、树脂(例如氟树脂)、玻璃、瓷器(例如陶瓷)等。
本发明的连续式反应并未排除在槽型流动反应器中实施。然而，优选的流动反应器的实例可列举如：管型流动反应器。本发明的管型流动反应器只要可连续使液状或气液状的混合物流动即可，管的剖面形状可为圆管状、方管状、多边形管状、椭圆管状等的任一种，也可对上述形状进行组合。并且，管的材质只要不被原料、溶剂侵蚀，则无特别限制，可列举例如：金属(例如钛、镍、不锈钢、哈斯特合金C)、树脂(例如氟树脂)、玻璃、瓷器(例如陶瓷)等，优选为耐压性优异的金属制。本发明的管型流动反应器也可设置控制温度的温度控制手段，例如可设置用以加热或冷却的温度控制部。温度控制部可为适当的任意情况，温度控制部的实例包括槽及套管等。槽及套管的样式可为适当任意样式。该流动反应装置可使用例如螺旋型、壳管型、板热交换型等反应装置。
本发明的管型流动反应器中的管的配置方法并无特别限制，例如可为直线状、曲线状、或线圈状。优选的配置法的实例可列举如：将管配置为线圈状的管型反应器。并且，管可为1支，也可为2支以上的多个管以适当间隔规则地或不规则地成束。本说明书中为了方便，以具有1支管的管型流动反应器进行说明，要提升生产效率时，根据本说明书的说明也可使用将2支以上的多个管以适当间隔规则地或不规则地成束的管型流动反应器。
并且，本发明的管型流动反应器可视需要具有混合器。混合器只要具有可连续混合气体与液体或液体与液体等2种以上流体的功能，则无特别限制，可列举例如：Y字型混合器、T字型混合器、管线型混合器(包括静态混合器等管内混合器)等。包括静态混合器等在内的管内混合器可为管型流动反应器。
(批次式反应)
以下的“批次式反应”的说明适用于步骤(i)、步骤(i-a)、步骤(i-b)。
采用批次式时，在反应器中添加特定量的金属催化剂、氮氧自由基、硝酸、醇化合物(1)或醇化合物(2)及溶剂(视需要可进一步添加)，在氧的存在下以特定温度、特定时间搅拌反应混合物。反应温度并无特别限制。仅以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看为0℃(零)至100℃，优选为10℃至80℃，更优选为30℃至70℃，进一步优选为40℃至60℃。
反应时间并无特别限制。仅以产率、抑制副产物及经济效率等观点来看为0.1小时至48小时，优选为0.1小时至24小时，更优选为1小时至12小时。
(流动式反应)
以下的“流动式反应”的说明也适用于步骤(i)、步骤(i-a)、步骤(i-b)。此外，除了排除不符合的情形以外，可适用于所有步骤。采用流动式时，在管型反应器中使金属催化剂、氮氧自由基、醇化合物(1)或醇化合物(2)及溶剂的特定量混合物(视需要可进一步添加)流动，使氧从其它管流通。此时，所使用的管型反应器优选使用具有加热装置的反应器，在加热至特定温度的反应管中使混合物流动。反应温度并无特别限制。仅以产率、抑制副产物、经济效率等观点来看为0℃(零)至120℃，优选为40℃至100℃。
作为本发明的管型反应器中的管的等效直径，只要为可使液状或气液状的混合物连续流动的大小，则无特别限制；本发明的化学反应中也与气体反应，且以生产效率的观点来看优选为0.5mm以上。优选的等效直径的实例可列举如：0.5mm至50mm，优选为0.5mm至30mm左右。
本发明中的“等效直径(De)”指下式所定义的值。
De＝4·Af/Wp
(其中，Af表示流径剖面积，Wp表示湿边长度(濡れ縁長さ))
例如半径r的圆管状管的等效直径为：
De＝4·πr2/2πr
＝2r
本发明的管型流动反应器的管长只要为可使原料化合物升温且充分反应的范围，则无特别限制。例如为1m以上，优选为1m至100m，更优选为5m至80m的范围。由于为了有效地进行本发明的方法而需要特定温度反应及/或为了充分的反应时间，故一般优选为5m以上的长度，但不限于此。
本发明的流动反应器(优选为管型流动反应器)中的流速会因管的等效直径而异，例如其下限通常为0.1m/分钟以上，优选为1.0m/分钟以上。此外，例如其上限通常为4.0m/分钟以下，优选为3.0m/分钟以下。
管型流动反应器内的压力例如为0.1MPa至10MPa，优选为0.1MPa至5MPa，更优选为0.1MPa至1MPa，但不限于此。
(本发明的溶剂)
除了上述内容以外，在另一实施方式中，所有步骤的反应优选在有机溶剂的存在下进行。并且，所有步骤的反应都在相同的有机溶剂的存在下进行的话，其效率高而优选。
在另一实施方式中，上述相同的有机溶剂优选为羧酸酯类，更优选为(C1-C6)烷基(C2-C4)羧酸酯。上述相同的有机溶剂进一步优选选自于由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯及其异构体、乙酸戊酯及其异构体所组成的组中。上述相同的有机溶剂进一步优选为乙酸丁酯及其异构体，特别优选为乙酸丁酯。
以下通过实施例进一步详细说明本发明，仅本发明并不限于这些实施例。
本说明书中，实施例及比较例的分析使用以下机器及条件。
(GC分析：气相色谱法分析)
使用以下机器及条件、或与该等为同等或类似的分析方法。
机器：GC-2014(岛津制作所股份有限公司制)。
柱：
升温条件：60℃(5分钟)→15℃/分钟→280℃(0分钟)。
注入温度：280℃。
检测温度：280℃。
检测方法：FID。
柱流量：2mL/分钟。
气相色谱法(GC)分析方法；关于GC分析方法，可视需要参照以下文献。
文献(a)：日本化学会(公司)编“新实验化学讲座9分析化学II”，第60页至86页(1977年)，发行者饭泉新吾，丸善股份有限公司(例如柱可使用的固定相液体可参照第66页)。
文献(b)：日本化学会(公司)编“实验化学讲座20-1分析化学”第五版，第121页至129页(2007年)，发行者村田诚四郎，丸善股份有限公司(例如中空毛细管分离柱的具体使用方法可参照第124页至125页)。
(流动式反应装置)
反应管：GL Sciences 3004-28082 SUS-316 stainless steel tubing 1/16(in)*1.0(mm)*10(m)(实施例11所使用)；或
EYELA PTFE TUBE 1/16(in)*1.0(mm)*10(m)(实施例55及实施例56所使用)。
加热装置：Fine油浴FWB-240或加热块(ブロックヒーター)。
本说明书中，室温为10℃至35℃。
实施例
实施例1
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造
[化34]
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：98％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：未检出(N.D.)。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边滴入50w％羟胺水溶液(726mg，11.0mmol，110mol％)。
将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率96％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
实施例2
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造
反应式与实施例1相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、溴化铁(III)(89mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：93％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：2％。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边滴入50w％羟胺水溶液(726mg，11.0mmol，110mol％)。
将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率88％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
实施例3
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造
反应式与实施例1相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、硝酸铁(III)九水合物(121mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：91％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边滴入50w％羟胺水溶液(726mg，11.0mmol，110mol％)。
将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率85％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
实施例4
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造
反应式与实施例1相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙酸乙酯(9.0g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：94％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边滴入50w％羟胺水溶液(726mg，11.0mmol，110mol％)。
将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率85％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
实施例5
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造
反应式与实施例1相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、丙酸(741mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：97％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边滴入50w％羟胺水溶液(726mg，11.0mmol，110mol％)。
将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率92％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
实施例6
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造
反应式与实施例1相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、安息香酸(1221mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：95％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：3％。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边滴入50w％羟胺水溶液(726mg，11.0mmol，110mol％)。
将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率83％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
实施例7
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造
反应式与实施例1相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基吡唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：84％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：5％。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边滴入50w％羟胺水溶液(726mg，11.0mmol，110mol％)。
将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率75％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
实施例8
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造
[化35]
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N,N-二甲胺基吡啶(37mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：91％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
实施例9
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、吡啶(24mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：95％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
实施例10
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造
反应式与实施例1相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、硝酸铜(II)三水合物(72mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：89％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边滴入50w％羟胺水溶液(726mg，11.0mmol，110mol％)。
将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率85％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
实施例11
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙酸丁酯(10mL)、氯化铁(III)(32mg，0.20mmol，1.0mol％)、69％硝酸(110mg，1.20mmol，6.0mol％)、乙酸(1.80g，30.0mmol，150mol％)、N-甲基咪唑(49mg，0.60mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(138mg，0.80mmol，4.0mol％)及3-甲氧基-3-甲基丁醇(2.36g，20.0mmol，100mol％)，在氮环境下配制原料溶液。其后使用连续流动反应装置(反应管部：内径1mm、长度40m)，将反应管加热至80℃后，在0.6MPa下将原料溶液以流速1mL/min、氧气30mL/min供给至反应管。从装设于反应管出口的压力调整阀的出口采集反应混合物，进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：93％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
所使用的装置示于图1。
实施例12
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造
反应式与实施例1相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、2,2'-联吡啶(47mg，0.30mmol，3.0mol％)、(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：98％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：1％。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边滴入50w％羟胺水溶液(726mg，11.0mmol，110mol％)。
将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率84％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
实施例13
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造
反应式与实施例1相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、吡啶(24mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：94％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边滴入25％氢氧化钠水溶液(1.60g，10.0mmol，100mol％)，接着滴入50w％羟胺水溶液(726mg，11.0mmol，110mol％)。将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率94.5％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
实施例14
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造
反应式与实施例8相同。
在200mL茄型烧瓶中加入乙酸丁酯(97.9mL，0.75L/mol)、氯化铁(III)(420mg，2.6mmol，2.0mol％)、乙酸(3.90g，65mmol，50mol％)、N-甲基咪唑(320mg，3.9mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(900mg，5.2mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(15.36g，130mmol，100mol％)，一边于60℃搅拌一边将69％硝酸(5.94g，65mmol，50mol％)与乙酸(7.81g，130mmol，100mol％)混合液花费5小时滴入，并将含氧5体积％的氮以20mL/min起泡。其后在同温度反应4小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：87％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：6％。
实施例15
3-甲基-2-丁烯醛的制造
[化36]
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(55mg，0.60mmol，6.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲基-2-丁烯醇(8.61g，100mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应1.5小时。进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：97％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物(10-a))：N.D.。
实施例16
3-甲基-2-丁烯醛的制造
反应式与实施例15相同。
在200mL四口烧瓶中加入乙酸丁酯(112.9mL，0.75L/mol)、氯化铁(III)(490mg，3.0mmol，2.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(1.03g，6.0mmol，4.0mol％)、3-甲基-2-丁烯醇(12.92g，150mmol，100mol％)，一边于60℃搅拌一边将69％硝酸(6.85g，75mmol，50mol％)花费5小时滴入，并将含氧5体积％的氮以20mL/min起泡。其后在同温度反应2小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：94％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物(10-a))：N.D.。
实施例17
3-甲基-2-丁烯醛的制造
反应式与实施例15相同。
在20mL试管中加入乙腈(7.5mL，0.75L/mol)、氯化铁(III)(32mg，0.2mmol，2.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.3mmol，3.0mol％)、乙酸(901mg，15.0mmol，150mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲基-2-丁烯醇(861mg，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应1小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：98％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物(10-a))：N.D.。
实施例18至实施例23
3-甲基-2-丁烯醛的制造
反应式与实施例15相同。
溶剂及反应时间变更为表1所示，除此之外以与实施例17相同的方式进行反应及分析。结果示于表1。此外，实施例17的结果也示于表1。
[表1]
实施例24
3-甲基-2-丁烯醛的制造
反应式与实施例15相同。
在200mL四口烧瓶中加入乙酸丁酯(112.9mL，0.75L/mol)、氯化铁(III)(490mg，3.0mmol，2.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(1.03g，6.0mmol，4.0mol％)、3-甲基-2-丁烯醇(12.92g，150mmol，100mol％)，一边于60℃搅拌一边将69％硝酸(8.22g，90mmol，60mol％)花费6小时滴入，在同温度反应2小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：94％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物(10-a))：N.D.。
实施例25至实施例29
3-甲基-2-丁烯醛的制造
反应式与实施例15相同。
将氯化铁的使用量、4-羟基TEMPO的使用量(当量(equiv.))、溶剂量及反应温度变更为表2所示，除此之外以与实施例24相同的方式进行反应及分析。结果示出于表2。此外，实施例24的结果也汇总于表2。
[表2]
实施例30
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
[化37]
在200mL四口烧瓶中加入乙酸丁酯(75mL，0.75L/mol)、氯化铁(III)(324mg，2mmol，2mol％)、69％硝酸(274mg，3mmol，3mol％)、乙酸(9.01g，150mmol，150mol％)、N-甲基咪唑(246mg，3mmol，3mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(689mg，4mmol，4mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(11.8g，100mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应4.5小时。进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：91％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：4％。
其后冷却至0℃后，一边搅拌一边将氢氧化钠水溶液(25wt％，16g，100mmol，100mol％)花费30分钟滴入，接着将2M硫酸羟胺水溶液(34.85g，作为羟胺(NH2OH)为104mmol，作为羟胺(NH2OH)为104mol％)花费30分钟滴入。反应结束后，过滤所得混合物后，分配至有机层及水层，在20℃至25℃分离有机层及水层。将水层以乙酸丁酯(10mL，0.1L/mol)再萃取，合并全部有机层。将所得反应混合物通过GC内标法的校准曲线分析反应混合物而求得产率。
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))：83％。
将上述步骤(氧化-肟化)所得混合物(95.14g，84mmol，100mol％)移至200mL的四口烧瓶，加入三氟乙酸(2.87g，25mmol，30mol％)，于60℃至65℃搅拌7小时。反应结束后加入饱和食盐水(35mL，0.4L/mol)，分配至有机层及水层，在20℃至25℃分离有机层及水层。将有机层以饱和食盐水(35mL，0.4L/mol)再次洗净。将反应混合物通过GC内标法的校准曲线分析而求得产率。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：83％。
实施例31
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
[化38]
在200mL四口烧瓶中加入乙酸丁酯(112.9mL，0.75L/mol)、氯化铁(III)(490mg，3.0mol，2.0mol％)、乙酸(4.50g，75mmol，50mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1氧化物(1.03g，6.0mmol，4.0mol％)、3-甲基-2-丁烯醇(12.92g，150mmol，100mol％)、一边于60℃至65℃搅拌一边将69％硝酸(6.85g，75mmol，50mol％)与乙酸(9.01g，150mmol，100mol％)混合液花费5小时滴入，并将含氧5体积％的氮以20mL/min起泡。其后在同温度反应1小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：91％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物(10-a))：N.D.。
其后，冷却至0℃至5℃后，一边搅拌一边滴入25wt％氢氧化钠水溶液(24.0g，150mol，100mol％)，2M硫酸羟胺水溶液(51.8g，作为羟胺(NH2OH)为156mmol，作为羟胺(NH2OH)为104mol％)。将反应混合物通过GC内标法分析而求得产率。
3-甲基-2-丁烯醛肟(目标生成物(6-a))：81％。
将上述步骤(氧化-肟化)所得混合物(129.65g，120mmol，100mol％)移至300mL的四口分离烧瓶，加入69％硝酸(1.10g，12mmol，10mol％)，于60℃至65℃搅拌18小时。将反应混合物通过GC内标法的校准曲线分析而求得产率。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：87％。
实施例32
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
反应式与实施例31相同。
在200mL四口烧瓶中加入乙酸丁酯(75.0mL，0.50L/mol)、氯化铁(III)(243mg，1.5mmol，1.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(1.03g，6.0mmol，4.0mol％)、3-甲基-2-丁烯醇(12.92g，150mmol，100mol％)，一边于60℃搅拌一边将69％硝酸(8.90g，97.5mmol，65mol％)花费6.5小时滴入，在同温度反应0.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物)：94％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物)：N.D.。
其后，冷却至0℃至5℃后，一边搅拌一边将35wt％硫酸羟胺水溶液(36.1g，作为羟胺(NH2OH)为150mmol，作为羟胺(NH2OH)为100mol％)花费0.5小时滴入。接着于同温度将25wt％氢氧化钠水溶液(24.0g，150mmol，100mol％)花费1小时滴入，进一步于同温度反应1小时。
将反应混合物通过GC内标法分析而求得产率。
3-甲基-2-丁烯醛肟：75％。
将上述步骤所得混合物(77.81g，108.6mmol，100mol％)移至200mL四口烧瓶，加入69％硝酸(991mg，10.86mmol，10mol％)，在60℃至65℃的范围内搅拌18.5小时。
将反应混合物通过GC内标法分析而求得产率。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑：91％。
实施例33
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
[化39]
将3-甲基-2-丁烯醛(15.0g，178mmol，100mol％)溶解于二氯甲烷(90mL，0.5L/mol)。以内温成为30℃至40℃的方式向其中滴入50％羟胺水溶液(11.8g，178mmol，100mol％)(放热反应)。滴入结束后，将混合物在室温搅拌4小时。反应结束后，添加食盐水(10mL)并搅拌。将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层，从而获得有机层。将所得有机层以硫酸镁干燥，在减压下(400Torr)于40℃(槽温度)将有机层的量浓缩至36g，得到粗制3-甲基-2-丁烯醛肟(产率：定量，含有二氯甲烷约14mL)。
在上述所得3-甲基-2-丁烯醛肟及二氯甲烷的混合物中，以反应系内的二氯甲烷的合计量成为约36mL(0.2L/mol)的方式加入二氯甲烷(22mL)。向其中加入三氟乙酸(TFA、2.03g，比重：1.49，1.36mL，17.8mmol，10mol％)，在室温搅拌48小时。反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的主要成分如下。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：94％。
3-甲基-2-丁烯醛肟(中间体(6-a))：1％。
在反应混合物中加入二乙基醚(40mL)，将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层，从而获得有机层。依序以碳酸钠水溶液、食盐水洗净，以硫酸镁干燥，减压并浓缩。将所得粗生成物通过减压蒸馏而精制，获得5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(7-a，无色油状物，13.7g，纯度：99％(GC面积百分率)、137mmol，产率：77％(2步骤)，沸点：75～77℃/50Torr)。
实施例34
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
反应式与实施例33相同。
将3-甲基-2-丁烯醛(10.0g，119mmol，100mol％)溶解于二氯甲烷(60mL，0.5L/mol)。以内温成为30至40℃的方式，于其中滴入50％羟胺水溶液(7.9g，119mmol，100mol％)(放热反应)。滴入结束后，将混合物在室温搅拌4小时。反应结束后，加入食盐水(10mL)并搅拌。将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层，从而获得有机层。将所得有机层以硫酸镁干燥，在减压下(400Torr)于40℃(槽温度)将有机层的量浓缩至31g，得到粗制3-甲基-2-丁烯醛肟(产率：定量，含有二氯甲烷约14mL)。
向上述所得3-甲基-2-丁烯醛肟及二氯甲烷的混合物中，以反应系内的二氯甲烷的合计量成为约24mL(0.2L/mol)的方式加入二氯甲烷(10mL)。向其中加入对甲苯磺酸一水合物(PTS·H2O、2.3g，11.9mmol，10mol％)，在室温搅拌60小时。反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的主要成分如下。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：95％。
3-甲基-2-丁烯醛肟(中间体(6-a))：3％。
在反应混合物中加入二乙基醚(30mL)，将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层，从而获得有机层。依序以碳酸钠水溶液、食盐水洗净，以硫酸镁干燥，减压并浓缩。通过减压蒸馏对所得的粗生成物进行精制，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(7-a，无色油状物，8.3g，纯度：99％(GC面积百分率)、83mmol，产率：70％，沸点：75～77℃/50Torr)。
实施例35
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
反应式与实施例33相同。
在25mL茄型烧瓶中向盐酸羟胺(8.91g，128mmol，110mol％)加入水(12mL)及二氯甲烷(12mL，0.1L/mol)后，在冰的冷却下一边搅拌一边加入氨水(7.80g，纯度28％，128mmol，110mol％)。以不超过30℃的方式向其中加入3-甲基-2-丁烯醛(10.0g，纯度98％(GC面积％)，117mmol，100mol％)，在室温搅拌1小时。将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层。以少量二氯甲烷萃取水层。此时，水层的pH为6.6。
在50mL茄型烧瓶中合并上述所得有机层(使用二氯甲烷合计为23mL，合计为0.2L/mol)。向其中加入马来酸(1.35g，11.7mmol，10mol％)，于30℃搅拌48小时。反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的成分如下。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：96％。
反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(12mL)并搅拌。将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层。以少量二氯甲烷萃取水层，在减压下对合并的有机层进行浓缩。通过减压蒸馏对所得的粗生成物进行精制，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(7-a，无色油状物，9.5g，产率：82％，沸点：75～77℃/50Torr)。
实施例36
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
反应式与实施例33相同。
在25mL茄型烧瓶中向硫酸羟胺(10.5g，作为羟胺(NH2OH)为128mmol，作为羟胺(NH2OH)为110mol％)加入水(5mL)及二氯甲烷(12mL，0.1L/mol)后，在冰的冷却下一边搅拌一边加入25％氢氧化钠水溶液(约20g，128mmol，110mol％)至pH成为6.9。以不超过30℃的方式向其中加入3-甲基-2-丁烯醛(10.0g，纯度98％(GC面积％)，117mmol，100mol％)，在室温搅拌1小时。将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层。以少量二氯甲烷萃取水层。
在50mL茄型烧瓶中合并上述所得有机层(使用的二氯甲烷合计为23mL，合计为0.2L/mol)。向其中加入70％硝酸(1.05g，11.7mmol，10mol％)，于30℃搅拌48小时。反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的成分如下。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：84％。
反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(12mL)并搅拌。将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层。以少量二氯甲烷萃取水层，在减压下对合并的有机层进行浓缩。通过减压蒸馏对所得的粗生成物进行精制，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(7-a，无色油状物，9.2g，产率：80％，沸点：75～77℃/50Torr)。
实施例37
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
反应式与实施例33相同。
在25mL茄型烧瓶中向硫酸羟胺(9.56g，作为羟胺(NH2OH)为117mmol，作为羟胺(NH2OH)为100mol％)加入水(12mL)及二氯甲烷(12mL，0.1L/mol)后，在冰的冷却下一边搅拌一边加入氨水(7.09g，纯度28％、117mmol，100mol％)。以不超过30℃的方式向其中加入3-甲基-2-丁烯醛(10.2g，纯度98％(GC面积％)，119mmol，102mol％)，在室温搅拌1小时。将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层。以少量二氯甲烷萃取水层。
在50mL茄型烧瓶中合并上述所得有机层(使用的二氯甲烷合计为23mL，合计为0.2L/mol)。向其中加入马来酸(406mg，3.50mmol，3mol％)及N-甲基苯胺(126μl、比重0.99(20℃)、125mg，1.17mmol，1mol％)，于30℃搅拌48小时。反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的成分如下。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：93％。
反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(12mL)并搅拌。将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层。以少量二氯甲烷萃取水层，在减压下对合并的有机层进行浓缩。通过减压蒸馏对所得的粗生成物进行精制，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(7-a，无色油状物，8.9g，产率：75％，沸点：75～77℃/50Torr)。
实施例38
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
[化40]
在50mL茄型烧瓶中将异戊烯醛(10.0g，纯度：98％(GC面积％)，116.5mmol，100mol％)溶解于二氯甲烷(11.7mL，0.1L/mol)后，在冰的冷却下加入三氟乙酸(0.89mL，比重：1.49(20℃))，1.33g，11.7mmol，10mol％)。冰冷下，以不超过30℃的方式向其中加入羟胺水溶液(7.55g，纯度：52％(以1.0M盐酸滴定)，118.8mmol，102mol％)，于45℃搅拌20小时(熟成)。反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的成分如下。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：96％。
反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(12mL)并搅拌。将所得混合物分配至有机层及水层。分离有机层及水层。以少量二氯甲烷萃取水层，在减压下对合并的有机层进行浓缩。通过减压蒸馏对所得的粗生成物进行精制，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(7-a，无色油状物，9.3g，93.8mmol，产率：81％，沸点：75～77℃/50Torr)。
实施例39至实施例44
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
反应式与实施例38相同。
有机溶剂、羟胺的使用量、催化剂以及搅拌条件(熟成条件)变更为表3所示，除此之外以与实施例38相同的方式进行反应及分析。结果示出于表3。此外，实施例38的结果也汇总于表3。
[表3]
实施例45
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
[化41]
在50mL试管中加入3-a(8.46mmol，100mol％)的二氯甲烷溶液(11.83g)、水(4.23mL，0.5L/mol)、硫酸羟胺(0.69g，作为羟胺(NH2OH)为4.23mmol，作为羟胺(NH2OH)为100mol％)。在10℃至20℃的范围内滴入48％氢氧化钠水溶液(0.71g，8.46mmol，100mol％)后，搅拌1小时。由GC内标法的校准曲线而求得产率，结果5-a的GC产率为85.6％。加入三氟乙酸(0.29g，2.53mmol，35mol％)、N-甲基苯胺(0.09g，0.87mmol，12mol％)，于50℃搅拌24小时。
反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的目标成分如下。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：80％。
反应结束后，将所得混合物分配至有机层及水层，分离有机层及水层。由GC内标法的校准曲线而求得产率。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：79％(由3-a计算)。
实施例46至实施例48
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
反应式与实施例45相同。
变更肟化剂及中和剂的添加，除此之外以与实施例45同样的方式进行反应及分析。实施例45至实施例48的结果示出于表4。
[表4]
*产率通过GC内标法计算。
实施例49
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
[化42]
在50mL试管中加入5-a(1.21g，7.35mmol，100mol％)、马来酸(0.09g，0.73mmol，10mol％)，于50℃搅拌12小时。
反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的目标成分如下。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：82％。
反应结束后，将所得混合物由GC内标法的校准曲线而求得产率。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：84％。
反应式与实施例33相同。
实施例50至实施例54
变更酸催化剂、碱催化剂、溶剂、温度及反应时间，除此之外以与实施例49同样的方式进行反应及分析。实施例49至实施例54的结果示出于表5。
[表5]
*产率通过GC内标法计算。
实施例54
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制造
[化43]
在50mL试管中加入3-a(11.83g，8.46mmol，100mol％)的二氯甲烷溶液、水(4.23mL，0.50L/mol)、丙酮肟(0.62g，8.45mmol，100mol％)、三氟乙酸(0.27g，2.40mmol，28mol％)、N-甲基苯胺(0.09g，0.83mmol，10mol％)，于50℃搅拌24小时。
反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的目标成分如下。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(7-a))：86％。
实施例55
3-甲基-2-丁烯醛的制造
反应式与实施例15相同。
在氮环境下将3-甲基-2-丁烯醇(11.45g，133mmol，100mol％)、氯化铁(III)(215mg，1.33mmol，1mol％)及4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(916mg，5.32mmol，4mol％)溶解于100mL的乙酸丁酯，从而配制原料溶液。其后使用连续流动反应装置(反应管部：内径1mm、长度10m)用以下方式进行反应：将该原料溶液以流速0.97mL/min、将69％硝酸水溶液以流速0.05mL/min供给至Y字管混合器(Y-tube mixer)并混合后，将该混合溶液供给至加热至60℃的反应管并反应。采集反应混合物，进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：83％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物(10-a))：N.D.。
由GC内标法的校准曲线分析反应混合物而求得产率。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：75％。
所使用装置示出于图2。
实施例56
3-甲基-2-丁烯醛的制造
反应式与实施例15相同。
在氮环境下使3-甲基-2-丁烯醇(11.45g，133mmol，100mol％)及4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(916mg，5.32mmol，4mol％)溶解于50mL的乙酸丁酯，从而配制溶液。另外，在氮环境下使氯化铁(III)(215mg，1.33mmol，1mol％)及69％硝酸水溶液(607mg，6.64mmol，5.0mol％)溶解于50mL的乙酸丁酯，从而配制溶液。其后使用连续流动反应装置(反应管部：内径1mm、长度20m)用以下方式进行反应：于0.5MPa的压力下将上述配制的2种原料溶液分别以流速0.05mL/min供给至Y字管混合器(Y-tube mixer)并混合后，供给至加热至80℃的反应管，同时将氧气以3.15mL/min供给。从装设于反应管出口的压力调整阀的出口采集反应混合物，进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：96％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物(10-a))：N.D.。
所使用装置示出于图3。
参考例1
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫甲脒盐酸盐的制造
[化44]
在300mL的四口烧瓶中加入乙酸丁酯(85mL，0.85L/mol)，一边向其中于0℃至5℃使氯(7.81g，110mmol，110mol％)起泡，一边将实施例31所得混合物(123.75g，100mmol，100mol％)花费1小时滴入，在同温度搅拌1小时。由GC内标法的校准曲线分析反应混合物而求得产率。
3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(目标生成物(11))：94.1％。
反应结束后，向所得反应混合物加入硫脲(7.88g，104mmol，110mol％)，于0℃至5℃搅拌23小时。反应结束后加入水(28.3mL，0.3L/mol)，将所得混合物分配至有机层及水层，在20℃至25℃分离有机层及水层。将有机层用水(9.41mL，0.1L/mol)再萃取，合并所有水层。由LC绝对校准曲线法的校准曲线分析水层而求得产率。
5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫甲脒盐酸盐(目标生成物(12))：95％。
参考例2
确认氧的产生
在200mL四口烧瓶中加入乙酸丁酯(38.0mL，0.38L/mol)、69％硝酸(9.13g，100mmol，100mol％)，一边于60℃搅拌一边依序加入氯化铁(III)(162mg，1.0mmol，1.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(345mg，2.0mmol，2.0mol％)、3-甲基-2-丁烯醇(8.61g，100mmol，100mol％)。其后捕集同温度产生的气体。将所得2升气体以GASTEC制的气体采集器套件GV-100S分析时，含有7体积％的氧。可确认本发明的反应中产生氧。
气体的分析方法：使用GASTEC制的气体采集器套件GV-100S及GASTEC制的氧气检测管No.31B测定范围3v％至24v％，依照GASTEC No.31B的操作说明书进行分析。
比较例1
3-羟基-3-甲基丁醛的制造
[化45]
在1L茄型烧瓶中将3-甲基-1,3-丁二醇(1-a)(50.00g，480.08mmol，100mol％)溶解于二氯甲烷(240.05mL，0.5L/mol)后，加入四丁基铵溴化物(1.55g，4.80mmol，1mol％)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(0.15g，0.96mmol，0.2mol％)、磷酸(5.54g，48.01mmol，10mol％)。冷却至0℃至10℃，将次氯酸钠水溶液(12.63wt％，311.25g，528.08mmol，110mol％)花费4小时滴入，搅拌1小时。
反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的成分如下。
3-羟基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-b))：77％。
3-羟基-3-甲基丁酸(副产物(9-b))：5％。
酯体A(副产物(13-a))：4％。
酯体B(副产物(13-b))：10％。
比较例2
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造
[化46]
在500mL四口烧瓶中将3-甲氧基-3-甲基丁醇(20.00g，169.23mmol，100mol％)溶解于二氯甲烷(169.23mL，1.0L/mol)后，加入四丁基铵溴化物(0.55g，1.69mmol，1mol％)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(0.026g，0.17mmol，0.1mol％)、磷酸(1.95g，16.92mmol，10mol％)。于0℃至10℃将次氯酸钠水溶液(13.95wt％，99.34g，186.16mmol，110mol％)花费4小时滴入后，搅拌1小时。
反应混合物的GC分析(面积百分率)结果中，反应混合物中去除溶剂等的目标成分如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：91％。
酯体A(副产物(13-a))：7％。
比较例3
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、硝酸镁(II)六水合物(77mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：N.D.。
比较例4
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、硝酸钴(II)六水合物(87mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：N.D.。
比较例5
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、硝酸锰(II)六水合物(86mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：N.D.。
比较例6
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、硝酸镍(II)六水合物(86mg，0.30mmol，3.0mol％)、乙酸(601mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：N.D.。
比较例7
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造(除了未使用乙酸以外，以与实施例1相同方式进行)
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：24％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
比较例8
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造(除了以水取代乙酸以外，以与实施例1相同方式进行)
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、水(18mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：29％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
比较例9
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造(除了以叔丁醇取代乙酸以外，以与实施例1相同方式进行)
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中加入乙腈(7.9g，1.0L/mol)、氯化铁(III)(49mg，0.30mmol，3.0mol％)、69％硝酸(27mg，0.30mmol，3.0mol％)、叔丁醇(74mg，10.0mmol，100mol％)、N-甲基咪唑(25mg，0.30mmol，3.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(69mg，0.40mmol，4.0mol％)、3-甲氧基-3-甲基丁醇(1-b)(1.18g，10.0mmol，100mol％)，在氧环境下于60℃搅拌并反应6.5小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：18％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
比较例10
3-甲氧基-3-甲基丁醛肟的制造(将先前技术文献3的国际公开第2005/082825号的例III的反应条件应用于本申请的底物)
反应式与实施例1相同。
在50mL茄型烧瓶中将硝酸铁(III)九水合物(101mg，0.25mmol，0.5mol％)、2,2'-联吡啶(39mg，0.25mmol，0.5mol％)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(55mg，0.35mmol，0.7mol％)及N-溴琥珀酰亚胺(53mg，0.30mmol，0.6mol％)溶解于冰醋酸(5mL)中。在反应容器中进行5次氧吹扫，在搅拌下加温至45℃，在同温度加入3-甲氧基-3-甲基丁醇(5.91g，50.0mmol，100mol％)，反应250分钟。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：65.3％。
3-甲氧基-3-甲基丁酸(副产物(9-a))：N.D.。
其后冷却至0℃后，滴入50w％羟胺水溶液(3.3g，55.0mmol，110mol％)。
将反应混合物通过GC内标法分析，结果以产率63％获得3-甲氧基-3-甲基丁醛肟(目标生成物(5-a))。
比较例11
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造(将先前技术文献4的中国专利申请第101709026号的实施例1的反应条件应用于本申请的底物)
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中将3-甲氧基-3-甲基丁醇(5.91g，50.0mmol，100mol％)、硝酸铁(III)九水合物(101mg，0.3mmol，0.3mol％)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(55mg，0.35mmol，0.7mol％)溶解于二氯甲烷(6.5mL)中。在反应容器中将氧置换，在室温反应6小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：3％。
比较例12
3-甲氧基-3-甲基丁醛的制造(将先前技术文献4的中国专利申请第101709026号的实施例9的反应条件应用于本申请的底物)
反应式与实施例8相同。
在50mL茄型烧瓶中使3-甲氧基-3-甲基丁醇(5.91g，50.0mmol，100mol％)、硝酸铁(III)九水合物(101mg，0.3mmol，0.3mol％)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(55mg，0.35mmol，0.7mol％)溶解于乙腈(6.5mL)中。在反应容器中将氧置换，在50℃反应6小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲氧基-3-甲基丁醛(目标生成物(3-a))：35％。
比较例13
3-甲基-2-丁烯醛的制造(不使用实施例24所使用的4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物，除此之外以与实施例24相同的方式进行反应及分析)
反应式与实施例15相同。
在200mL四口烧瓶中加入乙酸丁酯(112.9mL，0.75L/mol)、氯化铁(III)(490mg，3.0mmol，2.0mol％)、3-甲基-2-丁烯醇(12.92g，150mmol，100mol％)，一边于60℃搅拌一边将69％硝酸(6.85g，75mmol，50mol％)花费5小时滴入，并将含氧5体积％的氮以20mL/min起泡。其后在同温度反应2小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：8％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物(10-a))：N.D.。
比较例14
3-甲基-2-丁烯醛的制造(不使用实施例24所使用的氯化铁(III)，除此之外以与实施例24相同的方式进行反应及分析)
反应式与实施例15相同。
在200mL四口烧瓶中加入乙酸丁酯(112.9mL，0.75L/mol)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(1.03g，6.0mmol，4.0mol％)、3-甲基-2-丁烯醇(12.92g，150mmol，100mol％)，一边于60℃搅拌一边将69％硝酸(6.85g，75mmol，50mol％)花费5小时滴入，并将含氧5体积％的氮以20mL/min起泡。其后在同温度反应2小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：63％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物(10-a))：N.D.。
比较例15
3-甲基-2-丁烯醛的制造
反应式与实施例15相同。(将实施例24的反应温度变更为20℃，除此之外以与实施例24相同的方式进行反应及分析)
在200mL四口烧瓶中加入乙酸丁酯(112.9mL，0.75L/mol)、氯化铁(III)(490mg，3.0mmol，2.0mol％)、4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(1.03g，6.0mmol，4.0mol％)、3-甲基-2-丁烯醇(12.92g，150mmol，100mol％)，于20℃一边搅拌一边将69％硝酸(6.85g，75mmol，50mol％)花费5小时滴入，并将含氧5体积％的氮以20mL/min起泡。其后在同温度反应2小时。
进行反应混合物的GC分析(面积百分率)。分析结果如下。
3-甲基-2-丁烯醛(目标生成物(4-a))：79％。
3-甲基-2-丁烯酸(副产物(10-a))：N.D.。
产业上的可利用性
通过本发明提供作为医药及农药等的制造中间体具利用性的式(3)化合物、式(4)化合物及式(7)化合物的新型制造方法。本发明的制造方法具经济性，对环境也友好，且具有高的工业利用价值。
因此，本发明具有高的产业上可利用性。

Claims (8)

1.一种式(7)化合物的制造方法，所述制造方法包括下列步骤：
步骤(i)：在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下使式(1)化合物或式(2)化合物反应，从而获得分别对应的式(3)化合物或式(4)化合物，
[化1]
其中，R1及R2分别独立地为可经取代的(C1-C6)烷基，R3为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基；
步骤(ii)：使式(3)化合物或式(4)化合物与肟化剂反应，从而获得分别对应的式(5)化合物或式(6)化合物，
[化2]
其中，R1、R2及R3如上述定义；
步骤(iii)：在酸催化剂的存在下或在酸催化剂与碱催化剂的存在下使式(5)化合物或式(6)化合物反应，从而获得式(7)化合物，
[化3]
其中，R1、R2及R3如上述定义。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，金属催化剂为铁催化剂或铜催化剂。
3.如权利要求1所述的制造方法，其中，金属催化剂为氯化铁(III)。
4.如权利要求1所述的制造方法，其中，氮氧自由基化合物为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物。
5.如权利要求1所述的制造方法，其中，化合物的取代基的R1、R2及R3为甲基。
6.一种式(3)化合物或式(4)化合物的制造方法，所述方法包括下列步骤：
在金属催化剂、硝酸、氧及氮氧自由基化合物的存在下使式(1)或式(2)化合物反应，从而获得分别对应的式(3)化合物或式(4)化合物，
[化4]
其中，R1及R2分别独立地为可经取代的(C1-C6)烷基，R3为氢原子、可经取代的(C1-C6)烷基、可经取代的(C3-C6)环烷基、可经取代的(C6-C10)芳基、或可经取代的(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基。
7.如权利要求6所述的制造方法，其中，金属催化剂为铁催化剂或铜催化剂。
8.如权利要求6所述的制造方法，其中，金属催化剂为氯化铁(III)。
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