CN117326931A - 一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种常山酮中间体2,4‑二溴‑5‑氯苯甲酸的制备方法，该化合物是一种广谱高效、安全低毒、无交叉耐药性的抗球虫药氢溴酸常山酮的关键中间体。该方法采用一锅煮的工艺路线，以间氯甲苯为起始原料，经溴代、氧化两步反应，制得产物2,4‑二溴‑5‑氯苯甲酸。本发明合成工艺简单、生产成本低、步骤少、总收率高、污染小，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法。
背景技术
2,4-二溴-5-氯苯甲酸，英文名为2,4-dibromo-5-chlorobenzoicacid，外观为白色固体，该化合物是一种广谱高效、安全低毒、无交叉耐药性的抗球虫药氢溴酸常山酮的关键中间体。2,4-二溴-5-氯苯甲酸是苯甲酸的卤代衍生物，卤代苯甲酸是一类重要的医药、染料、兽药和农药的中间体，主要分为苯环上羧基的邻、间和对位的单取代或多取代，化学式如下：
卤代苯甲酸的制备方法主要有两种：第一种是以卤代甲苯为原料，在复合催化剂的作用下氧化而得；第二种是苯甲酸或类似物直接与卤化试剂反应制得。前者大多工艺较复杂，生产成本高；后者常采用过量卤素做卤化试剂，在反应过程中可释放卤化氢类有毒气体，对环境造成较大污染。
发明内容
为了解决现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法。该制备方法成本低、工艺简单、收率高，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)溴代反应：将间氯甲苯、催化剂1和乙酸三者进行混合，然后慢慢滴加溴素，保温反应一定时间，空气鼓吹一段时间后直接用于下步反应。
(2)氧化反应：向第一步溴代反应物料中加入催化剂2，加热时慢慢通入氧气，保温反应一定时间；反应完毕，冷却到一定温度后加入适量的甲醇，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干，即得产品2,4-二溴-5-氯苯甲酸。
进一步地，所述步骤(1)中的间氯甲苯、催化剂1、乙酸、溴素的质量比为1:(0.018-0.05):(6-8):(2-3.5)。
进一步地，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂1为铁或三氯化铁中的任一种。
进一步地，所述步骤(1)中保温反应的温度为10-25℃，反应时间为15-18h。
进一步地，所述步骤(1)中鼓吹时间为5-6h。
进一步地，所述步骤(2)中的间氯甲苯、催化剂2、甲醇、水的质量比为1:(0.03-0.12):(10-15):(5-7)。
进一步地，所述步骤(2)中催化剂2为醋酸钴或醋酸锰中的任一种。
进一步地，所述步骤(2)中保温反应的温度为80-150℃。反应时间为18-25h。
进一步地，所述步骤(2)中冷却温度为20-30℃。
与现有技术相比，本发明具备的积极有益效果在于：
(1)本发明的常山酮中间体的制备方法采用两步一锅煮的方法，可减少处理步骤，减少损耗，提高收率，缩短生产周期，降低生产成本。
(2)本发明的常山酮中间体制备方法物料成本低廉，反应溶剂可回收再用，既降低原料成本又可减少污染，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明以间氯甲苯为原料，经溴代、氧化两步一锅煮合成2,4-二溴-5-氯苯甲酸，反应方程式如下：
实施例1
一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)溴代反应：向反应瓶中加入间氯甲苯100g、三氯化铁3g和乙酸700g，搅拌混合，降温至5℃以下，缓慢滴加溴素280g，维持0-5℃反应13h，停止反应，空气鼓吹5h；
(2)氧化反应：在反应体系中加入醋酸钴8g，搅拌下加热至105-115℃，缓慢通氧气反应17-18h；反应完毕后，将体系冷却至20-30℃，加入甲醇1100g，析出固体，抽滤，滤液蒸馏，回收溶剂；滤饼分散于600g水中，搅拌1h，抽滤；滤饼于70-80℃烘干，即得白色固体2,4-二溴-5-氯苯甲酸202.4g；
本实施例中两步反应总收率为81.5％。
本实施例所得2,4-二溴-5-氯苯甲酸的核磁数据具体如下：
1H NMR(CDCl3)：δ:2.331(3H)；7.261(1H)；7.770(1H)；
ESI-MS m/z(％):126.5([M+H]-，100)。
实施例2
一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)溴代反应：向反应瓶中加入间氯甲苯100g、铁粉3g和乙酸700g，搅拌混合，降温至5℃以下，缓慢滴加溴素280g，维持0-5℃反应15h，停止反应，空气鼓吹6h；
(2)氧化反应：在反应体系中加入醋酸锰10g，搅拌下加热至110-120℃，缓慢通氧气反应20-21h；反应完毕后，将体系冷却至20-30℃，加入甲醇1200g，析出固体，抽滤，滤液蒸馏，回收溶剂；滤饼分散于600g水中，搅拌1h，抽滤；滤饼于70-80℃烘干，即得白色固体2,4-二溴-5-氯苯甲酸183.5g；
本实施例中两步反应总收率为73.9％。
1H NMR(CDCl3)：δ:2.331(3H)；7.261(1H)；7.770(1H)；
ESI-MS m/z(％):126.5([M+H]-，100)。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非只包含一个的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (9)
1.一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)溴代反应：将间氯甲苯、催化剂1和乙酸三者进行混合，然后慢慢滴加溴素，保温反应一定时间，空气鼓吹一段时间后直接用于下步反应。
(2)氧化反应：向第一步溴代反应物料中加入催化剂2，加热时慢慢通入氧气，保温反应一定时间；反应完毕，冷却到一定温度后加入适量的甲醇，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，烘干，即得产品2,4-二溴-5-氯苯甲酸。
2.根据权利要求1所述一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的间氯甲苯、催化剂1、乙酸、溴素的质量比为1:(0.018-0.05):(6-8):(2-3.5)。
3.根据权利要求1或2所述一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂1为铁或三氯化铁中的任一种。
4.根据权利要求1所述一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中保温反应的温度为10-25℃，反应时间为15-18h。
5.根据权利要求1所述一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中鼓吹时间为5-6h。
6.根据权利要求1所述一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的间氯甲苯、催化剂2、甲醇、水的质量比为1:(0.03-0.12):(10-15):(5-7)。
7.根据权利要求1所述一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂2为醋酸钴或醋酸锰中的任一种。
8.根据权利要求1所述一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中保温反应的温度为80-150℃。反应时间为18-25h。
9.根据权利要求1所述一种常山酮中间体2,4-二溴-5-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中冷却温度为20-30℃。
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