CN117285475A - 含有1,2,3-三氮唑基团的粉背蕨酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

含有1,2,3-三氮唑基团的粉背蕨酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含有1,2,3‑三氮唑基团的粉背蕨酸衍生物及其制备方法和应用，属于医药化工领域，本发明以粉背蕨酸为底物，首先在缩合剂作用下，与炔丙胺反应得到中间体N‑炔丙基粉背蕨酰胺，之后与叠氮化合物发生点击反应合成一系列含有1,2,3‑三氮唑的粉背蕨酸衍生物。对所得的粉背蕨酸衍生物，测试了它们对五种常见癌细胞系的细胞毒性。结果表明，大部分化合物对五种癌细胞系均表现出明显的抗增殖活性，同时有部分化合物在10μM浓度下，即可对5种癌细胞系均可达到半数以上的抑制率。本发明合成过程简易快捷，合成效率高，是继胺化之后对粉背蕨酸结构改造合成新化合物的另一种有效途径，合成制备得到的粉背蕨酸衍生物有望应用于抗肿瘤药物领域。

Description

含有1,2,3-三氮唑基团的粉背蕨酸衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种化合物的制备和应用，具体地，涉及含有1,2,3-三氮唑基团的粉背蕨酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
银粉背蕨[Aleuritopteris argentea(Gmel.)Fée)]是原中国蕨科粉背蕨属植物，现归并到凤尾蕨科粉背蕨属。其背部常覆盖一层银白色粉状物，因之得名。其干燥茎状如铜丝，俗称铜丝草，又因其能活血调经、治疗月经不调，闭经腹痛等症状，又称为通经草，在我国蒙古族、藏族等少数民族中作为民间药材使用。
银粉背蕨含有多种天然次级代谢产物，比如黄酮、绿原酸、多糖及萜类化合物。上田博之等于1962年首次从中分离得到了一种半日花烷型二萜类化合物，即粉背蕨酸，并通过化学讲解的方法确定了其基本构型(Ageta，H等.Proc.Symp.Nat.Org.Compd.1962，6，136)。哈婧等还从银粉背蕨分离了两个新的二萜(Li,J.-C.等.Phytochem.Lett.2017，20，22)。粉背蕨酸及其类似物还从古巴香胶树的精油，非洲驼足帽柱豆等植物中分离得到(Afolayan,M.等.Med.Chem.Res.2018,27,2325-2330)。
前期科学家对于粉背蕨酸的药理研究尚少。公开号为109810017A的中国发明专利公开了一种含有粉背蕨酸的通经草提取物在制备抗癌药物中的应用。该提取物能显著地抑制小鼠肉瘤血管形成，并抑制瘤体生长。发明人前期研究发现,对粉背蕨酸的15-位羧基进行改造，合成的粉背蕨酸酰胺类衍生物，能够显著地提高其抗癌活性。合成的新化合物能刺激细胞色素c从线粒体中释放，切割并激活caspase-3和caspase-9，并导致PARP-1被切割，最终通过线粒体介导的内源性凋亡通路引起HeLa细胞的凋亡。
1,2,3-三氮唑作为最重要的杂环化合物之一，可以与不同的生物靶点形成疏水作用、氢键、范德华力等多种非共价相互作用。化合物经过1,2,3-三氮唑衍生之后可产生具有更好生物活性性能的杂化分子，具有1,2,3-三氮唑基团的化合物具有多种生物活性，例如抗菌、抗疟疾、抗真菌、抗病毒、抗结核和抗肿瘤活性等等。很多天然产物，经过与1,2,3-三氮唑基团的拼合，都能获得更好的生物活性。但是尚没有对粉背蕨酸和1,2,3-三氮唑基团的杂合研究。考虑到1,2,3-三氮唑基团也可看作是酰胺键的生物电子等排体，而粉背蕨酸的酰胺衍生物又有良好抗肿瘤活性，本发明对粉背蕨酸进行结构修饰，引入1,2,3-三氮唑药效团，以期发现新的抗癌活性分子。
点击反应是制备1,2,3-三氮唑化合物的重要手段之一。铜(I)催化叠氮化合物和末端炔烃形成1,2,3-三氮唑的反应具有高度的可靠性、完全的特异性以及良好的生物相容性，可以创建用于药理活性筛选的新化合物库。基于此，我们采用点击反应条件，以硫酸铜和抗坏血酸钠相互作用之后形成的铜(I)作为催化剂，通过点击反应得到一系列粉背蕨酸的1,2,3-三氮唑衍生物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种含有1,2,3-三氮唑基团的粉背蕨酸衍生物及其制备方法和应用，本发明以从银粉背蕨中分离的粉背蕨酸为底物，首先合成中间体N-烯丙基粉背蕨酰胺，然后在铜离子的催化条件下，经由点击反应与叠氮化合物相互作用生成一系列目标产物。经过产物的分离及结构鉴定后，对目标产物进行抗肿瘤活性的研究。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
粉背蕨酸衍生物，其结构式如下：
化合物3a：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺；
化合物3b：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-邻甲苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺；
化合物3c：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-间甲苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺；
化合物3d：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-对甲苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺；
化合物3e：(E)-N-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3f：(E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3g：(E)-N-((1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3h：(E)-N-((1-(2,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3i：(E)-N-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3j：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺；
化合物3k：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺；
化合物3l：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺；
化合物3m：(E)-N-((1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3n：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(萘-1-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺；
化合物3o：(E)-N-((1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3p：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-酰胺；
化合物3q：(E)-N-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3r：(E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3s：(E)-N-((1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3t：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-酰胺；
化合物3u：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-酰胺；
化合物3v：(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-酰胺；
化合物3w：(E)-N-((1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺；
化合物3x：(4-((4-(((E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)苯基)硼酸。
粉背蕨酸衍生物的制备方法，合成路线为：
其中,R为苯基、含取代苯基、α-萘基、苄基或含取代苄基。
具体步骤如下：
a.取粉背蕨酸(1)粉末加入二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺、N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐和炔丙胺，在室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，萃取，洗涤，干燥有机相，旋干，得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)；
b.将步骤a得到的N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)和有机叠氮化物加入N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠和无水硫酸铜，60℃搅拌反应体系，待反应完全后，萃取，洗涤，干燥有机相，旋干，得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物(3a-3x)。
本发明的有益效果：
1、合成过程简单方便，且合成效率高，经分离纯化后的化合物纯度高；
2、在抗肿瘤活性筛选中，大部分的化合物均表现出明显的抗肿瘤活性，其中部分化合物具有较为明显的抗肿瘤效果，例如化合物3b、3n、3o、3q、3r、3s以及3u。对人非小细胞肺癌细胞(A549)、人肺癌细胞(PC-9)，人乳腺癌细胞系(MCF-7)，人前列腺癌细胞(PC-3)以及人宫颈癌细胞(HeLa)进行研究，上述大部分化合物对以上5种常见癌细胞系的IC50值均为10μM左右。其中，化合物3n对A549细胞和PC-9细胞的IC50分别为4.0μM和7.23μM；化合物3s对MCF-7细胞、PC-3细胞和HeLa细胞的IC50值分别为2.12μM、5.74μM和7.58μM，且与其他5个化合物相比，这两种化合物对人正常肝细胞(HL-7702)具有相对较低的细胞毒性，在正常肝细胞和癌细胞之间具备较高的选择性，因此可以判断3n及3s为抗肿瘤效果较好的两个化合物；
3、本发明的粉背蕨酸衍生物有开发应用于抗肿瘤药物领域的潜力。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
1.衍生物合成的实验步骤
实施例1
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((丙-2-炔)-1-基)戊-2-烯酰胺(化合物2)的制备：
取粉背蕨酸(1)粉末960mg加入20mL二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺585mg、N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐1.36g和炔丙胺247mg，在室温下搅拌，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.54(t，J＝5.9Hz，1H，NH)，5.50(q，J＝1.3Hz，1H，14-H)，4.85(t，J＝1.6Hz，1H，17-H)，4.50(d，J＝1.7Hz，1H，17-H)，4.08(dd，J＝5.2，2.6Hz，2H，a-CH2 )，3.25(dd，J＝11.8，4.4Hz，1H，3-H)，2.40(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.28–2.22(m，1H，12-H)，2.22(t，J＝2.6Hz，1H，c-H)，2.15(d，J＝1.3Hz，3H，16-CH3 )，1.92(m，J＝15.9，7.8Hz，2H，7-H，12-H)，1.80–1.44(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.42–1.34(m，1H，6-H)，1.15(td，J＝13.2，3.7Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.8Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3 )，0.77(s，3H，19-CH3 )，0.68(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.62(C-15)，156.69(C-13)，147.89(C-8)，117.10(C-14)，106.91(C-17)，80.02(a-C)，78.90(C-3)，71.54(c-C)，55.91(C-9)，54.70(C-5)，39.70(C-12)，39.54(C-10)，39.28(C-4)，38.28(C-7)，37.19(C-1)，29.04(b-C)，28.43(C-18)，28.04(C-2)，24.15(C-6)，21.78(C-11)，18.58(C-16)，15.54(C-19)，14.65(C-20).
产率：91％，熔点：138-140℃，质谱数据：C23H35NO2[M+H]+，计算值：358.2746，实测值：358.2736。
合成衍生物3a-3n所需的叠氮化合物参考苯基叠氮化合物的合成方法。具体实验过程为：冰浴条件下，将2mL6mol/L浓度的盐酸缓慢滴加到对应苯胺化合物(2.0mmol)的2mL水溶液当中，同时不断搅拌。然后向体系当中逐滴滴加亚硝酸钠(207mg,3mmol)的1mL水溶液，并继续在冰浴条件下搅拌反应15min。之后,向体系当中缓慢滴加叠氮化钠(156mg,2.4mmol)的1mL水溶液，然后在室温条件下过夜反应。用乙酸乙酯萃取反应体系，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水进行洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂即可得到对应的叠氮化合物。这一步得到的粗产物纯度较高，可不经过额外的纯化直接用于后续的反应。
合成衍生物3o-3x所需的叠氮化合物参考苄基叠氮化合物的合成方法。具体实验过程为：室温条件下，向对应苄溴化合物(2.0mmol)的2mL丙酮溶液当中缓慢滴加叠氮化钠(156mg,2.4mmol)的水溶液，然后过夜反应。用乙酸乙酯萃取反应体系，合并的有机相依次用水、饱和食盐水进行洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂即可得到对应的叠氮化合物。同样地，这一步得到的粗产物纯度较高，可不经过额外的纯化直接用于后续的反应。
实施例2
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺(化合物3a)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和苯基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H，c-H)，7.74–7.67(m，2H，2×Ph-H)，7.58–7.34(m，3H，3×Ph-H)，6.55(s，1H，NH)，5.57(s，1H，14-H)，4.83(s，1H，17-H)，4.61(s，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.23(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H，3-H)，2.37(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.27–2.18(m，1H，12-H)，2.14(s，3H，16-CH3 )，1.99–1.82(m，2H，7-H，12-H)，1.79–1.50(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.36(qd，J＝12.8，4.2Hz，1H，6-H)，1.13(td，J＝13.2，3.8Hz，1H，1-H)，1.05(dd，J＝12.5，2.8Hz，1H，5-H)，0.97(s，3H，18-CH3 )，0.75(s，3H，19-CH3 )，0.65(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.31(C-15)，156.06(C-13)，147.82(C-8)，145.80(b-C)，137.03(Ph-C)，129.86(2×Ph-C)，128.97(Ph-C)，120.91(c-C)，120.64(2×Ph-C)，117.49(C-14)，106.86(C-17)，78.80(C-3)，55.96(C-9)，54.63(C-5)，39.70(C-10)，39.48(C-4)，39.22(C-7)，38.22(C-12)，37.13(C-1)，34.53(a-C)，28.41(C-18)，27.96(C-2)，24.08(C-6)，21.80(C-11)，18.60(C-16)，15.55(C-19)，14.59(C-20).
产率：93％，熔点：160-162℃，质谱数据：C29H40N4O2[M+H]+，计算值：477.3224，实测值：477.3224。
实施例3
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5，5，8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-邻甲苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺(化合物3b)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和邻甲基苯基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H，c-H)，7.47–7.31(m，4H，4×Ph-H)，6.44(s，1H，NH)，5.58(s，1H，14-H)，4.85(s，1H，17-H)，4.67(s，2H，a-CH2 )，4.50(s，1H，17-H)，3.25(dd，J＝11.8，4.3Hz，1H，3-H)，2.39(ddd，J＝12.6，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.31–2.22(m，1H，12-H)，2.21(s，3H，Ph-CH3 )，2.21(s，3H，16-CH3 )，1.99–1.84(m，2H，7-H，12-H)，1.81–1.51(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.38(qd，J＝13.0，4.7Hz，1H，6-H)，1.15(td，J＝13.1，3.8Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.68(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.30(C-15)，156.33(C-13)，147.83(C-8)，144.38(b-C)，136.21(Ph-C)，133.68(Ph-C)，131.76(Ph-C)，130.36(Ph-C)，127.10(Ph-C)，126.02(Ph-C)，124.53(Ph-C)，117.41(C-14)，106.92(C-17)，78.88(C-3)，55.97(C-9)，54.65(C-5)，39.71(C-10)，39.51(C-4)，39.25(C-7)，38.25(C-12)，37.16(C-1)，34.24(a-C)，28.43(C-18)，28.00(C-2)，24.11(C-6)，21.81(C-11)，18.63(C-16)，18.04(Ph-CH3)，15.56(C-19)，14.63(C-20).
产率：25％，质谱数据：C30H42N4O2[M+H]+，计算值：493.3381，实测值：493.3380。
实施例4
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-间甲苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺(化合物3c)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和间甲基苯基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H，c-H)，7.56–7.43(m，2H，2×Ph-H)，7.41–7.32(m，1H，Ph-H)，7.24–7.19(m，1H，Ph-H)，6.48(t，J＝5.8Hz，1H，NH)，5.57(d，J＝1.8Hz，1H，14-H)，4.82(s，1H，17-H)，4.60(d，J＝5.7Hz，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.22(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.42(s，3H，Ph-CH3 )，2.37(ddd，J＝12.7，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.28–2.16(m，1H，12-H)，2.14(s，3H，16-CH3 )，1.96–1.84(m，2H，7-H，12-H)，1.77–1.46(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.36(qd，J＝12.7，4.0Hz，1H，6-H)，1.13(td，J＝13.2，3.8Hz，1H，1-H)，1.05(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.97(s，3H，18-CH3 )，0.75(s，3H，19-CH3 )，0.65(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.28(C-15)，155.92(C-13)，147.81(C-8)，145.75(b-C)，140.05(Ph-C)，137.01(Ph-C)，129.61(Ph-C)，129.59(Ph-C)，121.25(Ph-C)，120.81(c-C)，117.67(Ph-C)，117.53(C-14)，106.84(C-17)，78.77(C-3)，55.95(C-9)，54.62(C-5)，39.67(C-10)，39.46(C-4)，39.21(C-7)，38.21(C-12)，37.12(C-1)，34.60(a-C)，28.40(C-18)，27.96(C-2)，24.07(C-6)，21.79(C-11)，21.49(Ph-CH3)，18.59(C-16)，15.54(C-19)，14.57(C-20).
产率：78％，熔点：141-143℃，质谱数据：C30H42N4O2[M+H]+，计算值：491.3381，实测值：491.3369。
实施例5
E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-对甲苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺(化合物3d)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对甲基苯基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H，c-H)，7.60–7.53(m，2H，2×Ph-H)，7.31–7.26(m，2H，2×Ph-H)，6.49(t，J＝5.8Hz，1H，NH)，5.57(s，1H，14-H)，4.82(s，1H，17-H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H，a-CH2 )，4.47(s，1H，17-H)，3.22(dd，J＝11.8，4.4Hz，1H，3-H)，2.39(s，3H，)，2.37–2.32(m，1H，7-H)，2.28–2.16(m，1H，12-H)，2.14(s，3H，16-CH3 )，1.95–1.84(m，2H，7-H，12-H)，1.77–1.51(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.36(qd，J＝12.8，3.9Hz，1H，6-H)，1.12(td，J＝13.1，3.7Hz，1H，1-H)，1.05(dd，J＝12.6，2.7Hz，1H，5-H)，0.97(s，3H，18-CH3 )，0.75(s，3H，19-CH3 )，0.65(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.27(C-15)，155.92(C-13)，147.82(C-8)，145.71(b-C)，138.98(Ph-C)，134.80(Ph-C)，130.31(2×Ph-C)，120.73(c-C)，120.52(2×Ph-C)，117.54(C-14)，106.84(C-17)，78.78(C-3)，55.95(C-9)，54.63(C-5)，39.67(C-10)，39.47(C-4)，39.22(C-7)，38.22(C-12)，37.13(C-1)，34.61(a-C)，28.40(C-18)，27.97(C-2)，24.08(C-6)，21.79(C-11)，21.20(Ph-CH3)，18.58(C-16)，15.54(C-19)，14.58(C-20).
产率：78％，熔点：145-146℃，质谱数据：C30H42N4O2[M+H]+，计算值：491.3381，实测值：491.3369。
实施例6
(E)-N-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3e)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对氟苯基叠氮(0.12mmol)加入2mLN,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H，c-H)，7.71–7.62(m，2H，2×Ph-H)，7.24–7.13(m，2H，2×Ph-H)，6.59(s，1H，NH)，5.57(s，1H，14-H)，4.82(s，1H，17-H)，4.60(s，2H，a-CH2 )，4.47(s，1H，17-H)，3.23(dd，J＝11.6，4.3Hz，1H，3-H)，2.37(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.29–2.16(m，1H，12-H)，2.14(s，3H，16-CH3 )，1.98–1.80(m，2H，7-H，12-H)，1.77–1.46(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.36(qd，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.12(td，J＝13.1，3.8Hz，1H，1-H)，1.05(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.97(s，3H，18-CH3 )，0.75(s，3H，19-CH3 )，0.65(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.15(C-15)，167.21(C-13)，162.43(d，J＝249.5Hz，Ph-C)，156.10(C-8)，147.68(b-C)，133.14(d，J＝3.1Hz，Ph-C)，122.49(d，J＝8.5Hz，2×Ph-C)，121.12(c-C)，117.26(C-14)，116.71(d，J＝23.3Hz，2×Ph-C)，106.71(C-17)，78.65(C-3)，55.81(C-9)，54.48(C-5)，39.57(C-10)，39.33(C-4)，39.08(C-7)，38.07(C-12)，36.99(C-1)，34.33(a-C)，28.27(C-18)，27.81(C-2)，23.93(C-6)，21.65(C-11)，18.47(C-16)，15.42(C-19)，14.45(C-20).
产率：93％，熔点：135-136℃，质谱数据：C29H39FN4O2[M+H]+，计算值：495.3130，实测值：495.3128。
实施例7
(E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3f)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对氯苯基叠氮(0.12mmol)加入2mLN,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H，c-H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H，2×Ph-H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H，2×Ph-H)，6.44(s，1H，NH)，5.56(s，1H，14-H)，4.84(s，1H，17-H)，4.62(s，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.6，4.2Hz，1H，3-H)，2.38(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.30–2.18(m，1H，12-H)，2.14(s，3H，16-CH3 )，1.99–1.84(m，2H，7-H，12-H)，1.79–1.46(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.37(qd，J＝13.0，4.1Hz，1H，6-H)，1.14(td，J＝13.2，3.8Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.66(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.37(C-15)，156.56(C-13)，147.82(C-8)，145.83(b-C)，135.36(Ph-C)，135.07(Ph-C)，130.15(2×Ph-C)，121.88(2×Ph-C)，121.26(c-C)，117.31(C-14)，106.90(C-17)，78.86(C-3)，55.97(C-9)，54.64(C-5)，39.74(C-10)，39.50(C-4)，39.24(C-7)，38.23(C-12)，37.16(C-1)，34.40(a-C)，28.42(C-18)，27.98(C-2)，24.09(C-6)，21.82(C-11)，18.65(C-16)，15.56(C-19)，14.62(C-20).
产率：96％，熔点：166-167℃，质谱数据：C29H39ClN4O2[M+H]+，计算值：511.2834，实测值：511.2836。
实施例8
(E)-N-((1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3g)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对溴苯基叠氮(0.12mmol)加入2mLN,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H，c-H)，7.69–7.54(m，4H，4×Ph-H)，6.56(t，J＝6.0Hz，1H，NH)，5.56(s，1H，14-H)，4.82(s，1H，17-H)，4.58(d，J＝4.9Hz，2H，a-CH2 )，4.47(s，1H，17-H)，3.22(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.37(ddd，J＝12.8，3.2，2.4Hz，1H，7-H)，2.27–2.17(m，1H，12-H)，2.14(s，3H，16-CH3 )，1.99–1.81(m，2H，7-H，12-H)，1.75–1.47(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.36(qd，J＝13.0，4.0Hz，1H，6-H)，1.12(td，J＝13.2，3.6Hz，1H，1-H)，1.04(dd，J＝12.5，2.6Hz，1H，5-H)，0.97(s，3H，18-CH3 )，0.75(s，3H，19-CH3 )，0.65(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.19(C-15)，156.04(C-13)，147.67(C-8)，146.05(b-C)，135.88(Ph-C)，132.83(2×Ph-C)，122.37(Ph-C)，121.81(2×Ph-C)，120.60(c-C)，117.27(C-14)，106.69(C-17)，78.63(C-3)，55.82(C-9)，54.48(C-5)，39.57(C-10)，39.33(C-4)，39.07(C-7)，38.07(C-12)，36.99(C-1)，34.40(a-C)，28.27(C-18)，27.82(C-2)，23.93(C-6)，21.65(C-11)，18.46(C-16)，15.41(C-19)，14.44(C-20).
产率：87％，熔点：187-188℃，质谱数据：C29H39BrN4O2[M+H]+，计算值：557.2309，实测值：557.2299。
实施例9
(E)-N-((1-(2,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3h)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和2，4-二氯苯基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H，c-H)，7.60–7.46(m，2H，2×Ph-H)，7.41(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H，Ph-H)，6.50–6.32(m，1H，Ph-H)，5.56(s，1H，14-H)，4.83(s，1H，17-H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.23(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.37(ddd，J＝12.8，4.2，2.4Hz，1H，7-H)，2.28–2.16(m，1H，12-H)，2.13(s，3H，16)，1.95–1.85(m，2H，7-H，12-H)，1.78–1.49(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.36(qd，J＝12.8，4.1Hz，1H，6-H)，1.13(td，J＝13.1，3.8Hz，1H，1-H)，1.05(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.97(s，3H，18-CH3 )，0.75(s，3H，19-CH3 )，0.65(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.13(C-15)，167.10(C-13)，155.93(C-8)，147.67(b-C)，136.24(Ph-C)，133.44(Ph-C)，130.56(Ph-C)，129.39(Ph-C)，128.43(Ph-C)，128.21(Ph-C)，124.33(c-C)，117.30(C-14)，106.70(C-17)，78.65(C-3)，55.80(C-9)，54.49(C-5)，39.52(C-10)，39.33(C-4)，39.07(C-7)，38.07(C-12)，36.99(C-1)，34.40(a-C)，28.25(C-18)，27.82(C-2)，23.94(C-6)，21.62(C-11)，18.43(C-16)，15.39(C-19)，14.44(C-20).
产率：64％，质谱数据：C29H38Cl2N4O2[M+H]+，计算值：545.2445，实测值：545.2437。
实施例10
(E)-N-((1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3i)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和3，4-二氯苯基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H，c-H)，7.90(t，J＝1.4Hz，1H，Ph-H)，7.59(d，J＝1.4Hz，2H，2×Ph-H)，6.16(t，J＝5.9Hz，1H，Ph-H)，5.54(s，1H，14-H)，4.85(s，1H，17-H)，4.60(d，J＝7.3Hz，2H，a-CH2 )，4.49(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.39(ddd，J＝12.8，4.4，2.5Hz，1H，7-H)，2.31–2.19(m，1H，12-H)，2.15(s，3H，16-CH3 )，1.99–1.85(m，2H，7-H，12-H)，1.78–1.55(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.38(qd，J＝13.0，4.3Hz，1H，6-H)，1.15(td，J＝13.1，3.8Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.67(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.29(C-15)，156.55(C-13)，147.85(C-8)，146.42(b-C)，136.12(C-Ph)，134.15(C-Ph)，133.04(C-Ph)，131.59(C-Ph)，122.39(C-Ph)，120.72(c-C)，119.50(Ph-C)，117.31(C-14)，106.90(C-17)，78.88(C-3)，55.99(C-9)，54.68(C-5)，39.75(C-10)，39.53(C-4)，39.26(C-7)，38.26(C-12)，37.18(C-1)，34.67(a-C)，28.43(C-18)，28.02(C-2)，24.12(C-6)，21.84(C-11)，18.63(C-16)，15.54(C-19)，14.63(C-20).
产率：78％，熔点：193-194℃，质谱数据：C29H38Cl2N4O2[M+H]+，计算值：545.2445，实测值：545.2438。
实施例11
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺(化合物3j)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对硝基苯基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝8.6Hz，2H，2×Ph-H)，8.21(s，1H，c-H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H，2×Ph-H)，6.39(s，1H，NH)，5.56(s，1H，14-H)，4.84(s，1H，17-H)，4.62(s，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.6，4.3Hz，1H，3-H)，2.38(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.30–2.20(m，1H，12-H)，2.15(s，3H，16-CH3 )，1.99–1.83(m，2H，7-H，12-H)，1.78–1.44(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.37(qd，J＝12.9，4.2Hz，1H，6-H)，1.14(td，J＝13.0，3.6Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.66(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.25(C-15)，156.61(C-13)，147.68(C-8)，147.23(Ph-C)，146.63(b-C)，141.04(Ph-C)，125.50(2×Ph-C)，120.92(c-C)，120.49(2×Ph-C)，117.05(C-14)，106.72(C-17)，78.70(C-3)，55.83(C-9)，54.50(C-5)，39.61(C-10)，39.35(C-4)，39.08(C-7)，38.07(C-12)，37.02(C-1)，34.46(a-C)，28.26(C-18)，27.82(C-2)，23.94(C-6)，21.68(C-11)，18.50(C-16)，15.39(C-19)，14.46(C-20).
产率：50％，熔点：160-162℃，质谱数据：C29H39N5O4[M+H]+，计算值：522.3075，实测值：522.3076。
实施例12
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺(化合物3k)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对三氟甲基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H，c-H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H，2×Ph-H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H，2×Ph-H)，6.44(s，1H，NH)，5.57(s，1H，14-H)，4.84(s，1H，17-H)，4.62(s，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H，3-H)，2.38(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，2H，7-H)，2.27–2.19(m，1H，12-H)，2.15(s，3H，16-CH3 )，1.99–1.83(m，2H，7-H，12-H)，1.78–1.46(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.37(qd，J＝12.9，4.1Hz，1H，6-H)，1.14(td，J＝13.2，3.7Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.66(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.37(C-15)，156.52(C-13)，147.84(C-8)，146.34(b-C)，139.41(Ph-C)，130.98(q，J＝32.9Hz，Ph-C)，127.24(q，J＝3.6Hz，2×Ph-C)，123.62(q，J＝272.3Hz，Ph-CF3)，120.95(c-C)，120.58(2×Ph-C)，117.32(C-14)，106.87(C-17)，78.85(C-3)，55.99(C-9)，54.66(C-5)，39.75(C-10)，39.51(C-4)，
39.24(C-7)，38.23(C-12)，37.17(C-1)，34.55(a-C)，28.42(C-18)，27.98(C-2)，24.10(C-6)，21.83(C-11)，18.64(C-16)，15.55(C-19)，14.61(C-20).
产率：92％，熔点：193-194℃，质谱数据：C30H39F3N4O2[M+H]+，计算值：545.3098，实测值：545.3095。
实施例13
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺(化合物3l)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对甲氧基叠氮(0.12mmol)加入2mLN,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H，c-H)，7.63–7.54(m，2H，2×Ph-H)，7.08–6.91(m，2H，2×Ph-H)，6.64(s，1H，NH)，5.58(s，1H，14-H)，4.82(s，1H，17-H)，4.60(s，2H，a-CH2 )，4.47(s，1H，17-H)，3.85(s，3H，Ph-OCH3 )，3.23(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.37(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.26–2.17(m，1H，12-H)，2.14(s，3H，16-CH3 )，1.97–1.80(m，2H，7-H，12-H)，1.77–1.42(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.35(qd，J＝12.9，12.5，3.9Hz，1H，6-H)，1.12(td，J＝13.2，3.8Hz，1H，1-H)，1.05(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.97(s，3H，18-CH3 )，0.75(s，3H，19-CH3 )，0.65(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.32(C-15)，160.06(C-13)，156.08(Ph-C)，147.80(C-8)，145.40(b-C)，130.33(Ph-C)，122.29(2×Ph-C)，121.22(c-C)，117.47(C-14)，114.89(2×Ph-C)，106.85(C-17)，78.78(C-3)，55.94(C-9)，55.74(Ph-OCH3)，54.60(C-5)，39.69(C-10)，39.46(C-4)，39.21(C-7)，38.20(C-12)，37.12(C-1)，34.40(a-C)，28.40(C-18)，27.95(C-2)，24.07(C-6)，21.79(C-11)，18.60(C-16)，15.56(C-19)，14.58(C-20).
产率：77％，熔点：142-145℃，质谱数据：C30H42N4O3[M+H]+，计算值：507.3330，实测值：507.3328。
实施例14
(E)-N-((1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3m)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对氰基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H，c-H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H，2×Ph-H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H，2×Ph-H)，6.31(s，1H，NH)，5.55(s，1H，14-H)，4.84(s，1H，17-H)，4.61(s，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.39(ddd，J＝12.8，4.3，2.9Hz，1H，7-H)，2.27–2.19(m，1H，12-H)，2.18–2.12(m，3H，16-CH3 )，1.98–1.84(m，2H，7-H，12-H)，1.79–1.48(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.37(qd，J＝13.0，4.2Hz，1H，6-H)，1.14(td，J＝13.1，3.7Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.67(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.17(C-15)，156.46(C-13)，147.68(C-8)，146.55(b-C)，139.72(Ph-C)，133.87(2×Ph-C)，125.47(Ph-CN)，120.50(2×Ph-C)，117.63(c-C)，117.07(C-14)，112.39(Ph-C)，106.70(C-17)，78.67(C-3)，55.81(C-9)，54.50(C-5)，39.58(C-10)，39.34(C-4)，39.08(C-7)，38.07(C-12)，37.00(C-1)，34.46(a-C)，28.25(C-18)，27.82(C-2)，23.93(C-6)，21.66(C-11)，18.45(C-16)，15.37(C-19)，14.44(C-20).
产率：83％，熔点：161-163℃，质谱数据：C30H39N5O2[M+H]+，计算值：502.3177，实测值：502.3162。
实施例15
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-亚甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(萘-1-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-烯酰胺(化合物3n)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和α-叠氮基萘(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06–7.89(m，3H，c-H，2×Ph-H)，7.64–7.45(m，5H，5×Ph-H)，6.54(t，J＝5.8Hz，1H，NH)，5.61(s，1H，14-H)，4.82(s，1H，17-H)，4.70(d，J＝5.8Hz，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.22(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.37(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.30–2.18(m，1H，12-H)，2.15(s，3H，16-CH3 )，1.95–1.84(m，2H，7-H，12-H)，1.78–1.49(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.36(qd，J＝12.9，4.3Hz，1H，6-H)，1.12(td，J＝13.2，3.9Hz，1H，1-H)，1.04(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.97(s，3H，18-CH3 )，0.75(s，3H，19-CH3 )，0.65(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.27(C-15)，155.99(C-13)，147.82(C-8)，145.11(b-C)，134.24(Ph-C)，133.71(Ph-C)，130.52(Ph-C)，128.50(c-C)，128.38(Ph-C)，127.99(Ph-C)，127.17(Ph-C)，125.06(2×Ph-C)，123.62(Ph-C)，122.40(Ph-C)，117.53(C-14)，106.84(C-17)，78.77(C-3)，55.96(C-9)，54.62(C-5)，39.68(C-10)，39.47(C-4)，39.21(C-7)，38.22(C-12)，37.13(C-1)，34.68(a-C)，28.40(C-18)，27.96(C-2)，24.08(C-6)，21.79(C-11)，18.60(C-16)，15.54(C-19)，14.58(C-20).
产率：93％，质谱数据：C33H42N4O2[M+H]+，计算值：527.3381，实测值：527.3380。
实施例16
(E)-N-((1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3o)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和苄基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H，c-H)，7.41–7.32(m，3H，3×Ph-H)，7.27–7.24(m，2H，2×Ph-H)，6.13(t，J＝5.8Hz，1H，NH)，5.51(s，1H，14-H)，5.48(s，2H，d-CH2 )，4.84(s，1H，17-H)，4.50(d，J＝5.9Hz，2H，a-CH2 )，4.49(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.7，4.4Hz，1H，3-H)，2.39(ddd，J＝12.8，4.4，2.5Hz，1H，7-H)，2.26–2.15(m，1H，12-H)，2.11(s，3H，16-CH3 )，1.98–1.84(m，2H，7-H，12-H)，1.77–1.56(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.37(qd，J＝13.1，12.2，3.5Hz，1H，6-H)，1.14(td，J＝13.1，3.7Hz，1H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.5Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.67(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.11(C-15)，155.86(C-13)，147.86(C-8)，145.44(b-C)，134.60(Ph-C)，129.26(2×Ph-C)，128.94(c-C)，128.25(2×Ph-C)，122.18(Ph-C)，117.54(C-14)，106.90(C-17)，78.87(C-3)，55.94(C-9)，54.66(C-5)，54.36(d-C)，39.65(C-10)，39.52(C-4)，39.26(C-7)，38.25(C-12)，37.16(C-1)，34.70(a-C)，28.42(C-18)，28.01(C-2)，24.12(C-6)，21.79(C-11)，18.55(C-16)，15.55(C-19)，14.63(C-20).
产率：93％，熔点：150-151℃，质谱数据：C30H42N4O2[M+H]+，计算值：491.3381，实测值：491.3368。
实施例17
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-酰胺(化合物3p)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对甲基苄基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H，c-H)，7.16(s，4H，4×Ph-H)，6.40(s，1H，NH)，5.52(s，1H，14-H)，5.44(s，2H，d-CH2 )，4.83(s，1H，17-H)，4.50(d，J＝3.8Hz，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H，3-H)，2.38(ddd，J＝13.1，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.34(s，3H，Ph-CH3 )，2.25–2.17(m，1H，12-H)，2.11(s，3H，16-CH3 )，1.98–1.81(m，2H，7-H，12-H)，1.78–1.46(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.37(qd，J＝12.8，4.1Hz，1H，6-H)，1.13(td，J＝13.1，3.7Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.66(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.04(C-15)，155.79(C-13)，147.68(C-8)，144.84(b-C)，138.90(Ph-C)，131.02(Ph-C)，129.81(2×Ph-C)，128.22(2×Ph-C)，122.37(c-C)，117.34(C-14)，106.73(C-17)，78.68(C-3)，55.79(C-9)，54.47(C-5)，54.29(d-C)，39.51(C-10)，39.34(C-4)，39.09(C-7)，38.08(C-12)，36.99(C-1)，34.20(a-C)，28.27(C-18)，27.82(C-2)，23.94(C-6)，21.63(C-11)，21.15(Ph-CH3)，18.42(C-16)，15.42(C-19)，14.46(C-20).
产率：77％，熔点：162-164℃，质谱数据：C31H44N4O2[M+H]+，计算值：505.3537，实测值：505.3535。
实施例18
(E)-N-((1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3q)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对氟苄基叠氮(0.12mmol)加入2mLN,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H，c-H)，7.31–7.21(m，2H，2×Ph-H)，7.10–7.00(m，2H，2×Ph-H)，6.49(s，NH)，5.53(s，1H，14-H)，5.46(s，2H，d-CH2 )，4.83(s，1H，17-H)，4.51(s，2H，a-CH2 )，4.47(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H，3-H)，2.38(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.27–2.15(m，1H，12-H)，2.10(s，3H，16-CH3 )，1.99–1.80(m，2H，7-H，12-H)，1.79–1.45(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.36(qd，J＝12.9，4.3Hz，1H，6-H)，1.13(td，J＝13.1，3.7Hz，1H，1-H)，1.05(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18)，0.75(s，3H，19-CH3 )，0.66(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.24(C-15)，163.04(d，J＝248.5Hz，Ph-C)，156.11(C-13)，147.81(C-8)，145.22(b-C)，130.23(d，J＝8.5Hz，2×Ph-C)，130.04(d，J＝3.4Hz，Ph-C)，122.71(c-C)，117.38(C-14)，116.32(d，J＝21.8Hz，2×Ph-C)，106.86(C-17)，78.80(C-3)，55.92(C-9)，54.59(C-5)，53.88(d-C)，39.66(C-10)，39.47(C-4)，39.22(C-7)，38.20(C-12)，37.12(C-1)，34.27(a-C)，28.41(C-18)，27.94(C-2)，24.07(C-6)，21.75(C-11)，18.57(C-16)，15.57(C-19)，14.60(C-20).
产率：58％，熔点：144-146℃，质谱数据：C30H41FN4O2[M+H]+，计算值：509.3287，实测值：509.3274。
实施例19
为(E)-N-((1-(4-氯苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3r)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对氯苄基叠氮(0.12mmol)加入2mLN,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H，c-H)，7.38–7.28(m，2H，2×Ph-H)，7.23–7.16(m，2H，2×Ph-H)，6.37(s，1H，NH)，5.52(s，1H，14-H)，5.45(s，2H，d-CH2 )，4.83(s，1H，17-H)，4.51(s，2H，a-CH2 )，4.47(s，1H，17-H)，3.23(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H，3-H)，2.38(ddd，J＝12.7，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.27–2.16(m，1H，12-H)，2.11(s，3H，16-CH3 )，1.99–1.81(m，2H，7-H，12-H)，1.77–1.44(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.37(qd，J＝12.9，4.3Hz，1H，6-H)，1.13(td，J＝13.1，3.8Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18-CH3 )，0.75(s，3H，19-CH3 )，0.66(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.21(C-15)，156.07(C-13)，147.82(C-8)，145.50(b-C)，135.08(Ph-C)，132.84(Ph-C)，129.60(4×Ph-C)，129.48(C-)，122.71(c-C)，117.41(C-14)，106.86(C-17)，78.81(C-3)，55.94(C-9)，54.62(C-5)，53.77(d-C)，39.66(C-10)，39.48(C-4)，39.23(C-7)，38.22(C-12)，37.14(C-1)，34.42(a-C)，28.42(C-18)，27.96(C-2)，24.08(C-6)，21.77(C-11)，18.57(C-16)，15.56(C-19)，14.61(C-20).
产率：57％，熔点：106-108℃，质谱数据：C30H41ClN4O2[M+H]+，计算值：525.2991，实测值：525.2990。
实施例20
(E)-N-((1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3s)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对溴苄基叠氮(0.12mmol)加入2mLN,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53–7.48(m，3H，c-H，2×Ph-H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H，2×Ph-H)，6.21(s，1H，NH)，5.52(s，1H，14-H)，5.44(s，2H，d-CH2 )，4.84(s，1H，17-H)，4.51(s，2H，a-CH2 )，4.49(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.6，4.5Hz，1H，3-H)，2.39(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.25–2.19(m，1H，12-H)，2.12(s，3H，16-CH3 )，1.98–1.86(m，2H，7-H，12-H)，1.77–1.52(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.39(qd，J＝12.9，4.3Hz，1H，6-H)，1.15(td，J＝12.8，3.8Hz，2H，1-H)，1.07(dd，J＝12.5，2.8Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.67(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.48(C-15)，156.21(C-13)，148.15(C-8)，145.97(b-C)，133.90(Ph-C)，132.71(2×Ph-C)，130.13(2×Ph-C)，123.40(Ph-C)，122.69(c-C)，117.79(C-14)，107.16(C-17)，79.11(C-3)，56.27(C-9)，54.95(C-5)，53.94(d-C)，39.97(C-10)，39.80(C-4)，39.54(C-7)，38.54(C-12)，37.46(C-1)，34.91(a-C)，28.73(C-18)，28.30(C-2)，24.40(C-6)，22.09(C-11)，18.87(C-16)，15.86(C-19)，14.92(C-20).
产率：66％，熔点：163-164℃，质谱数据：C30H41BrN4O2[M+H]+，计算值：571.2466，实测值：571.2455。
实施例21
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-酰胺(化合物3t)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对硝基苄基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝8.2Hz，2H，2×Ph-H)，7.70(s，1H，c-H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H，2×Ph-H)，6.39(s，1H，NH)，5.63(s，2H，d-CH2 )，5.53(s，1H，14-H)，4.84(s，1H，17-H)，4.56(s，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.6，4.3Hz，1H，3-H)，2.39(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.29–2.15(m，1H，12-H)，2.11(s，3H，16-CH3 )，1.98–1.82(m，2H，7-H，12-H)，1.79–1.48(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.38(ddd，J＝25.4，12.6，3.9Hz，1H，6-H)，1.14(td，J＝13.2，3.7Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.99(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.67(s，3H，20-CH3 ).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ167.01(C-15)，156.26(C-13)，148.02(Ph-C)，147.51(C-8)，145.28(b-C)，140.73(Ph-C)，128.64(2×Ph-C)，124.22(2×Ph-C)，123.09(c-C)，116.94(C-14)，106.58(C-17)，78.56(C-3)，55.65(C-9)，54.33(C-5)，53.39(d-C)，39.40(C-10)，39.20(C-4)，38.94(C-7)，37.92(C-12)，36.86(C-1)，34.01(a-C)，28.11(C-18)，27.67(C-2)，23.78(C-6)，21.49(C-11)，18.30(C-16)，15.24(C-19)，14.31(C-20).
产率：51％，熔点：132-134℃，质谱数据：C30H41N5O4[M+H]+，计算值：535.3232，实测值：535.3226。
实施例22
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-酰胺(化合物3u)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对三氟甲基苄基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H，c-H)，7.62(d，J＝4.8Hz，2H，2×Ph-H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H，2×Ph-H)，6.40(s，1H，NH)，5.56(s，2H，d-CH2 )，5.53(s，1H，14-H)，4.84(s，1H，17-H)，4.53(s，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H，3-H)，2.39(ddd，J＝12.8，4.2，2.4Hz，1H，7-H)，2.28–2.16(m，1H，12-H)，2.11(s，3H，16-CH3 )，2.00–1.80(m，2H，7-H，12-H)，1.80–1.46(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.37(qd，J＝12.8，4.1Hz，1H，6-H)，1.14(td，J＝13.2，3.8Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.67(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.32(C-15)，156.31(C-13)，147.84(C-8)，145.43(b-C)，138.07(Ph-C)，131.40(q，J＝32.4Hz，Ph-C)，127.89(c-C)，126.33(q，J＝3.7Hz，2×Ph-C)，123.83(q，J＝272.2Hz，Ph-CF3)，123.09(2×Ph-C)，117.36(C-14)，106.89(C-17)，78.88(C-3)，55.99(C-9)，54.66(C-5)，54.01(d-C)，39.71(C-10)，39.51(C-4)，39.25(C-7)，38.24(C-12)，37.17(C-1)，34.26(a-C)，28.42(C-18)，27.99(C-2)，24.11(C-6)，21.82(C-11)，18.59(C-16)，15.56(C-19)，14.62(C-20).
产率：81％，熔点：146-147℃，质谱数据：C31H41F3N4O2[M+H]+，计算值：559.3254，实测值：559.3235。
实施例23
(E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基-N-((1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)戊-2-酰胺(化合物3v)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对甲氧基苄基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H，c-H)，7.24–7.20(m，2H，2×Ph-H)，6.91–6.87(m，2H，2×Ph-H)，6.34(s，1H，NH)，5.52(s，1H，14-H)，5.43(s，2H，d-CH2 )，4.84(s，1H，17-H)，4.51(d，J＝5.1Hz，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.80(s，3H，Ph-OCH3 )，3.24(dd，J＝11.7，4.3Hz，1H，3-H)，2.39(ddd，J＝12.8，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.27–2.16(m，1H，12-H)，2.12–2.09(m，3H，16-CH3 )，1.99–1.83(m，2H，7-H，12-H)，1.79–1.51(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.37(qd，J＝12.9，4.3Hz，1H，6-H)，1.14(td，J＝13.1，3.7Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.67(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.18(C-15)，160.24(C-13)，156.15(Ph-C)，147.82(C-8)，144.78(b-C)，130.00(2×Ph-C)，125.88(Ph-C)，122.55(c-C)，117.41(C-14)，114.71(2×Ph-C)，106.90(C-17)，78.85(C-3)，55.92(C-9)，55.50(C-5)，54.61(Ph-OCH3)，54.41(d-C)，39.67(C-10)，39.49(C-4)，39.24(C-7)，38.22(C-12)，37.13(C-1)，34.17(a-C)，28.42(C-18)，27.98(C-2)，24.09(C-6)，21.77(C-11)，18.59(C-16)，15.56(C-19)，14.62(C-20).
产率：55％，熔点：116-117℃，质谱数据：C31H44N4O3[M+H]+，计算值：521.3287，实测值：521.3272。
实施例24
(E)-N-((1-(4-氰基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-烯酰胺(化合物3w)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对氰基苄基叠氮(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，用TLC对反应进行监测，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝7.9Hz，2H，2×Ph-H)，7.63(s，1H，c-H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H，2×Ph-H)，6.39(s，1H，NH)，5.56(s，2H，d-CH2 )，5.53(s，1H，14-H)，4.84(s，1H，17-H)，4.52(s，2H，a-CH2 )，4.48(s，1H，17-H)，3.24(dd，J＝11.6，4.3Hz，1H，3-H)，2.38(ddd，J＝12.7，4.2，2.4Hz，1H，7-H)，2.28–2.16(m，1H，12-H)，2.11(s，3H，16-CH3 )，1.97–1.81(m，2H，7-H，12-H)，1.78–1.46(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.37(qd，J＝12.8，4.2Hz，1H，6-H)，1.13(td，J＝13.3，3.7Hz，1H，1-H)，1.06(dd，J＝12.5，2.7Hz，1H，5-H)，0.98(s，3H，18-CH3 )，0.76(s，3H，19-CH3 )，0.66(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.28(C-15)，156.30(C-13)，147.83(C-8)，145.72(b-C)，139.46(Ph-C)，133.04(2×Ph-C)，128.65(2×Ph-C)，123.13(c-C)，118.17(Ph-CN)，117.32(C-14)，113.06(Ph-C)，106.86(C-17)，78.83(C-3)，55.97(C-9)，54.65(C-5)，53.77(d-C)，39.69(C-10)，39.50(C-4)，39.24(C-7)，38.22(C-12)，37.16(C-1)，34.41(a-C)，28.42(C-18)，27.97(C-2)，24.09(C-6)，21.80(C-11)，18.59(C-16)，15.56(C-19)，14.61(C-20).
产率：67％，熔点：125-127℃，质谱数据：C31H41N5O2[M+H]+，计算值：516.3334，实测值：516.3322。
实施例25
(4-((4-(((E)-5-([1R,4aS,6R,8aS]-6-羟基-5,5,8a-三甲基-2-甲基十氢化萘-1-基)-3-甲基戊-2-酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)苯基)硼酸(化合物3x)的制备：
取中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺(2)35.7mg和对叠氮甲基苯硼酸(0.12mmol)加入2mL N,N-二甲基甲酰胺和2mL水的混合溶液当中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠7.8mg和无水硫酸铜4.5mg，60℃搅拌反应体系，待反应完全后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后将乙酸乙酯旋干。蒸干后得到的粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
核磁数据如下：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(s，1H，c-H)，7.81–7.25(m，4H，4×Ph-H)，5.68(s，1H，14-H)，5.59(s，2H，d-CH2 )，4.88(s，1H，17-H)，4.56(s，1H，17-H)，4.46(s，2H，a-CH2 )，3.26–3.16(m，1H，3-H)，2.43(ddd，J＝12.7，4.3，2.4Hz，1H，7-H)，2.31–2.20(m，1H，12-H)，2.11(s，3H，16-CH3 )，2.02–1.91(m，2H，7-H，12-H)，1.86–1.53(m，7H，1-H，2-CH2 ，6-H，9-H，11-CH2 )，1.42(qd，J＝12.9，4.2Hz，1H，6-H)，1.21(td，J＝8.6，7.2，4.9Hz，1H，1-H)，1.13(dd，J＝12.6，2.7Hz，1H，5-H)，1.00(s，3H，18-CH3 )，0.79(s，3H，19-CH3 )，0.74(s，3H，20-CH3 ).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ169.59(C-15)，156.41(C-13)，149.31(C-8)，146.86(b-C)，135.15(Ph-C)，130.84(c-C)，128.24(Ph-C)，124.25(2×Ph-C)，118.70(2×Ph-C)，116.65(C-14)，107.19(C-17)，79.41(C-3)，57.07(C-9)，55.97(C-5)，54.86(d-C)，40.53(C-10)，40.40(C-4)，40.18(C-7)，39.27(C-12)，38.30(C-1)，35.32(a-C)，28.87(C-18)，28.60(C-2)，25.23(C-6)，22.83(C-11)，18.64(C-16)，16.13(C-19)，15.03(C-20).
产率：43％，熔点：260-262℃，质谱数据：C30H43BN4O4[M+H]+，计算值：535.3451，实测值：535.3441。
将合成的24个衍生物3a-3x进行抗肿瘤活性研究。
2.抗肿瘤活性实验步骤
(1)在光学显微镜中观察细胞状态，选择对数生长期细胞株，同细胞传代方法，先用无菌PBS清洗一次，再将细胞用胰酶消化几分钟(根据细胞消化变圆时间而定)，离心收集细胞，1mL DMEM完全培养基重悬，充分吹打，配成单细胞悬液。在96孔板中，每孔加入100μL细胞悬液，计数后，铺板使待测细胞调密度至1000-10000个/孔(边缘孔用无菌PBS填充)。将96孔板放入37℃、5％CO2细胞培养箱中培养。
(2)培养约24h后，细胞贴壁完全，确定药物加药浓度梯度，一般为5-6个，每组设3个复孔，单药共测三组。
(3)5％CO2，37℃孵育72小时，倒置显微镜下观察。
(4)每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液，37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育2h。
(5)2h后，因活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。因此，小心弃去孔中原有培养基，每孔加入100μL三联液，置于5％CO2，37℃培养箱中过夜，使结晶物充分溶解。使用酶联免疫检测仪在570nm条件下，测量各孔的吸光值。
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)。
各化合物对人非小细胞肺癌细胞A549、人肺癌细胞PC-9、人乳腺癌细胞MCF-7、人前列腺癌细胞PC-3、人宫颈癌细胞HeLa以及人正常肝细胞HL-7702的IC50如表1所示。
表1.化合物(3a-3x)抗肿瘤活性结果
本发明以粉背蕨酸为底物，首先与丙炔胺缩合得到中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺，之后在铜(Ⅰ)离子催化条件下，与叠氮化合物发生点击反应，得到一系列粉背蕨酸的1,2,3-三氮唑衍生产物，并对这些化合物通过理化性质和多种波谱方法进行了结构鉴定。在抗肿瘤活性筛选中，以顺铂为阳性对照，采用MTT法测定了其对人非小细胞肺癌细胞A549、人肺癌细胞PC-9、人乳腺癌细胞MCF-7、人前列腺癌细胞PC-3、人宫颈癌细胞HeLa以及人正常肝细胞HL-7702细胞系的细胞毒性。
在抗肿瘤活性筛选中，大部分的化合物均表现出明显的抗肿瘤活性，其中部分化合物具有较为明显的抗肿瘤效果，例如化合物3b、3n、3o、3q、3r、3s以及3u，对于以上5种不同人癌细胞系的大多数癌细胞，IC50值均为10μM左右。这当中，化合物3n对A549细胞和PC-9细胞的IC50分别为4.0μM和7.23μM；化合物3s对MCF-7细胞、PC-3细胞和HeLa细胞的IC50值分别为2.12μM、5.74μM、7.58μM，且与其他5个化合物相比，这两种化合物对人正常肝细胞(HL-7702)具有相对较低的细胞毒性，在人正常肝细胞和癌细胞之间具备较高的选择性，因此3n及3s为抗肿瘤效果较好的两个化合物。
在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.含有1,2,3-三氮唑基团的粉背蕨酸衍生物，其特征在于，该衍生物的结构如通式(Ⅰ)：
R为含有苯环的取代链团。
2.根据权利要求1所述的粉背蕨酸衍生物，其特征在于，通式(Ⅰ)中R包括苯基、含取代苯基、α-萘基、苄基或含取代苄基。
3.根据权利要求2所述的粉背蕨酸衍生物，其特征在于，通式(Ⅰ)包括如下具体结构：
4.根据权利要求1所述的粉背蕨酸衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)取粉背蕨酸粉末加入二氯甲烷溶解，然后依次加入二异丙基乙基胺、N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和炔丙胺，室温下搅拌，待反应完全后，用水淬灭反应，萃取，洗涤，干燥有机相，旋干，得到粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，得到中间产物N-炔丙基粉背蕨酰胺；
(2)将步骤(1)得到的N-炔丙基粉背蕨酰胺和有机叠氮化物加入N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶液中溶解，然后依次加入抗坏血酸钠和无水硫酸铜，60℃搅拌反应体系，待反应完全后，萃取，洗涤，干燥有机相，旋干，得到粗产物，用硅胶柱层析的方法分离纯化，即可得到目标化合物。
5.根据权利要求4所述的粉背蕨酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的有机叠氮化合物包括苯基叠氮、含取代的苯基叠氮化合物、α-叠氮基萘、苄基叠氮或含取代的苄基叠氮化合物。
6.根据权利要求1所述的粉背蕨酸衍生物在制造抗肿瘤药物的应用。
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