CN117224707A - 一种抗硝化纳米材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗硝化纳米材料及其制备方法和应用，所述纳米材料包括中空介孔二氧化硅纳米球和MnTMPyP，所述MnTMPyP掺杂在所述纳米球的硅骨架中。所述抗硝化纳米材料能够有效穿透眼角膜，到达眼部调控眼压的靶部位‑小梁网和Schlemm管，产生抗硝化作用，达到降眼压的效果，且不对周围组织产生刺激，没有潜在的毒性效应，具有良好的生物安全性；更重要的是，该纳米材料一次使用后降眼压效果可达2～4天以上，解决了现有药物存在的青光眼患者用药依从性差的问题，为青光眼和高眼压症的治疗提供新选择。此外，本发明制备工艺简单、操作方便，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产，值得临床推广和应用。
Description
技术领域
本发明属于医用纳米材料领域，尤其是涉及一类用于治疗青光眼的纳米材料，具体涉及一种抗硝化纳米材料及其制备方法和应用。
背景技术
青光眼是排名第一的可以导致不可逆盲的眼病，对病人的视功能造成极大的危害，最终导致失明。根据世界卫生组织的报告显示，到2040年，全球青光眼患者人数将达到1.18亿人，占人口总数近4％(Blindness，Vision Impairment etal.2021)。因此，开发有效便捷的治疗方案对眼科疾病至关重要。
药物是治疗青光眼的主要手段之一，滴眼液是最方便也最易为患者所接受的，然而，目前临床上所用的青光眼滴眼液，降眼压时间最长的前列腺素类似物也需要一天一次，每天需要频繁多次点眼药造成了普遍的青光眼患者用药依从性差的问题。
大量研究表明，硝化/氧化应激在青光眼的病理机制中起重要的作用。青光眼患者眼部处于一种硝化/氧化应激的微环境。青光眼的病人通常眼压升高，高眼压是青光眼的最危险因素，而引起眼压升高的关键病变部位存在于房角的房水引流系统，组成这个房水引流系统的重要结构小梁网和Schlemm管也处于硝化/氧化应激中。因此，抗硝化/氧化可以降眼压，从而达到治疗青光眼的目的。氯化锰(III)5,10,15,20-四(4-吡啶基)-21H,23H-卟吩氯化四甲(Manganese(III)5,10,15,20-tetra(4-pyridyl)-21H,23H-porphine chloridetetrakis，MnTMPyP)是一种金属卟啉，目前暂未见将MnTMPyP用于治疗青光眼的研究报道。
综上，本领域亟需开发一种能有效降眼压且药效较持久的治疗药物。
发明内容
本发明公开了一种抗硝化纳米材料及其制备方法和应用，所述抗硝化纳米材料由中空介孔二氧化硅纳米球以及掺杂在所述纳米球的硅骨架中的MnTMPyP组成，该纳米材料能够有效穿透眼角膜，到达眼部调控眼压的靶部位-小梁网和Schlemm管，产生抗硝化作用，达到降眼压的效果，且一次使用后降眼压效果可达2～4天以上，解决了现有药物存在的青光眼患者用药依从性差的问题，为青光眼和高眼压症的治疗提供新选择。
为解决上述问题，本发明首先提供一种抗硝化纳米材料，所述纳米材料包括中空介孔二氧化硅纳米球和MnTMPyP，所述MnTMPyP掺杂在所述纳米球的硅骨架中。
优选地，所述MnTMPyP和有机硅源前驱体共掺杂在所述纳米球的硅骨架中。
优选地，所述有机硅源前驱体包含有机活性官能基团，所述有机活性官能基团包括硫醚、苯烯、乙烷和联苯中的至少一种。
本发明另一方面还提供了一种抗硝化纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将十六烷基三甲基氯化铵CTAC、水与三乙醇胺TEA混合，搅拌均匀后，滴加正硅酸四乙酯TEOS，反应得到实心二氧化硅纳米颗粒MSN溶液；
S2，制备有机硅源前驱体和MnTMPyP混合液，并将所述混合液加入到步骤S1得到的实心二氧化硅纳米颗粒MSN溶液中，搅拌反应得到MnTMPyP掺杂的介孔有机硅包裹的实心硅纳米颗粒MSN@MMN；
S3，将步骤S2得到的MSN@MMN分散于含有浓盐酸的乙醇溶液中，加热反应除去CTAC后，使用氨水选择性刻蚀MSN内核，得到MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN。
优选地，所述有机硅源前驱体包括BTES、BTEB、BTEE和BTEBP中的至少一种。
优选地，步骤S1中，所述CTAC、水、TEA和TEOS的用量体积比为(1.8-2.0)g：(20-25)mL：(0.06-0.1)g：(0.8-1.0)mL。
优选地，步骤S3中，所述浓盐酸在乙醇溶液中的质量百分数是10％。
本发明另一方面还提供了前面任一项所述的抗硝化纳米材料，或任一项所述制备方法制得的抗硝化纳米材料在用于制备治疗眼部疾病的药物中的应用。
优选地，所述眼部疾病为青光眼或高眼压症。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
1、本发明采用“硅骨架共杂化技术”，将MnTMPyP和有机硅源前驱体共同掺杂入中空介孔二氧化硅纳米球的硅骨架中，实现了MnTMPyP的高效负载，同时具有良好的药物缓释效果。
2、本发明提供的抗硝化纳米材料能够有效穿透眼角膜，到达眼部调控眼压的靶部位-小梁网和Schlemm管，产生抗硝化作用，达到降眼压的效果，不对周围组织产生刺激，没有潜在的毒性效应，具有良好的生物安全性；更重要的是，本发明纳米材料一次使用后降眼压效果可达2～4天以上，解决了现有药物存在的青光眼患者用药依从性差的问题，为青光眼和高眼压症的治疗提供新选择。
3、本发明提供的纳米材料制备方法简单，不需要复杂昂贵的设备，易于实现工业化生产，因此在青光眼治疗领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1表示本发明实施例1纳米材料HMMN1的合成和表征结果，其中：
a为thioether(硫醚)/MnTMPyP共杂化合成HMMN1模式图；
b-d为MSN、MSN@MMN1和HMMN1透射电子显微镜(TEM)图像；
e为HMMN1的频谱(EDS)分析图；
f为HMMN1的动态光散射(DLS)分析图；
g为HMMN1的N2吸附-解吸等温线图。
图2表示本发明实施例2纳米材料HMMN2的合成和表征结果，其中：
a为phenylene(苯烯)/MnTMPyP共杂化合成HMMN2模式图；
b-d为MSN、MSN@MMN2和HMMN2透射电子显微镜(TEM)图像；
e为HMMN2的频谱(EDS)分析图；
f为HMMN2的动态光散射(DLS)分析图；
g为HMMN2的N2吸附-解吸等温线图。
图3表示本发明实施例3纳米材料HMMN3的合成和表征结果，其中：
a为ethane(乙烷)/MnTMPyP共杂化合成HMMN3模式图；
b-d为MSN、MSN@MMN3和HMMN3透射电子显微镜(TEM)图像；
e为HMMN3的频谱(EDS)分析图；
f为HMMN3的动态光散射(DLS)分析图；
g为HMMN3的N2吸附-解吸等温线图。
图4表示本发明实施例4纳米材料HMMN4的合成和表征结果，其中：
a为biphenyl(联苯)/MnTMPyP共杂化合成HMMN4模式图；
b-d为MSN、MSN@MMN4和HMMN4透射电子显微镜(TEM)图像；
e为HMMN4的频谱(EDS)分析图；
f为HMMN4的动态光散射(DLS)分析图；
g为HMMN4的N2吸附-解吸等温线图。
图5表示本发明实施例5纳米材料HMMN5的合成和表征结果，其中：
a为thioether/phenylene(硫醚/苯烯)/MnTMPyP共杂化合成HMMN5模式图；
b-d为MSN、MSN@MMN5和HMMN5透射电子显微镜(TEM)图像；
e为HMMN5的频谱(EDS)分析图；
f为HMMN5的动态光散射(DLS)分析图；
g为HMMN5的N2吸附-解吸等温线图。
图6表示不同实施例制得的纳米材料HMMN1-5的抗硝化能力。
图7表示不同实施例制得的纳米材料HMMN1-5的体内降眼压效果。
具体实施方式
以下将结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
如前所述，目前临床上所用的青光眼滴眼液，降眼压时间最长的前列腺素类似物也需要一天一次，每天频繁多次点眼药造成了普遍的青光眼患者用药依从性差的问题，本领域亟需开发一种能有效降眼压且药效较持久的治疗药物。为此，本发明申请人经过大量筛选和研究，发现眼表局部应用MnTMPyP可以有效降低青光眼模型小鼠的眼压；进一步地，本申请采用“硅骨架共杂化技术”，将MnTMPyP和有机硅源前驱体共同掺杂入中空介孔二氧化硅纳米球的硅骨架中，实现了MnTMPyP的高效负载，同时具有良好的药物缓释效果。具体地：
本发明首先提供了一种抗硝化纳米材料，所述纳米材料包括中空介孔二氧化硅纳米球和MnTMPyP，所述MnTMPyP掺杂在所述纳米球的硅骨架中。
一些实施例中，所述MnTMPyP和有机硅源前驱体共掺杂在所述纳米球的硅骨架中。
更进一步地，所述有机硅源前驱体包含有机活性官能基团，所述有机活性官能基团包括硫醚、苯烯、乙烷和联苯中的至少一种。
本发明另一方面提供了一种抗硝化纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
S1，将十六烷基三甲基氯化铵CTAC、水与三乙醇胺TEA混合，搅拌均匀后，滴加正硅酸四乙酯TEOS，反应得到实心二氧化硅纳米颗粒MSN溶液；
S2，制备有机硅源前驱体和MnTMPyP混合液，并将所述混合液加入到步骤S1得到的实心二氧化硅纳米颗粒MSN溶液中，搅拌反应得到MnTMPyP掺杂的介孔有机硅包裹的实心硅纳米颗粒MSN@MMN；
S3，将步骤S2得到的MSN@MMN分散于含有浓盐酸的乙醇溶液中，加热反应除去CTAC后，使用氨水选择性刻蚀MSN内核，得到MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN。
一些实施例中，所述有机硅源前驱体包括bis[3-(triethoxysilyl)propyl]tetrasulfide(BTES)、bis(triethoxysilyl)phenylene(BTEB)、bis(triethoxysilyl)ethane(BTEE)、bis(triethoxysilyl)biphenyl(BTEBP)中的至少一种。
一些实施例中，步骤S1中，所述CTAC、水、TEA和TEOS的用量体积比为(1.8-2.0)g：(20-25)mL：(0.06-0.1)g：(0.8-1.0)mL，反应温度为95℃，反应时间为1小时。
一些实施例中，所述浓盐酸在乙醇溶液中的质量百分数是10％，所述加热反应的温度为78℃，时间为12小时。进一步地，所述浓盐酸为质量百分比浓度为37％的盐酸水溶液。
一些实施例中，所述氨水选择性刻蚀MSN内核的反应条件为：反应温度95℃，反应时间3小时。
本发明另一方面还提供了一种前面任一项所述的抗硝化纳米材料，或前面任一项所述制备方法制得的抗硝化纳米材料在用于制备治疗眼部疾病的药物中的应用。
一些实施例中，所述眼部疾病为青光眼或高眼压症。
下面对本发明的实验过程及实验结果进行详细说明。除非特殊说明，本发明实施例中所用试剂或材料购自商品化产品。使用的主要试剂包括：十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)溶液(25wt.％in H2O)，三乙醇胺(TEA)，(3-氨基丙基)三乙基氧基硅烷(APTES)，正硅酸四乙酯(TEOS)，二[3-(三乙基氧基)丙基]四硫醚(BTES)，二(三乙基氧基)苯基(BTEB)，二(三乙基氧基)乙烷(BTEE)，二(三乙基氧基)联苯(BTEBP)，氯化锰(III)5,10,15,20-四(4-吡啶基)-21H,23H-卟吩氯化四甲(MnTMPyP)，异硫氰酸荧光素(FITC)，氨溶液(28wt.％in H2O)、二甲亚砜(DMSO)、甲醇和氯化钠(NaCl)购自Sigma-Aldrich。所有试剂均为分析级，使用时未进行任何纯化。
其中，MnTMPyP是一种金属卟啉，它有一个金属中心Mn和一个卟啉环，是一种抗硝化剂，其化学结构如下式所示：
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，例如以下缩写的含义如下：
表1本发明部分缩写及含义对照表
实施例1、纳米材料HMMN1的制备及材料表征
(一)制备过程
纳米材料HMMN1的制备过程如图1中a图所示，包括：
S1，合成实心二氧化硅纳米颗粒MSN。
称取2g十六烷基三甲基氯化铵CTAC、0.1g三乙醇胺TEA与20mL水混合，95℃水浴、搅拌均匀后，滴加1mL正硅酸四乙酯TEOS，反应1h，得到实心二氧化硅纳米颗粒MSN溶液；
S2，合成MSN@MMN。
继续在上述实心二氧化硅纳米颗粒MSN溶液中加入有机硅源前驱体BTES和MnTMPyP混合液，继续搅拌反应4h，得到MnTMPyP掺杂的介孔有机硅包裹的实心硅纳米颗粒MSN@MMN1；
S3，合成HMMN1
将步骤S2得到的MSN@MMN溶液离心，所得沉淀经乙醇洗涤后分散于100mL乙醇与10mL浓盐酸(37％)的混合溶液中，加热至78℃反应12h，以除去模板CTAC；重复上述步骤3次。洗涤后再次分散在20mL水中；取1mL上述溶液加0.4mL氨水在95℃反应3h，选择性刻蚀MSN内核，得到MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN1。
(二)材料表征
对本实施例制备得到的纳米材料进行了透射电镜表征、频谱EDS分析、动态光散射DLS测试以及N2吸附-解吸等温线测试。
结果如图1所示，本实施例制得的MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN1内部出现明显的中空结构，且纳米球的粒径均匀，分散性良好(图1的b-d)；动态光散射(DLS)结果显示，HMMN1的平均水解粒径为63.6nm，多分散指数(PDI)值为0.129(图1的f)；频谱(EDS)图证实了有机硅骨架内的硫醚杂化(图1的e)；此外，N2吸附-解吸等温线显示HMMN1具有较大的比表面积，为329.8m2/g(图1的g)；纳米颗粒HMMN1中Mn：Si的质量比为0.31。
实施例2、纳米材料HMMN2的制备及材料表征
纳米材料HMMN2的制备过程如图2中a图所示。与实施例1对比，区别在于将有机硅源前驱体BTES替换成BTEB，其余实验条件同实施例1，最终制得MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN2。
对上述制得的HMMN2进行材料表征，结果如图2所示，本实施例制得的MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN2内部出现明显的中空结构，且纳米球的粒径均匀，分散性良好(图2的b-d)；动态光散射(DLS)结果显示，HMMN2的平均水解粒径为74.2nm，多分散指数(PDI)值为0.135(图2的f)；频谱(EDS)图证实了有机硅骨架内的苯烯杂化(图2的e)；此外，N2吸附-解吸等温线显示HMMN2具有较大的比表面积，为558.2m2/g(图2的g)；纳米颗粒HMMN2中Mn：Si的质量比为0.05。
实施例3、纳米材料HMMN3的制备及材料表征
纳米材料HMMN3的制备过程如图3中a图所示。与实施例1对比，区别在于将有机硅源前驱体BTES替换成BTEE，其余实验条件同实施例1，最终制得MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN3。
对上述制得的HMMN3进行材料表征，结果如图3所示，本实施例制得的MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN3内部出现明显的中空结构，且纳米球的粒径均匀，分散性良好(图3的b-d)；动态光散射(DLS)结果显示，HMMN1的平均水解粒径为79.7nm，多分散指数(PDI)值为0.208(图3的f)；频谱(EDS)图证实了有机硅骨架内的乙烷杂化(图3的e)；此外，N2吸附-解吸等温线显示HMMN3具有较大的比表面积，为537.5m2/g(图3的g)；纳米颗粒HMMN3中Mn：Si的质量比为0.08。
实施例4、纳米材料HMMN4的制备及材料表征
纳米材料HMMN4的制备过程如图4中a图所示。与实施例1对比，区别在于将有机硅源前驱体BTES替换成BTEBP，其余实验条件同实施例1，最终制得MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN4。
对上述制得的HMMN4进行材料表征，结果如图4所示，本实施例制得的MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN4内部出现明显的中空结构，且纳米球的粒径均匀，分散性良好(图4的b-d)；动态光散射(DLS)结果显示，HMMN4的平均水解粒径为180.2nm，多分散指数(PDI)值为6.868(图4的f)；频谱(EDS)图证实了有机硅骨架内的联苯杂化(图4的e)；此外，N2吸附-解吸等温线显示HMMN4具有较大的比表面积，为435.4m2/g(图4的g)；纳米颗粒HMMN4中Mn：Si的质量比为0.04。
实施例5、纳米材料HMMN5的制备及材料表征
纳米材料HMMN5的制备过程如图5中a图所示。与实施例1对比，区别在于将有机硅源前驱体BTES替换成BTES和BTEB混合物，其余实验条件同实施例1，最终制得MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN5。
对上述制得的HMMN5进行材料表征，结果如图5所示，本实施例制得的MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN5内部出现明显的中空结构，且纳米球的粒径均匀，分散性良好(图5的b-d)；动态光散射(DLS)结果显示，HMMN5的平均水解粒径为116nm，多分散指数(PDI)值为0.194(图5的f)；频谱(EDS)图证实了有机硅骨架内的硫醚/苯烯杂化(图5的e)；此外，N2吸附-解吸等温线显示HMMN5具有较大的比表面积，为458.3m2/g(图5的g)；纳米颗粒HMMN5中Mn：Si的质量比为0.09。
HMMN1-5的抗硝化能力测试
通过测量上述实施例1-5制得的HMMN1-5清除过氧亚硝酸盐(peroxynitrite)的能力，来反应HMMN1-5的抗硝化水平。具体包括：
将HMMN1-5(15mg/mL)分别与荧光探针RN-NA在37℃下孵育30分钟，然后通过酶标仪检测荧光信号。在488nm波长的激发光下采集530-570nm范围的荧光信号，代表绿色通道。在633nm波长的激发光下，采集730-770nm范围的荧光信号，代表红色通道。绿色和红色相对荧光单位的比值代表过氧亚硝基阴离子ONOO-的浓度。
结果如图6所示，相较于对照组(NC，纯水溶液)，HMMN1-5组的过氧亚硝基阴离子ONOO-的浓度均明显降低，表明本发明不同实施例制备的HMMN1-5具有优异的抗硝化作用。
HMMN1-5的体内降眼压测试
本发明还通过高眼压小鼠模型评价上述实施例1-5制得的HMMN1-5纳米材料的体内降眼压效果。具体包括：
实验小鼠为一种高眼压小鼠模型-CAV1基因敲除(CAV1 KO)小鼠。CAV1 KO小鼠缺乏CAV1基因，从而缺乏对应的蛋白caveolin1，因此导致其相互作用蛋白eNOS蛋白过度激活，硝化产物增多，从而导致眼压升高。
为了使小鼠熟悉和习惯眼压测量，在药理学实验前1周，小鼠会被多次测量眼压。在药理学实验开始前一到两天，首先测量小鼠的基础眼压。治疗方案均为右眼滴药(1滴，2μL/滴)和左眼滴PBS(1滴，2μL/滴)。HMMN1-5：15mg/mL。滴药前以及滴药后5h、day1、day2、day3、day4和day5使用tonolab眼压计测量小鼠双眼眼压。
眼压的测量均在相同时间段，小鼠清醒状态下，使用芬兰动物专用眼压计(型号：tonolab)眼压计测量。测量眼压时，左手轻抓小鼠耳后颈部皮肤，使小鼠放松的趴在笼盖上，右手持眼压计测量眼压。测量三次，取其平均值作为一次眼压测量值。动物实验中均按照美国国立卫生研究院的临床中心动物保健和使用委员会通过的动物使用和保健制度进行实验操作。
实验结果如图7所示，相较于对照组(Control，PBS溶液)，本发明实施例制得的五种纳米材料HMMN1-5均可以显著降低CAV1 KO小鼠的眼压，其中HMMN1降眼压时间可持续长达4天。
综上所述，本发明提供了一种抗硝化纳米材料及其制备方法和应用，由中空介孔二氧化硅纳米球以及掺杂在所述纳米球的硅骨架中的MnTMPyP组成，该纳米材料能够有效穿透眼角膜，到达眼部调控眼压的靶部位-小梁网和Schlemm管，产生抗硝化作用，达到降眼压的效果，且一次使用后降眼压效果可达2～4天以上，解决了现有药物存在的青光眼患者用药依从性差的问题，为青光眼和高眼压症的治疗提供新选择。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (9)
1.一种抗硝化纳米材料，其特征在于，所述纳米材料包括中空介孔二氧化硅纳米球和MnTMPyP，所述MnTMPyP掺杂在所述纳米球的硅骨架中。
2.如权利要求1所述的抗硝化纳米材料，其特征在于，所述MnTMPyP和有机硅源前驱体共掺杂在所述纳米球的硅骨架中。
3.如权利要求2所述的抗硝化纳米材料，其特征在于，所述有机硅源前驱体包含有机活性官能基团，所述有机活性官能基团包括硫醚、苯烯、乙烷和联苯中的至少一种。
4.一种抗硝化纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，将十六烷基三甲基氯化铵CTAC、水与三乙醇胺TEA混合，搅拌均匀后，滴加正硅酸四乙酯TEOS，反应得到实心二氧化硅纳米颗粒MSN溶液；
S2，制备有机硅源前驱体和MnTMPyP混合液，并将所述混合液加入到步骤S1得到的实心二氧化硅纳米颗粒MSN溶液中，搅拌反应得到MnTMPyP掺杂的介孔有机硅包裹的实心硅纳米颗粒MSN@MMN；
S3，将步骤S2得到的MSN@MMN分散于含有浓盐酸的乙醇溶液中，加热反应除去CTAC后，使用氨水选择性刻蚀MSN内核，得到MnTMPyP掺杂的中空介孔二氧化硅纳米颗粒HMMN。
5.如权利要求4所述的抗硝化纳米材料的制备方法，其特征在于，所述有机硅源前驱体包括BTES、BTEB、BTEE和BTEBP中的至少一种。
6.如权利要求4所述的抗硝化纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述CTAC、水、TEA和TEOS的用量比为(1.8-2.0)g：(20-25)mL：(0.06-0.1)g：(0.8-1.0)mL。
7.如权利要求4所述的抗硝化纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述浓盐酸在乙醇溶液中的质量百分数是10％。
8.权利要求1-3中任一项所述的抗硝化纳米材料，或权利要求4-7中任一项所述制备方法制得的抗硝化纳米材料在用于制备治疗眼部疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述眼部疾病为青光眼或高眼压症。
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