CN117222630A - 具有抗病毒活性的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新颖的通式I的2‑乙酰胺基‑6‑羟基‑苯并噻吩的衍生物或其药学上可接受的盐，其具有抗病毒活性并且可用于治疗由呼吸道RNA病毒、流感病毒或冠状病毒引起的病毒性疾病。所要求保护的化合物的主要用途是用于治疗其中病毒为流感病毒或冠状病毒SARS‑CoV‑2的疾病，并且该疾病为甲型流感或COVID‑19。
Description
本发明涉及通式(I)的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物及其药学上可接受的盐，作为新型生物活性化合物，其表现出针对多种病毒、主要针对流感病毒和SARS-CoV-2冠状病毒的活性，并且涉及其制备方法及其作为抗病毒药物的用途。
寻找新的抗病毒剂的问题是由于病毒感染在人类和动物中的显著传播。这是由于人类群体中免疫保护的降低，以及病毒对市场上可获得的药物的耐药性的广泛发展。耐药性快速发展的问题是由于许多已知使用的抗病毒药物通常是一类化合物的衍生物，以及药物缺乏功效且通常具有高毒性而引起的。
流感是由含有RNA的病毒引起的急性呼吸道传染病，具有很高的流行病学和临床意义，并发症发生率高，尤其是在高危人群中。流感病毒和其他急性呼吸道病毒感染(ARVI)每年都会引起疾病的大规模爆发，并演变成流行病。每年登记的这些疾病的病例为2700至4100万例，特别是每年有5％至15％的俄罗斯人口患上流感。由于流行的流感病毒抗原结构的高度变异性和ARVI病原体的异质性，流感和ARVI实际上仍然是未受控制的疾病。此外，流感和其他ARVI病毒能够改变它们的特性和致病性。此类变化的一个最近的实例是2009-2010年流行病季节流行的H1N1pdm09流感的病原体，并且被称为“猪流感”。
用于治疗流感的抗病毒药物是非常有限的一组药物，并且已知它们中的大多数对病毒有耐药性。由于基因组组构特征(缺乏纠正复制错误的机制)和生命周期短，流感病毒具有高突变率。因此，在宿主免疫系统的选择压力下，病毒的抗原结构极易发生变化。此外，病毒将所使用的化疗视为选择因素，从而也会发生耐药毒株的形成。这两个过程导致病毒变体的出现，这些变体能够避开中和抗体的活性，从而躲避人体的免疫反应，并克服针对病毒繁殖某一阶段的化疗药物的作用。此外，每种类型的病毒都有自己适应化学药物的机制[Ison M.G.Antivirals and resistance:influenzavirus,Current Opinion inVirology,2011,563]。
存在在俄罗斯注册的已知神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦(达菲(Tamiflu))和扎那米韦(瑞乐砂(Relenza))，以及在美国使用的神经氨酸酶抑制剂：帕拉米韦(Rapiacta)和拉尼娜米韦(Inavir)，它们在新合成的流感病毒粒子从细胞膜出芽的阶段发挥作用，阻断病毒子代粒子从细胞表面的切割[Ison M.G.Clinical use of approved influenzaantivirals:therapy and prophylaxis.//Influenza Other Respir.Viruses.2013,7Suppl.1,7-13]。此外，病毒神经氨酸酶抑制剂通过阻断上呼吸道黏液中黏多糖的神经氨酸酶切割来阻止病毒粒子进入靶细胞。使用神经氨酸酶抑制剂治疗流感的实践表明，该组药物的高功效受到疾病早期阶段的限制。
还存在已知的具有不同作用机制的抗流感药物，例如金刚乙胺(α-甲基-1-金刚烷基甲胺盐酸盐)和金刚烷胺(1-氨基金刚烷)[Davies,W.L.；Grunert,R.R.；Haff,R.F.；McGahen,J.W.；Neumayer,E.M；Paulshock,M.；Watts,J.C；Wood,T.R.；Hermann,E.C；Hoffmann,C.E.Antiviral Activity of1-Adamantanamine(Amantadine)//Science.1964,V.144,P.862]。这些化合物阻断流感病毒的M2蛋白，从而阻止血凝素切割过程、病毒膜与溶酶体液泡的融合以及病毒“脱衣”过程。[Scholtissek C.,Quack G.,Klenk H.D.,WebsterR.G.//Antiviral Res.1998,V.37,P.83-95]。这些药物的作用机制已得到充分研究。[CadyS.D.,Schmidt-Rohr K.,Wang J.,Soto C.S.,DeGrado W.F.,Hong M.H.Structure of theamantadine binding site of influenza M2 proton channels in lipid bilayers,Nature.2010,463,689]。金刚烷药物比市售的神经氨酸酶抑制剂便宜得多且更容易制造，并因此更容易用于治疗和预防人群中的流感。然而，目前，由于金刚烷药物的广泛使用，它们针对甲型流感病毒的抗病毒特性已明显丧失。尽管如此，骨架化合物作为抗病毒药物设计的基础仍然具有吸引力。因此，我们知道deutiforin(2-(1'-氨基乙基)二环[2.2.1]庚烷)，它是基于天然双环骨架化合物(莰烷)的最感兴趣的药物之一[2012年04月27日的专利RU 2448692 C2]，以及最近开发的camphecin(1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-亚基-氨基乙醇)[2013年04月22日的RF专利No.2530554]。
巴洛沙韦酯(Xofluza)是一种流感病毒聚合酶复合物的内切核酸酶活性的抑制剂，已在美国注册(Yang T.Baloxavir Marboxil:The First Cap-dependentEndonuclease inhibitor for the treatment of influenza.Ann.Pharmacother.2019,53,7,754–759)。
在俄罗斯和一些其他国家，阿比朵尔(阿比多尔(umifenovir))被用作控制流感的药物，它通过阻断病毒血凝素的融合活性，并从而阻止病毒与细胞膜的融合。[Blaising,J.,Polyak,S.J.,Pécheur,E-I.,Arbidolas abroad-spectrumantiviral:anupdate.Antiviral Research(2014),doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2014.04.006]。除了直接抗病毒活性外，它还具有干扰素原特性，并因此可用于治疗和预防流感感染。
基于金刚烷衍生物的药物的缺点是它们的抗病毒活性低，这是由绝大多数流感病毒株对这种药物的耐药性引起的。还报道了对神经氨酸酶抑制剂具有耐药性，特别是对最常见的药物达菲具有耐药性的流感病毒变体。这种耐药性是基于NA催化位点处或附近的氨基酸置换。例如，H274Y突变提供了携带N1亚型神经氨酸酶的病毒的奥司他韦耐药性，而E119V和R292K突变决定了N2亚型的耐药性[McKimm-Breschkin J.L.Influenzaneuraminidase inhibitors:antiviral action and mechanisms of resistance.Influenza Other Resp.Viruses.2013,7,Suppl.1,25]。总的来说，根据疾病控制中心(CDC)，在大流行前的一段时间里，在美国对奥司他韦耐药的病毒的流行保持在较低水平且不超过1％，并且在2008-2009年，对奥司他韦的耐药水平增加到12％，此后耐药毒株的数量开始逐渐减少。然而，在H1N1亚型中，奥司他韦的耐药性水平在全球所有地区几乎达到了100％[Okomo-Adhiambo M.,Fry A.M.,Su S.et al.Oseltamivir-resistant influenza A(H1N1)pdm09 viruses,United States,2013–14.Emerg.Infect.Dis.2015,21,136]。
从接受这种新药治疗的患者中也分离出了对巴洛沙韦耐药的病毒株(TakashitaE,Abe T,Morita H,Nagata S,et al.Influenza A(H1N1)pdm09virus exhibitingreduced susceptibility to baloxavir due to a PA E23K substitution detectedfrom a child without baloxavir treatment.Antiviral Res.2020,180,104828)。
因此，流感病毒表现出对直接抗病毒药物产生耐药性的能力，无论其活性机制如何。克服这种耐药性的一种方法是同时使用靶向不同病毒靶点的多种药物。在这种情况下，选择对两种或更多种药物具有耐药性的病毒变体的概率大大降低。尽管如此，许多研究证明了这种对金刚烷药物和神经氨酸酶抑制剂都具有耐药性的双重突变体的形成[SheuT.G.,Fry A.M.,Garten R.J.Dual Resistance to Adamantanes and Oseltamivir AmongSeasonal Influenza A(H1N1)Viruses:2008–2010.Journal of Infectious Diseases2011,203,13]。
RNA病毒、流感和冠状病毒的性质表明，考虑到由此引起的衰弱，干扰素药物(viferon、intron、reaferon等)的全身给药可有效用于这些病毒引起的感染的基本非特异性治疗。局部应用干扰素溶液的功效存疑，并且可以在存在局部症状(鼻炎、咽炎等)的情况下考虑。使用干扰素诱导剂(amixin、cycloferon、neovir等)提示在10-14天内形成继发性免疫抑制，这可能导致持续流行期的再次感染。基础抗病毒治疗药物包括影响以下关键病毒过程的靶向药物：病毒基因组复制(瑞德西韦、三氮唑核苷(triazavirin)、法匹拉韦和利巴韦林，利巴韦林是该组中最强但也是毒性最大的药物)、病毒神经氨酸酶活性(奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦)，通过病毒特异性蛋白酶对病毒多蛋白进行蛋白水解(洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦)[Yamamoto N.,Matsuyama S.,Hoshino T.Nelfinavir inhibitsreplication of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2invitro.BioRxiv2020.04.06.026476[Preprint].2020:biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.06.026476v1]。追踪了异丙肌苷的抗复制活性，异丙肌苷是一种嘌呤衍生物，其表现出针对甲型和乙型流感病毒的活性。
因此，流感病毒和冠状病毒的生物学不可避免地决定了它们的新大流行毒株的出现，这些毒株具有不可预测的出现时间、基因组变异性和抗原特性。因此，新的呼吸道感染的大流行总是在缺乏针对这些感染的特异性免疫预防和治疗的情况下开始。后者预先确定了早期研究和开发基于冠状病毒和甲型流感病毒的生物学特征的用于预防/治疗呼吸道病毒感染的病原药物和方法的需要。
为了最全面且最有效地控制流感感染，一项紧迫的任务是不断开发和实施新的抗病毒药物，这些药物在化学上与临床实践中已经使用的药物无关，并且针对病毒生命周期中的替代靶点。
本发明的目的是发现针对病毒感染的新的药理学活性化合物，其具有低毒性并且不会在温血活生物体中引起副作用，主要针对流感病毒和冠状病毒，包括对现有药物具有耐药性的毒株。
技术效果包括提高抗病毒药物的功效，特别是针对耐药病毒株的功效，降低抗病毒剂的毒性，以及更广泛的抗病毒药物的选择。
通过合成对应于结构通式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物，解决了该问题并实现了技术效果：
其中
R1是CN、COOH、COOAlk、CONHAlk、CON(Alk)2、CONH2；
R2是H、Hal、CH2(NAlk)2；
R3是Hal、Alk、OAlk、CF3，或两个相邻的R3基团形成-CH＝CH-CH＝CH-基团；
R4是H或Hal；
n＝1-4；m＝1-3；
X是氢或甲基；
Hal是氟、氯或溴；
每个Alk是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，或
在N(Alk)2基团中，两个Alk基团与它们所附接的氮原子一起形成-(CH2)3-5-基团，其中所述-CH2-基团之一可以被氮原子或-N-CH3基团取代。
优选的通式(I)的化合物是其中R1是COOAlk或CONHAlk的那些，在(CH2X)n基团中，X是H，n是1。
此类化合物的实例包括：
根据式(I)的化合物，其中R1是COOMe，R2是H、Cl或CH2(NAlk)2，并且n＝1；或
根据式(I)的化合物，其中R1是CONHMe，R2是H、Cl或CH2(NAlk)2，并且n＝1；或
根据式(I)的化合物，其中R1是CN，R2是H、Cl或CH2(NAlk)2，并且n＝1。
所述化合物最重要的区别特征及其关键特点是在苯并噻吩的第二位中的氮原子上同时存在苄基(取代的苄基)和乙酰基取代基。
本发明还涉及式I的化合物的药学上可接受的盐。
术语“式(I)的化合物的药学上可接受的盐”意指具有母体化合物的所需药理学活性的无机或有机酸或碱的盐。这些盐可以在式(I)的化合物的合成、分离或纯化过程中原位获得，或专门制备。
药学上可接受的酸盐的特点在于，它们包含治疗活性的无毒酸加成盐形式，其能够形成式I的化合物。这些酸加成盐可以通过用合适的酸处理通式I表示的碱化合物来获得，例如无机酸：氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机酸，例如：乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、马来酸或富马酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸。
在化合物具有游离COOH基团的情况下，该化合物可以形成碱金属盐，例如钠盐。
化合物可以以结晶形式获得和使用。
通式I的化合物及其药学上可接受的盐具有抗病毒活性，并且可用于治疗由病毒感染引起的疾病，特别是由含有RNA的呼吸道病毒或冠状病毒引起的疾病。通式I的化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗或预防流感，例如甲型流感，和/或由SARS-CoV-2冠状病毒例如COVID-19引起的疾病。
通式I的化合物及其药学上可接受的盐已经关于致病病毒进行了研究，并且可用于获得基于其的药物，用于治疗或预防由含有RNA的呼吸道病毒或冠状病毒引起的病毒性疾病，特别是例如由流感病毒或冠状病毒SARS-CoV-2，诸如流感或COVID-19引起的病毒性疾病。
还通过创造一种药物组合物解决了本发明的目的并且实现了技术效果，该药物组合物包含有效量的作为活性成分的式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”意指用于制药领域的稀释剂、赋形剂和/或药物载体。
药物载体意指在制药领域用于制备药物的载体。当将组合物制备为用于口服给药的剂型时，使用粘结剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、稀释剂、稳定剂、助悬剂、无色剂、调味剂；注射形式包括防腐剂、增溶剂、稳定剂；以及局部形式包括基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂。
药物组合物可以用作片剂、胶囊或局部形式的药物。
药物组合物可以通过将有效量的活性成分与适当的赋形剂混合而获得。
还通过以下方式解决了本发明的问题并且实现了技术效果：使用通式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩的衍生物及其药学上可接受的盐(可能呈结晶形式)或基于其的药物组合物制备用于预防和治疗由病毒诸如含有RNA的呼吸道病毒或冠状病毒引起的、特别是例如由流感病毒或SARS-CoV-2冠状病毒引起的病毒感染介导的疾病的药物。特别地，疾病可以是流感或COVID-19。
还通过创造一种用于预防或治疗由病毒感染介导的疾病的方法解决了本发明的问题并且实现了技术效果，该方法包括向受试者给药或施用有效量的结构通式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物、其药学上可接受的盐或基于其的药物组合物。病毒感染可以是由含有RNA的呼吸道病毒或冠状病毒引起的感染，特别是例如由流感病毒或SARS-CoV-2冠状病毒引起的感染。
使用本发明的化合物、药物组合物或基于其的药物的治疗方法对于对现有药物具有耐药性的毒株也是有效的。
体外和体内实验表明式I的2-乙酰胺-6-羟基-苯并噻吩化合物表现出针对流感病毒和SARS-CoV-2冠状病毒的高活性。
参见以下实施例，这些实施例展示了根据本发明的化合物的制备。这些实施例包括本发明的特定实施方式，但不限制本发明。
实施本发明和实现目的的实施例
材料和方法
所有试剂和溶剂均购自商业供应商(AlfaAesar,Acros,Himmed)并且无需进一步纯化即可使用。
用Bruker AC-300(工作频率为300MHz，1H)和Bruker AC-200(工作频率为50MHz，13C)光谱仪，以DMSO-d6或CDCl3作为溶剂记录1H和13C NMR光谱。化学位移相对于Me4Si在δ标度上以ppm给出。
使用Finnigan MAT INCO 50四极质谱仪(电子轰击，电离能70eV)记录化合物的质谱，其中将样品直接引入离子源。
使用Agilent 1290Infinity系统进行高效液相色谱串联质谱分析，该系统包括Agilent 6460三重四极质谱检测器、二元泵、流动相脱气器、柱恒温器和自动进样器。使用Agilent Eclipse Plus C18 RRHD柱(2.1×50mm，1.8μm)在40℃下进行色谱分离。注入样品的体积为2μl。流动相包含洗脱液A：0.1％甲酸/水和洗脱液B：0.1％甲酸和85％乙腈于水中。梯度为0.0-3.0min：60％B(分离)，3.0-4.0min：60→97％B(冲洗和再生)，4.0-6.0min：97％B，6.0-6.1min：97→60％B，6.1-9.0min：60％B。流动相流速为0.4ml/min。质谱检测在正电离下进行。最佳参数包括毛细管电压3.5kV、干燥氮气、温度350℃和流速12l/min。所有最终化合物的纯度均超过95％。
使用CHNS元素分析仪EURO EA测定合成化合物的元素组成。
熔点是用Electrothermal 9001测定的，无需校正。
通过薄层色谱法使用Merck KGaA TLC硅胶60F254板控制反应进程和物质鉴别。通过UV光照射来检测斑点。
通过柱色谱法分离出化合物的混合物(SiO2，0.006-0.2mm(70-230目))。
给出了未经优化的纯化产物的产率。
一般合成方法1.
a)2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸酯衍生物1a-d的制备。
将1.4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(40mmol)、氰基乙酸乙酯(40mmol)或氰基乙酸甲酯(40mmol)或氰基乙酸异丙酯(40mmol)或氰基乙酸叔丁酯(40mmol)、硫(40mmol)和吗啉(40mmol)在40ml适当的醇中的混合物在45℃下搅拌4小时。将挥发物在真空下除去并将残余物溶解在150ml的乙酸乙酯中。将溶液转移至分液漏斗，用水洗涤至pH 6.5，经硫酸钠干燥，并蒸发乙酸乙酯。
2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸乙酯1a。产率92％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：283.3444[M]+(57)。C13H17NO4S。
2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯1b。产率84％。Mp.101-3℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：269.3178[M]+(62)。C12H15NO4S。
2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸异丙酯1c。产率93％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：297.371[M]+(52)。C14H19NO4S。
2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸叔丁酯1d。产率90％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：311.3976[M]+(49)。C15H21NO4S。
b)2-(乙酰基氨基)-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸酯衍生物2a-d的制备。
将乙酸酐(60mmol)添加到化合物1(30mmol)在80ml四氯化碳中的悬浮液中并回流2小时。将溶液在真空下蒸发，将水添加到所得残余物中，并滤出沉淀，用水、甲醇或乙醇和二乙醚洗涤。
2-(乙酰基氨基)-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸乙酯2a。产率：80％。Mp.128-130℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：325.3811[M]+(82)。C15H19NO5S。
2-(乙酰基氨基)-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯2b。产率：89％。Mp.143-147℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：311.3545[M]+(87)。C14H17NO5S。
2-(乙酰基氨基)-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸丙酯2c。产率：60％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：339.4077[M]+(78)。C16H21NO5S。
2-(乙酰基氨基)-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸叔丁酯2d。产率：59％。Mp.129-133℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：353.4343[M]+(68)。C16H21NO5S。
c)2-[乙酰基(苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸酯衍生物3a-w的制备。
将碳酸铯(15mmol)、四丁基溴化铵(15mmol)和相应的苄基溴(15mmol)添加到化合物2(10mmol)在40ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2至4小时(在己烷:乙酸乙酯7:3中进行TLC监测)。添加150ml乙酸乙酯和200ml水。将有机层再次用100ml水洗涤并用硫酸钠干燥4小时，并蒸发乙酸乙酯以制备化合物3，其大部分是油状物。使用氯仿作为洗脱液通过柱色谱法进行纯化。
2-[乙酰基(苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸乙酯3a。产率：70％。Mp.66-70℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：415.5036[M]+(45)。C22H25NO5S。
2-[乙酰基(苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3b。产率：88％。Mp.64-66℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：401.4771[M]+(34)。C21H23NO5S。
2-[乙酰基(苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸异丙酯3c。产率：64％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：429.5302[M]+(32)。C23H27NO5S。
2-[乙酰基(苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸叔丁酯3d。产率：88％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：443.5568[M]+(34)。C24H29NO5S。
2-[乙酰基(2-氯苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸乙酯3e。产率：82％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：449.9484[M]+(24)。C22H24ClNO5S。
2-[乙酰基(4-氯苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸乙酯3f。产率：93％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：449.9484[M]+(28)。C22H24ClNO5S。
2-[乙酰基(4-甲基苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸乙酯3g。产率：81％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：429.5302[M]+(35)。C23H27NO5S。
2-[乙酰基(2-氯苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3h。产率：80％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：435.9218[M]+(38)。C21H22ClNO5S。
2-[乙酰基(4-甲基苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3i。产率：87％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：415.503[M]+(22)。C22H25NO5S。
2-[乙酰基(2-三氟甲基苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3j。产率：88％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：469.475[M]+(21)。C22H22F3NO5S。
2-[乙酰基(4-三氟甲基苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3k。产率：85％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：469.475[M]+(24)。C22H22F3NO5S。
2-[乙酰基(2-氟苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3l。产率：93％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：419.4675[M]+(29)。C21H22FNO5S。
2-[乙酰基(3-氟苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3m。产率：90％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：419.4675[M]+(28)。C21H22FNO5S。
2-[乙酰基(4-氟苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3n。产率：86％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：419.4675[M]+(25)。C21H22FNO5S。
2-[乙酰基(2,4-二氟苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3o。产率：87％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：437.458[M]+(17)。C21H21F2NO5S。
2-[乙酰基(1-萘基甲基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3p。产率：92％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：451.5357[M]+(19)。C25H25NO5S。
2-[乙酰基(2-萘基甲基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3q。产率：93％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：451.5357[M]+(15)。C25H25NO5S。
2-[乙酰基(2-苯基乙基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3r。产率：75％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：415.5036[M]+(23)。C22H25NO5S。
2-[乙酰基(1-苯基乙基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3s。产率：87％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：415.5036[M]+(22)。C22H25NO5S。
2-[乙酰基(2-甲基苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3t。产率：84％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：415.503[M]+(20)。C22H25NO5S。
2-[乙酰基(4-异丙基苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3u。产率：91％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：443.5568[M]+(18)。C24H29NO5S。
2-[乙酰基(2-氰基苄基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3v。产率：89％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：428.5024[M]+(22)。C22H24N2O5S。
2-[乙酰基(2-氟苯基乙基)氨基]-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯3w。产率：69％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：435.51[M]+(23)。C22H24FNO5S。
d)2-[乙酰基(苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯衍生物4a-w和2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯衍生物5a-w的制备。
将二水合氯化铜(II)(20mmol)添加到化合物3(10mmol)在70ml乙腈中的溶液中并在室温下搅拌2至4小时(在二氯甲烷:乙酸乙酯19:1中进行TLC控制)。将反应混合物用80ml的2N HCl溶液、50ml水和200ml乙酸乙酯处理。将有机层用水洗涤直至pH 6-7。在真空下除去乙酸乙酯。所得油状物是反应产物4a-w和5a-w的混合物，将它们通过柱色谱法(使用二氯甲烷:乙酸乙酯19:1体系)单独分离。
实施例1.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯4a。
/>
产率：20％。
Mp.151-155℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：403.88[M]+(40)。C20H18ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(t,J＝7.1Hz,3H,CH 3CH2),1.85–2.11(br.s,3H,CH3CO),4.20(br.q,J＝7.1Hz,2H,CH3CH 2),4.87(br.s,2H,NCH2Ph),7.07–7.43(m,6H,C6H5,H5),8.07(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.54(s,1H,OH)。
实施例2.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯5a。
产率：39％。Mp.146-148℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：369.4352[M]+(38)。C20H19NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(t,J＝7.1Hz,3H,CH 3CH2),1.95(s,3H,CH3CO),4.17(br.s,2H,CH3CH 2),4.56(d,J＝13.0Hz,1H,NCHPh),5.08(d,J＝13.0Hz,1H,NCHPh),6.98(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H,H5),7.11–7.38(m,6H,C6H5,H7),8.10(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.86(s,1H,OH)。
实施例3.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4b。
产率：22％。Mp.218-222℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：389.8534[M]+(45)。C19H16ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.94(s,3H,CH3CO),3.72(s,3H,OCH3),4.72(br.s,1H,NCH2),4.99(br.s,1H,NCH2),7.05–7.30(m,6H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.70(s,1H,OH)。
实施例4.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5b。
产率：35％。Mp.165-167℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：355.4086[M]+(50)。C19H17NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.94(s,3H,CH3CO),3.72(s,3H,OCH3),4.64(br.s,1H,NCH2),4.99(br.s,1H,NCH2),6.97(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H,H5),7.13–7.32(m,6H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.86(s,1H,OH)。
实施例5.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸叔丁酯4c。
产率：19％。Mp.200-205℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：431.9331[M]+(31)。C22H22ClNO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.50(s,9H,(CH3)3C),1.94(s,3H,CH3CO),4.31(d,J＝14.8Hz,1H),5.37(d,J＝14.8Hz,1H),7.05–7.40(m,6H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.8(s,J＝2.4Hz,1H,OH)。
实施例6.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸叔丁酯5c。
产率：10％。Mp.185-190℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：397.4884[M]+(34)。C22H23NO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,9H,(CH3)3C),1.94(s,3H,CH3CO),4.28(d,J＝14.8Hz,1H),5.37(d,J＝14.8Hz,1H),6.97(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H,H5),7.11–7.42(m,6H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.87(s,J＝2.4Hz,1H,OH)。
实施例7.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸异丙酯4d。
产率：20％。Mp.164-168℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：417.9065[M]+(35)。C21H20ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(d,J＝6.2Hz,6H,(CH 3)2CH),1.96(s,3H,CH3CO),4.43(d,J＝15.0Hz,1HNCH2),5.13(hept,J＝6.2Hz,CHO),5.27(d,J＝15.0Hz,1H,NCH2),7.44–7.08(m,6H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H,H4),10.72(s,1H,OH)。
实施例8.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸异丙酯5d。
产率：11％。Mp.126-130℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：383.4618[M]+(44)。C21H21NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(d,J＝6.3Hz,6H,(CH 3)2CH),2.01(s,3H,CH3CO),4.37(br.s,1H,NCH2),5.11(hept,J＝6.2Hz,1H,CHO),5.28(br.s,1H,NCH2),6.98(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H,H5),7.10–7.43(m,6H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.85(s,1H,OH)。
实施例9.
2-[乙酰基(2-氯苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯4e。
产率：15％。Mp.174-178℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：438.3247[M]+(55)。C20H17Cl2NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝7.2Hz,3H,CH 3CH2),2.00(s,3H,CH3CO),4.31(d,J＝7.2Hz,2H,CH3CH 2),4.68,5.25(br.s,2H,NCH2),7.17(d,J＝8.9,2.3Hz,1H,H5),7.25–7.48(m,4H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.22(br.s,1H,OH)。
实施例10.
2-[乙酰基(2-氯苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯5e。
产率：24％。Mp.176-180℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：403.88[M]+(50)。C20H18ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(t,J＝7.2Hz,3H,CH 3CH2),1.98(s,3H,CH3CO),4.27(q,J＝7.2Hz,2H,CH3CH 2),4.98(br.s,2H,NCH2),6.98(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H,H5),7.22(d,J＝2.3Hz,1H,H7),7.26–7.42(m,4H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.70(s,1H,OH)。
实施例11.
2-[乙酰基(4-氯苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯4f。
产率：11％。Mp.174-176℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：438.3247[M]+(43)。C20H17Cl2NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝7.1Hz,3H,CH 3CH2),1.98(s,3H,CH3CO),4.19(br.s,2H,CH2O),4.70(s,1H,NCH2),4.90(s,1H,NCH2),7.11–7.25(m,4H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.22(s,1H,OH)。
实施例12.
2-[乙酰基(4-氯苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯5f。
产率：45％。Mp.172-176℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：403.88[M]+(40)。C20H18ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26(t,J＝7.1Hz,3H,CH 3CH2),1.94(s,3H,CH3CO),4.19(br.s,2H,CH2O),4.60(s,1H,NCH2),5.02(s,1H,NCH2),6.98(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.20–7.29(m,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.84(s,1H,OH)。
实施例13.
2-[乙酰基(4-甲基苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯4g。
产率：22％。Mp.170-172℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：417.9065[M]+(40)。C21H22ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(t,J＝7.1Hz,3H,CH 3CH2),1.95(s,3H,CH3CO),2.26(s,3H,CH3Ph),4.17(br.s,2H,CH3CH 2),4.61(s,1H,NCH2),4.97(s,1H,NCH2),7.09(m,4H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H,H5),8.07(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.67(s,1H,OH)。
实施例14.
2-[乙酰基(4-甲基苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯5g。
产率：20％。Mp.145-147℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：383.4618[M]+(38)。C21H21NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(t,J＝7.1Hz,3H,CH 3CH2),1.95(s,3H,CH3CO),2.26(s,3H,CH3Ph),4.17(br.s,2H,CH3CH 2),4.50(s,1H,NCH2),5.05(s,1H,NCH2),6.98(d,J＝8.9Hz,1H,H7),7.11-7.30(m,5H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.97(s,1H,OH)。
实施例15.
2-[乙酰基(2-氯苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4h。
产率：45％。Mp.229-233℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：424.2981[M]+(60)。C19H15Cl2NO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.97(s,3H,CH3CO),3.73(s,3H,OCH3),4.50(d,J＝15.4Hz,1H,NCH2Ph),5.42(d,J＝15.4Hz,1H,NCH2Ph),7.18(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.25–7.45(m,4H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.59(s,1H,OH)。
实施例16.
2-[乙酰基(2-氯苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5h。
产率：2％。Mp.220-224℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：389.8534[M]+(68)。C19H16ClNO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.97(s,3H,CH3CO),3.73(s,3H,OCH3),4.42(d,J＝15.4Hz,1H,NCH2Ph),4.96(d,J＝15.4Hz,1H,NCH2Ph),7.18(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.25–7.45(m,4H),7.36(d,J＝3.3Hz,1H,H7),8.18(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.65(s,1H,OH)。
实施例17.
2-[乙酰基(4-甲基苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4i。
产率：22％。Mp.195-197℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：403.88[M]+(45)。C20H18ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.95(s,3H,CH3CO),2.26(s,3H,CH3Ar),3.72(s,3H,OCH3),4.64(d,J＝13.4Hz,1H,NCH2),4.94(d,J＝13.4Hz,1H,NCH2),7.06–7.11(m,4H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H,H5),8.04(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H,H4),10.72(s,1H,OH)。
实施例18.
2-[乙酰基(4-甲基苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5i。
产率：20％。Mp.160-164℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：369.4352[M]+(50)。C20H19NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.93(s,3H,CH3CO),2.26(s,3H,CH3Ar),3.72(s,3H,OCH3),4.54(d,J＝13.8Hz,1H,NCH2),4.99(d,J＝13.8Hz,1H,NCH2),6.97(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H,H5),7.06–7.14(m,4H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H,H7),8.06(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.88(s,1H,OH)。
实施例19.
2-[乙酰基(2-三氟甲基苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4j。
产率：41％。Mp.182-186℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：457.8513[M]+(55)。C20H15ClF3NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.95(s,3H,CH3CO),3.70(s,3H,OCH3),4.90(d,2H,NCH2),7.20-7.67(m,5H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.70(s,1H,OH)。
实施例20.
2-[乙酰基(2-三氟甲基苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5j。
产率：20％。Mp.165-169℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：423.4066[M]+(60)。C20H16F3NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.93(s,3H,CH3CO),3.72(s,3H,OCH3),4.72(br.s,1H,NCH2),5.02(br.s,1H,NCH2),6.98(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H,H5),7.28(d,J＝2.3Hz,1H,H7),7.44(d,J＝8.0Hz,2H,H1’,H4’),7.67(d,J＝8.0Hz,2H,H2’,H3’),8.05(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.68(s,1H,OH)。
实施例21.
2-[乙酰基(4-三氟甲基苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4k。
产率：35％。Mp.176-180℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：457.8513[M]+(55)。C20H15ClF3NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.98(s,3H,CH3CO),3.70(s,3H,OCH3),4.93(m,2H,NCH2),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H,H1’,H5’),7.67(d,J＝8.0Hz,2H,H2’,H4’),8.05(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.74(s,1H,OH)。
实施例22.
2-[乙酰基(4-三氟甲基苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5k。
产率：17％。Mp.171-175℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：423.4066[M]+(58)。C20H16F3NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.96(s,3H,CH3CO),3.71(s,3H,OCH3),4.78(br.s,1H,NCH2),5.05(br.s,1H,NCH2),6.98(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H,H-5),7.28(d,J＝2.3Hz,1H,H7),7.44(d,J＝8.0Hz,2H,H1’,H5’),7.67(d,J＝8.0Hz,2H,H2’,H4’),8.07(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.88(s,1H,OH)。
实施例23.
2-[乙酰基(2-氟苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4l。
产率：25％。Mp.229-232℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：407.8438[M]+(45)。C19H15ClFNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.97(s,3H,CH3CO),3.71(s,3H,OCH3),4.83(d,J＝13.2Hz,1H,NCH2),4.98(d,J＝13.2Hz,1H,NCH2),6.97–7.43(m,5H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.73(s,1H,OH)。
实施例24.
2-[乙酰基(2-氟苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5l。
产率：41％。Mp.165-167℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：374.3991[M]+(50)。C19H16FNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.93(s,3H,CH3CO),3.71(s,3H,OCH3),4.78(s,1H,NCH2),4.99(s,1H,NCH2),6.98(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H,H5),7.04–7.17(m,2H),7.23–7.39(m,3H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.90(s,1H,OH)。
实施例25.
2-[乙酰基(3-氟苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4m。
产率：35％。Mp.152-155℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：407.8438[M]+(20)。C19H15ClFNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.98(s,3H,CH3CO),3.74(s,3H,OCH3),4.77(s,1H,NCH2),4.94(s,1H,NCH2),7.07(m,3H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.29–7.39(m,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.70(s,1H,OH)。
实施例26.
2-[乙酰基(3-氟苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5m。
产率：30％。Mp.145-150℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：374.3991[M]+(18)。C19H16FNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.96(s,3H,CH3CO),3.74(s,3H,OCH3),4.68(s,1H,NCH2),4.99(s,1H,NCH2),6.98(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.01–7.07(m,2H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H,H5),7.28(d,J＝2.3Hz,1H,H7),7.27–7.40(m,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.88(s,1H,OH)。
实施例27.
2-[乙酰基(4-氟苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4n。
/>
产率：27％。Mp.233-235℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：407.8438[M]+(19)。C19H15ClFNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.96(s,3H,CH3CO),3.72(s,3H,OCH3),4.83(br.s,2H,NCH2),7.37–6.97(m,5H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.69(s,1H,OH)。
实施例28.
2-[乙酰基(4-氟苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5n。
产率：29％。Mp.198-202℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：374.3991[M]+(22)。C19H16FNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.93(s,3H,CH3CO),3.72(s,3H,OCH3),4.65(d,J＝13.1Hz,1H,NCH2),4.95(d,J＝13.1Hz,1H,NCH2),6.97(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H,H5),7.10(t,J＝8.7Hz,2H,H3’,H5’),7.19–7.29(m,3H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.91(s,1H,OH)。
实施例29.
2-[乙酰基(2,4-二氟苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4o。
产率：41％。Mp.205-210℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：425.8343[M]+(20)。C19H14ClF2NO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.94(s,3H,CH3CO),3.71(s,3H,OCH3),4.88(br.s,2H,NCH2Ph),7.02(tdd,J＝8.5,2.8,0.9Hz,1H),7.10–7.24(m,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.33(td,J＝8.6,6.7Hz,1H,H6’),8.05(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.78(s,1H,OH)。
实施例30.
2-[乙酰基(2,4-二氟苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5o。
产率：15％。Mp.178-180℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：391.3895[M]+(24)。C19H15F2NO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H,CH3CO),3.72(s,3H,OCH3),4.78(d,J＝13.0Hz,1H,NCH2Ph),4.93(d,J＝13.0Hz,1H,NCH2Ph),6.85–7.44(m,5H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.92(s,1H,OH)。
实施例31.
2-[乙酰基(1-萘基甲基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4p。
产率：28％。Mp.210-212℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：439.9121[M]+(35)。C23H18ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99(s,3H,CH3CO),3.39(s,3H,OCH3),5.34(br.s,2H,NCH2),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(td,J＝6.8,6.4,3.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.91–7.99(m,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H,H4),10.68(s,1H,OH)。
实施例32.
2-[乙酰基(1-萘基甲基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5p。
产率：22％。Mp.198-202℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：405.4673[M]+(42)。C23H19NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.96(s,3H,CH3CO),3.45(s,3H,OCH3),5.20(d,J＝14.0Hz,1H,NCH2),5.43(d,J＝14.0Hz,1H,NCH2),6.93(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H,H5),7.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H,H7),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.48–7.60(m,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.89–7.95(m,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H,H4),9.86(s,1H,OH)。
实施例33.
2-[乙酰基(2-萘基甲基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4q。
产率：24％。Mp.185-190℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：439.9121[M]+(40)。C23H18ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.00(s,3H,CH3CO),3.64(s,3H,OCH3),4.89(d,J＝12.6Hz,1H,NCH2),5.15(d,J＝13.6Hz,1H,NCH2),7.17(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.44–7.53(m,2H),7.69(s,1H,H2’),7.85(dt,J＝13.5,5.3Hz,3H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.72(s,1H,OH)。
实施例34.
2-[乙酰基(2-萘基甲基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5q。
产率：23％。Mp.200-202℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：405.4673[M]+(38)。C23H19NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.98(s,3H,CH3CO),3.68(s,3H,OCH3),4.76(d,J＝12.2Hz,1H,NCH2),5.23(d,J＝12.2Hz,1H,NCH2),6.96(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H,H5),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.44–7.52(m,2H),7.68(s,1H,H2’),7.78–7.91(m,3H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.86(s,1H,OH)。
实施例35.
2-[乙酰基(2-苯基乙基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4r。
产率：9％。Mp.150-155℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：403.88[M]+(53)。C20H18ClNO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.90(s,3H,CH3CO),2.64–3.00(m,3H,PhCH2,NCH),3.58–3.76(m,1H,NCH),3.84(s,3H,OCH3),3.93–4.12(m,1H,NCH),7.07–7.40(m,6H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.79(s,1H,OH)。
实施例36.
2-[乙酰基(2-苯基乙基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5r。
产率：11％。Mp.190-194℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：369.4352[M]+(59)。C20H19NO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.88(s,3H,CH3CO),2.84(s,2H,PhCH2),3.62(s,2H,NCH2),3.83(s,3H,OCH3),7.02(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H,H5),7.12–7.36(m,6H),8.15(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.02(s,1H,OH)。
实施例37.
2-[乙酰基(1-苯基乙基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4s。
/>
产率：8％。Mp.195-200℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：403.88[M]+(66)。C20H18ClNO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.28(d,J＝7.2Hz,2H,CH 3CH),1.58(d,J＝7.1Hz,1H,CH 3CH),1.91(s,3H,CH3CO),3.48(s,1H,OCH3),3.90(s,2H,OCH3),6.07(br.q,J＝8.1Hz,1H,CH3CH),7.45–7.05(m,6H),7.82(d,J＝8.9Hz,0.4H,H4),8.08(d,J＝8.9Hz,0.6H,H4),10.75(s,1H,OH)。(立体异构体的混合物)。
实施例38.
2-[乙酰基(1-苯基乙基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5s。
产率：14％。Mp.152-157℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：369.4352[M]+(64)。C20H19NO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.27(d,J＝7.3Hz,2H,CH 3CH),1.56(d,J＝7.1Hz,1H,CH 3CH),1.90(s,3H,CH3CO),3.47(s,1H,OCH3),3.89(s,2H,OCH3),6.04(br.q,J＝7.2Hz,1H,CH3CH),7.08–7.43(m,6H),7.83(d,J＝9.0Hz,0.4H,H4),8.09(d,J＝8.8Hz,0.6H,H4),9.90(s,1H,OH)。(立体异构体的混合物)。
实施例39.
2-[乙酰基(2-甲基苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4t。
产率：28％。Mp.182-184℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：403.88[M]+(38)。C20H18ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.95(s,3H,CH3CO),2.25(s,3H,CH3Ar),3.72(s,3H,OCH3),4.64(d,J＝13.4Hz,1H,NCH2),4.94(d,J＝13.4Hz,1H,NCH2),7.12–7.20(m,4H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H,H5),8.12(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H,H4),10.72(s,1H,OH)。
实施例40.
2-[乙酰基(2-甲基苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5t。
产率：26％。Mp.164-168℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：369.4352[M]+(40)。C20H19NO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.93(s,3H,CH3CO),2.26(s,3H,CH3Ar),3.72(s,3H,OCH3),4.54(d,J＝13.8Hz,1H,NCH2),5.02(d,J＝13.8Hz,1H,NCH2),6.99(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H,H5),7.06–7.14(m,4H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H,H7),8.06(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.88(s,1H,OH)。
实施例41.
2-[乙酰基(4-异丙基苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4u。
产率：8％。Mp.183-186℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：431.9331[M]+(50)。C22H22ClNO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.20(d,J＝6.7Hz,6H,(CH3)2),1.98(s,3H,CH3CO),2.82(hept,J＝6.7Hz,1H,CH(CH3)2),3.72(s,3H,OCH3),4.60(br.s,1H,NCH2),4.80(br.s,1H,NCH2),7.00–7.20(m,5H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H,H4),10.2(s,1H,OH)。
实施例42.
2-[乙酰基(4-异丙基苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5u。
产率：30％。Mp.141-145℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：397.4884[M]+(59)。C22H23NO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.20(d,J＝6.7Hz,6H,(CH3)2),1.98(s,3H,CH3CO),2.82(hept,J＝6.7Hz,1H,CH(CH3)2),3.72(s,3H,OCH3),4.65(br.s,1H,NCH2),4.82(br.s,1H,NCH2),6.98(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H,H5),7.00–7.20(m,4H),7.25(s,1H,H7),8.11(d,J＝8.7Hz,1H,H4),9.88(s,1H,OH)。
实施例43.
2-[乙酰基(2-氰基苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4v。
产率：28％。Mp.204-208℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：414.8629[M]+(35)。C20H15ClN2O4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.97(s,3H,CH3CO),3.71(s,3H,OCH3),4.80(d,J＝13.2Hz,1H,NCH2),4.95(d,J＝13.2Hz,1H,NCH2),7.01–7.47(m,5H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.81(s,1H,OH)。
实施例44.
2-[乙酰基(2-氰基苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5v。
产率：38％。Mp.168-172℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：380.4181[M]+(54)。C20H16FN2O4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.93(s,3H,CH3CO),3.71(s,3H,OCH3),4.88(s,1H,NCH2),5.10(s,1H,NCH2),7.05(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H,H5),7.08–7.20(m,2H),7.28–7.44(m,3H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.88(s,1H,OH)。
实施例45.
2-[乙酰基(2-氟苯基乙基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯4w。
产率：15％。Mp.172-174℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：421.8704[M]+(43)。C20H17ClFNO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.90(s,3H,CH3CO),2.66–3.02(m,2H,PhCH2,NCH2),3.59–3.78(m,1H,NCH2),3.84(s,3H,OCH3),3.94–4.13(m,1H,NCH2),7.09–7.43(m,5H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.79(s,1H,OH)。
实施例46.
2-[乙酰基(2-氟苯基乙基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯5w。
产率：12％。Mp.183-185℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：387.4257[M]+(49)。C20H18FNO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.88(s,3H,CH3CO),2.86(s,2H,PhCH2),3.64(s,2H,NCH2),3.83(s,3H,OCH3),7.10(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H,H5),7.14–7.38(m,5H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.00(s,1H,OH)。
一般合成方法2.
a)2-氨基-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲腈6的制备。
将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(6.24g，40mmol)、丙二腈(2.64g，40mmol)、硫(1.28g，40mmol)和吗啉(3.40ml，40mmol)在40ml乙醇中的混合物在70℃的温度下搅拌2小时并冷却。滤出所得沉淀，用乙醇洗涤，并从甲苯和丙酮的混合物中结晶。产率：71％。Mp.193-195℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：236.2913[M]+(73)。C11H12N2O2S。
b)2-{[(1E)-苯基亚甲基]氨基}-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲腈7的制备。
将化合物6(7.08g，30.0mmol)、苯甲醛(3.45g，33.0mmol)和0.1g p-TsOH在70ml甲苯中在搅拌下回流1h，用喷嘴分离水。将甲苯蒸发至～20ml的体积，滤出沉淀并用甲苯和己烷洗涤。产率：90％。Mp.137-139℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：324.3979[M]+(36)。C18H16N2O2S。
c)2-(苄基氨基)-4,7-二氢-5H-螺[1-苯并噻吩-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲腈8的制备。
将化合物7(3.24g，10mmol)和硼氢化钠(0.380g，10mmol)的悬浮液在50ml乙醇中在室温下搅拌15min并且然后在50℃下搅拌30min。将乙醇蒸发至15ml的体积，向残余物中添加20ml水，滤出沉淀并用30％乙醇和水洗涤。产率：88％。Mp.134-136℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：326.4138[M]+(46)。C18H18N2O2S。
d)2-(苄基氨基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲腈9的制备。
将200ml乙腈添加到化合物8(9.78g，30.0mmol)和CuCl2·2H2O(10.2g，60.0mmol)的混合物中。将悬浮液在室温下搅拌45min，并将330ml 0.05M盐酸和330ml乙酸乙酯添加到反应混合物中。分离水层，将萃取物用水(3×200ml)洗涤至pH～6.5并用硫酸钠干燥。蒸发乙酸乙酯，将30ml氯仿和丙酮(20:1)的混合物添加到残余物中，搅拌沉淀，过滤，并用氯仿洗涤。产率：39％。Mp.167-169℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：280.3454[M]+(53)。C16H12N2OS。
e)2-[乙酰基(苄基)氨基]-3-氰基-1-苯并噻吩-6-基乙酸酯10的制备。
将在15ml乙酸酐和2ml三乙胺中的化合物9(2.80g，10.0mmol)在搅拌下回流30min。乙酸酐用水分解。将反应混合物蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯并用水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥。蒸发掉乙酸乙酯，并且将油残余物用于下一步骤而无需进一步纯化。产率：94％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：364.4187[M]+(39)。C20H16N2O3S。
实施例47.
N-苄基-N-(3-氰基-6-羟基-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺11。
方法f)将在40ml乙醇中的化合物10(3.64g，10.0mmol)添加到6g碳酸钠在20ml水中的溶液中。将悬浮液在搅拌下煮沸30分钟。在真空下除去挥发物。将乙酸乙酯和水添加到残余物中，搅拌混合物，分离水层，将萃取物用水洗涤至pH～6.5并用硫酸钠干燥。蒸发乙酸乙酯，将油状物形式的残余物用于下一步骤而无需进一步纯化。产率：88％，油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：322.3820[M]+(50)。C18H14N2O2S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11(br.s,3H,CH3CO),4.98(br.s,2H,NCH2),7.04(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H,H5),7.16–7.46(m,6H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H,H4),10.07(s,1H,OH)。
实施例48.
g)N-苄基-N-(7-氯-3-氰基-6-羟基-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺12。
将0.222g(1.66mmol)氯代琥珀酰亚胺添加到化合物11(0.5g，1.55mmol)在5ml乙酸中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时并倒出水。将深色油状物用乙酸乙酯萃取，分离水层，将萃取物用水洗涤至pH 6.5并经硫酸钠干燥。蒸发乙酸乙酯。将残余物在乙醇-水-己烷的混合物中搅拌。过滤晶体并用乙醇水溶液洗涤。通过从甲苯中结晶来纯化产物。产率：50％。Mp.176-178℃.质量(EI)，m/z(I相对(％))：356.8268[M]+(46)。C18H13ClN2O2S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,3H,CH3CO),5.03(s,2H,NCH2Ph),7.27(m,6H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H,H4),10.98(s,1H,OH)。
一般合成方法3.
a)2-(乙酰基氨基)-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯13的制备。
将CuCl2·2H2O(11.9g，70.0mmol)添加到化合物2a(9.6g，20.0mmol)在200ml乙腈中的溶液中。将悬浮液在室温下搅拌2小时，并将330ml 0.05M盐酸和330ml乙酸乙酯添加到反应混合物中。分离水层，将萃取物用水(3×200ml)洗涤至pH～6.5并用硫酸钠干燥。蒸发乙酸乙酯，向残余物中添加40ml二乙醚，滤出沉淀并用乙醇和二乙醚洗涤，并从乙醇中结晶。产率：78％。Mp.210-213℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：279.3127[M]+(65)。C13H13NO4S。
b)2-氨基-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯14的制备。
反应在预先用氩气吹扫过的高压容器中进行。将化合物13(1g，4mmol)溶解在10ml的2N HCl和50ml乙醇中，将溶液在硅酮浴上在100℃的温度下加热20小时。将反应混合物冷却并用乙酸铵(2g)中和，蒸发溶液。向残余物中添加水，冷却，并且反应产物逐渐结晶。滤出沉淀，用水洗涤，并从甲苯中结晶。产率：88％。Mp.170-175℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：237.276[M]+(53)。C11H11NO3S。
c)2-氨基-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯15的制备。
反应在高压容器中进行。将化合物14(1g，4mmol)溶解在20ml干燥丙酮中，添加碳酸钾(0.7g，4.8mmol)和甲基碘(0.32ml，4.8mmol)。将溶液在硅酮浴上在80℃的温度下保持20小时。将反应混合物冷却，蒸发丙酮，将水添加到油状残余物中。进行倾析。沉淀逐渐结晶，将其滤出，用水洗涤，并使用氯仿作为洗脱液通过柱色谱法纯化。该反应的副产物是6-甲氧基-2-(甲基氨基)-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯，其以3％的产率形成。产物15的产率是77％。Mp.95-97℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：251.3026[M]+(75)。C12H13NO3S。
d)2-氨基-5-溴-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯16的制备。
将溴(0.1ml，2mmol)在3ml氯仿中的溶液逐滴加入到化合物15(0.22g，0.8mmol)在5ml氯仿中的溶液中，在室温下搅拌。将反应混合物煮沸1小时并冷却，滤出所得沉淀，用氯仿洗涤，转移至乙酸铵(0.4g)的水溶液中，并搅拌30分钟。滤出沉淀物，用水、甲醇和己烷洗涤。产率：51％。Mp.160-164℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：330.1986[M]+(57)。C12H12BrNO3S。
e)2-(乙酰基氨基)-5-溴-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯17的制备。
将化合物16(0.3g)悬浮在乙酸酐(5ml)中并煮沸1小时。首先形成溶液，然后煮沸30分钟后形成沉淀。将反应混合物冷却，滤出沉淀物并用水、乙醇和己烷洗涤。产率：89％。Mp.215-210℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：372.2353[M]+(65)。C14H14BrNO3S。
f)2-[乙酰基(苄基)氨基]-5-溴-6-甲氧基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯18的制备。
合成方法与化合物3a-s的相似。反应进行96小时。将丙酮添加到蒸发乙酸乙酯后获得的残余物中，并过滤出反应产物18。产率：75％。Mp.175-180℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：462.3578[M]+(57)。C21H20BrNO4S。
实施例49.
g)2-[乙酰基(苄基)氨基]-5-溴-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸乙酯19。
在冷却的同时，将三溴化硼(1.3ml，10mmol)添加到化合物18(0.64g，1mmol)在20ml氯仿中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时并倒入60ml冰水中。分离有机层，蒸发氯仿，将残余物与水搅拌30min。过滤出沉淀物，用水、乙醇和己烷洗涤，并从乙醇中结晶。产率：93％。Mp.201-203℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：448.3313[M]+(38)。C20H18BrNO4S。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(t,J＝7.1Hz,3H,CH 3CH2),1.95(s,3H,CH3CO),4.18(s,2H,CH3CH 2),4.58(br.s,1H,NCH2),5.06(br.s,1H,NCH2),7.05–7.35(m,5H,Ph),7.45(s,1H,H7),8.41(s,1H,H4),10.71(s,1H,OH)。
一般合成方法4
/>
a)2-[乙酰基(R2,R3,R4,R5-苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯衍生物20(a-g)和N-苄基-N-{3-(氰基羰基)-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-2-基}乙酰胺衍生物20h的制备。
将40％二甲胺(0.563g，5.00mmol)的水溶液、1ml乙酸和37％甲醛(0.216g，2.00mmol)的水溶液添加到化合物5b、h、l-o、w或11(1.00mmol)在5ml DMF中的溶液中。将溶液在室温下搅拌24小时(在20a-g的情况下)或72小时(在20h的情况下)。将碳酸钠的水溶液(在7ml水中1.8g)添加到反应混合物中，搅拌30分钟，并转移至分液漏斗，其中添加70ml乙酸乙酯和30ml水。将有机层用额外的50ml水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发乙酸乙酯。将己烷添加到残余物中，并过滤出沉淀物。当合成20h时，在蒸发乙酸乙酯后获得油状物。
实施例50.
2-[乙酰基(苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯20a。
产率：64％。Mp.135-140℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：412.503[M]+(79)。C22H24N2O4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.94(s,3H,CH3CO),2.20(d,J＝1.4Hz,6H,N(CH3)2),3.66(s,2H,CH 2N(CH3)2),3.70(s,3H,OCH3),4.83(br.s,2H,NCH2),6.99(d,J＝8.8Hz,1H,H5),7.15–7.33(m,6H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H,H4)。
实施例51.
2-[乙酰基(2-氯苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯20b。
产率：82％。Mp.132-136℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：446.9478[M]+(80)。C22H23ClN2O4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H,CH3CO),2.50(s,6H,N(CH3)2),3.64(s,2H,CH 2N(CH3)2),3.68(s,3H,OCH3),4.79(d,J＝12.5Hz,1H,NCH2Ph),4.96(d,J＝12.5Hz,1H,NCH2Ph),7.00(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.07–7.18(m,2H),7.28(t,J＝7.3Hz,2H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H,H4)。
实施例52.
2-[乙酰基(2-氟苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯20c。
产率：78％。Mp.120-125℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：430.4935[M]+(86)。C22H23FN2O4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H,CH3CO),2.40(s,6H,N(CH3)2),3.68(s,3H,OCH3),3.90(s,2H,CH 2N(CH3)2),4.85(d,J＝12.5Hz,1H,NCH2Ph),4.97(d,J＝12.5Hz,1H,NCH2Ph),7.02(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.09–7.18(m,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,2H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H,H4)。
实施例53.
2-[乙酰基(3-氟苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯20d。
产率：80％。Mp.142-144℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：430.4935[M]+(90)。C22H23FN2O4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.96(s,3H,CH3CO),2.45(s,6H,N(CH3)2),3.56(s,2H,CH 2N(CH3)2),3.74(s,3H,OCH3),4.68(s,1H,NCH2),4.99(s,1H,NCH2),6.98(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.01–7.07(m,2H),7.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H,H5),7.27–7.40(m,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H,H4)。
实施例54.
2-[乙酰基(4-氟苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯20e。
产率：46％。Mp.145-149℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：430.4935[M]+(93)。C22H23FN2O4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H,CH3CO),2.38(s,6H,N(CH3)2),3.54(s,2H,CH 2N(CH3)2),3.72(s,3H,OCH3),4.80(d,J＝12.5Hz,1H,NCH2Ph),5.02(d,J＝12.5Hz,1H,NCH2Ph),7.05(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.13–7.20(m,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,2H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H,H4)。
实施例55.
2-[乙酰基(2,4-二氟苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯20f。
产率：44％。Mp.118-122℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：448.484[M]+(35)。C22H23F2N2O4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.91(s,3H,CH3CO),2.18(s,6H,N(CH3)2),3.65(s,2H,CH 2N(CH3)2),3.69(s,3H,OCH3),4.79(d,J＝13.6Hz,1H,NCH2Ph),4.91(d,J＝13.6Hz,2H,NCH2Ph),7.00(m,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H,H5),7.14(td,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.31(td,J＝8.6,6.6Hz,1H,H6’),7.98(d,J＝8.8Hz,1H,H4)。
实施例56.
2-{乙酰基[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯20g。
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产率：67％。Mp.114-120℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：444.5201[M]+(76)。C23H25FN2O4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H,CH3CO),2.60(s,6H,N(CH3)2),2.96(s,2H,PhCH2),3.76(s,2H,NCH2),3.68(s,3H,OCH3),3.78(s,2H,CH 2N(CH3)2),7.08(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.12–7.19(m,2H),7.30(t,J＝7.3Hz,2H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H,H4)。
实施例57.
N-苄基-N-{3-(氰基羰基)-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-2-基}乙酰胺20h。
产率：89％。油状物。质量(EI)，m/z(I相对(％))：4074866.484[M]+(55)。C22H21N3O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,3H,CH3CO),2.76(s,6H),4.30(s,2H,CH 2N(CH3)2),4.89(s,2H,NCH2Ph),7.00–7.45(m,6H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H,H4)。
b)2-[乙酰基(R2-苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐衍生物21a、b和N-苄基-N-{3-(氰基羰基羰基)-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-2-基}乙酰胺盐酸盐21c的制备。
将化合物20a、e(1mmol)和20h(1mmol)悬浮在15ml甲醇中。将HCl在甲醇中的溶液添加到悬浮液中至pH～2。将悬浮液在室温下搅拌30min，蒸发掉醇，添加二乙醚，过滤出沉淀并用醚彻底洗涤。如果20h用作起始化合物，则将悬浮液在室温下搅拌2h，过滤出沉淀并用醚洗涤。
实施例58.
2-[乙酰基(2-甲基苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯20i。
产率：76％。Mp.155-160℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：426.5296M]+(79)。C23H26N2O4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.94(s,3H,CH3CO),2.15(d,J＝1.4Hz,6H,N(CH3)2),2.25(s,3H,CH3Ar),3.65(s,2H,CH 2N(CH3)2),3.72(s,3H,OCH3),4.67(s,2H,NCH2),6.92(d,J＝8.8Hz,1H,H5),7.14–7.35(m,5H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H,H4)。
实施例59.
2-[乙酰基(2-(三氟甲基)苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯20j。
产率：46％。Mp.184-188℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：480.501[M]+(67)。C23H23F3N2O4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.98(s,3H,CH3CO),2.24(d,J＝1.4Hz,6H,N(CH3)2),3.63(s,3H,OCH3),3.89(s,2H,CH 2N(CH3)2),4.87(br.s,2H,NCH2),7.02(d,J＝8.8Hz,1H,H5),7.25–7.43(m,5H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H,H4)。
实施例60.
2-[乙酰基(2-氰基苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯20k。
产率：73％。Mp.178-182℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：437.5125[M]+(69)。C23H23N3O4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H,CH3CO),2.26(d,J＝1.4Hz,6H,N(CH3)2),3.71(s,2H,CH 2N(CH3)2),3.73(s,3H,OCH3),4.89(br.s,2H,NCH2),6.97(d,J＝8.8Hz,1H,H5),7.06–7.28(m,5H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H,H4)。
实施例61.
2-[乙酰基(苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐21a。
产率：95％。Mp.190-194℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：448.9637[M]+(30)。C22H25ClN2O4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.97(s,3H,CH3CO),2.75(s,6H),3.71(s,3H,OCH3),4.35(s,2H,CH 2N(CH3)2),4.72(d,J＝14.8Hz,1H,NCH2),4.95(d,J＝14.8Hz,1H,NCH2),7.07–7.42(m,6H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),9.92(s,1H,H4),11.20(s,1H,OH)。
实施例62.
2-[乙酰基(4-氟苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐21b。
产率：78％。Mp.130℃，伴随分解。质量(EI)，m/z(I相对(％))：466.9541[M]+(35)。C22H24ClFN2O4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.96(s,3H,CH3CO),2.76(d,J＝4.2Hz,6H),3.72(s,3H,OCH3),4.36(d,J＝4.7Hz,2HCH 2N(CH3)2),4.70(d,J＝14.5Hz,1H,NCH2Ph),4.92(d,J＝14.5Hz,1H,NCH2Ph),6.97–7.42(m,6H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.94(br.s,1H,NH),11.17(s,1H,OH)。
实施例63.
N-苄基-N-{3-(氰基羰基羰基)-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-2-基}乙酰胺盐酸盐21c。
产率：58％。Mp.120-125℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：407.484[M]+(55)。C22H22ClN3O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,3H,CH3CO),2.76(s,6H),4.38(s,2H,CH 2N(CH3)2),5.00(s,2H,NCH2Ph),7.04–7.55(m,6H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H,H4),10.13(br.s,1H,NH),11.43(s,1H,OH)。
实施例64.
2-[乙酰基(苄基)氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐22。
c)将二乙胺(0.31g，4.00mmol)的溶液，0.5ml乙酸和37％甲醛水溶液(0.21g，3.00mmol)添加到化合物5b(0.8mmol)在10ml甲醇中的溶液中。将溶液在室温下搅拌48小时。将碳酸钠的水溶液(在5ml水中0.7g)添加到反应混合物中并搅拌30分钟。将混合物转移至分液漏斗，并添加70ml乙酸乙酯和30ml水。将有机层用额外的50ml水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发乙酸乙酯以提供油状物。将油状物溶解在5ml乙醇中，添加HCl在甲醇中的溶液至pH～2。将溶液在室温下搅拌30min，蒸发掉醇，添加二乙醚，过滤出沉淀并用醚彻底洗涤。产率：65％。Mp.210-215℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：477.0168[M]+(35)。C24H29ClN2O4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(t,J＝7.2Hz,6H),1.98(s,3H,CH3CO),3.11(br.s,4H),3.73(s,3H,OCH3),4.31(s,2H),4.68(s,1H,NCH2),4.99(s,1H,NCH2),7.16–7.35(m,6H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H,H4),9.42(br.s,1H,NH),11.17(s,1H,OH)。
实施例65.
2-[乙酰基(苄基)氨基-6-羟基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐23。
d)将甲基哌嗪(0.42g，4.00mmol)的溶液，0.5ml乙酸和37％甲醛水溶液(0.21g，3.00mmol)添加到化合物5b(0.8mmol)在10ml甲醇中的溶液中。将溶液在室温下搅拌15天。然后处理反应混合物并分离化合物23，与化合物22的合成类似。
产率：55％。Mp.170℃，伴随分解。质量(EI)，m/z(I相对(％))：504.0422[M]+(27)。C25H30ClN3O4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H,CH3CO),2.15(s,3H),2.30(br.m,8H),3.66(d,J＝10.4Hz,2H),3.74(s,3H,OCH3),4.50(d,J＝14.9Hz,1H,NCH2),5.13(d,J＝14.9Hz,1H,NCH2),7.01(d,J＝8.8Hz,1H,H5),7.17–7.38(m,6H,Ph,NH),8.00(d,J＝8.8Hz,1H,H4)。
一般合成方法5.
a)2-[乙酰基(R2,R3-苄基)氨基]-6-羟基-7-R1-1-苯并噻吩-3-甲酸衍生物25a-g的制备。
将适当的起始原料(2mmol)在甲醇水溶液(10ml水和25ml甲醇)中的悬浮液和氢氧化锂(6mmol)在油浴上的高压容器中在80℃的浴温下加热20小时，然后冷却，并向溶液中添加HCl至pH～2。蒸发醇，将水添加到油状残余物中并倾析。再次添加水并在冷却下搅拌3小时。过滤出沉淀，用水洗涤，并在过滤器上用己烷和二乙醚(1:1)的混合物或仅用醚研磨。
实施例66.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸25a。
产率：80％。Mp.240-245℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：375.8268[M]+(18)。C18H14ClNO4S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.96(s,3H,CH3CO),4.39(d,J＝15.1Hz,1H,NCH2),5.31(d,J＝15.1Hz,1H,NCH2),7.17(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.21–7.34(m,5H,Ph),8.15(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.63(s,1H,OH),13.34(s,1H,COOH)。
实施例67.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸25b。
产率：86％。Mp.130-135℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：341.382[M]+(96)。C18H15NO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.01(s,3H,CH3CO),4.80(br.s,2H,NCH2),6.91(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H,H5),7.15–7.39(m,6H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H,H4),9.78(s,1H,OH),12.22(s,1H,COOH)。
实施例68.
2-[乙酰基(2-氯苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸25c。
产率：73％。Mp.265-270℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：410.2716[M]+(15)。C18H13Cl2NO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.01(s,3H,CH3CO),4.80(br.s,2H,NCH2Ph),7.16(d,J＝8.9Hz,1H,H5),7.25–7.36(m,3H),7.36–7.49(m,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.69(s,1H,OH),13.53(s,1H,COOH)。
实施例69.
2-[乙酰基(2-氟苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸25d。
产率：63％。Mp.230-234℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：393.8173[M]+(20)。C18H13ClFNO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.95(s,3H,CH3CO),4.52(d,1H,NCH2Ph),5.32(d,1H,NCH2Ph),7.01–7.42(m,6H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H,H4),10.81(s,1H,OH)。
实施例70.
2-[乙酰基(2-氟苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸25e。
产率：85％。％。Mp.140-145℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：359.3725[M]+(17)。C18H14FNO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.04(s,3H,CH3CO),4.82(br.s,2H,NCH2Ph),7.01–7.38(m,6H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H,H4),10.01(s,1H,OH),13.42(s,1H,COOH)。
2-[乙酰基(4-氟苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸25f。产率：83％。Mp.220-224℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：393.8173[M]+(21)。C18H13ClFNO4S。
实施例71.
2-[乙酰基(2,4-二氟苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酸25g。
产率：68％。Mp.238-242℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：411.8077[M]+(20)。C18H12ClF2NO4S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.94(s,3H,CH3CO),4.62(d,J＝14.8Hz,1H,NCH2Ph),5.12(d,J＝14.8Hz,1H,NCH2Ph),6.94–7.24(m,2H),7.19(d,J＝9.0Hz,1H,H5),7.36(ddd,J＝7.0,8.0,8.2Hz,1H,H6’),8.14(d,J＝8.9Hz,1H,H4),10.73(s,1H,OH)。
b)2-[乙酰基(R2,R3-苄基)氨基]-7-R1-6-羟基-N-甲基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺衍生物26a-g的制备。
将羰基二咪唑(2mmol)添加到适当的起始化合物25a-g(1mmol)在10ml干燥THF中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后添加甲胺在二噁烷中的无水溶液(3mmol)并搅拌1小时。在真空下除去挥发物，将水添加到残余物中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤两次。蒸发乙酸乙酯，将残余物施加到柱上(洗脱液己烷:丙酮10:4)。收集含有反应产物的所有级分，并蒸发溶剂。将残余物从甲苯:乙酸乙酯(10:1或10:4)中重结晶以提供结晶化合物26。
实施例72.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-N-甲基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺26a。
产率：53％。Mp.192-195℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：388.8687[M]+(67)。C19H17ClN2O3S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(s,3H,CH3CO),2.74(d,J＝4.6Hz,3H,NCH3),4.86(br.s,2H,NCH2),7.13(d,J＝8.7Hz,1H,H5),7.18–7.38(m,5H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H,H4),8.09(br.q,J＝4.6Hz,1H,NH),10.59(s,1H,OH)。
实施例73.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-N-甲基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺26b。
产率：33％。Mp.158-162℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：354.4239[M]+(56)。C19H18N2O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.03(s,3H,CH3CO),2.74(d,J＝4.5Hz,3H,NCH3),4.82(br.s,2H,NCH2),6.92(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H,H5),7.15–7.39(m,6H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H,H4),8.11(br.q,J＝5.0Hz,1H,NH),9.88(s,1H,OH)。
实施例74.
2-[乙酰基(2-氯苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-N-甲基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺26c。
产率：53％。Mp.200-202℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：423.3134[M]+(67)。C19H16Cl2N2O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.08(s,3H,CH3CO),2.77(d,J＝4.5Hz,NCH3),4.95(br.s,2H,NCH2Ph),7.14(d,J＝8.7Hz,1H,H5),7.29–7.37(m,3H),7.39–7.47(m,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H,H4),8.25(br.s,1H,NH),10.65(s,1H,OH)。
实施例75.
2-[乙酰基(2-氟苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-N-甲基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺26d。
产率：38％。Mp.108-112℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：406.8591[M]+(67)。C19H16ClFN2O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.04(s,3H,CH3CO),2.73(d,J＝4.6Hz,3H,NCH3),4.91(br.s,2H,NCH2Ph),7.00–7.45(m,5H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H,H4),8.21(br.q,J＝4.7Hz,1H,NH),10.66(s,1H,OH)。
实施例76.
2-[乙酰基(2-氟苄基)氨基]-6-羟基-N-甲基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺26e。
产率：35％。Mp.105-112℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：372.4144[M]+(67)。C19H17FN2O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.03(s,3H,CH3CO),2.74(d,J＝4.6Hz,3H,NCH3),4.89(s,2H,NCH2Ph),6.92(d,J＝8.8Hz,1H,H5),7.31–7.06(m,5H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H,H4),8.15(br.s,1H,NH),9.81(s,1H,OH)。
实施例77.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-N-甲基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺26f。
产率：53％。Mp.192-195℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：406.8591[M]+(67)。C19H16ClFN2O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.04(s,3H,CH3CO),2.71(br.d,J＝4.7Hz,3H,NCH3),4.82(br.s,2H,NCH2Ph),6.99–7.39(m,5H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H,H4),8.15(br.q,J＝4.7Hz,1H,NH),10.66(s,1H,OH)。
实施例78.
2-[乙酰基(2,4-二氟苄基)氨基]-7-氯-6-羟基-N-甲基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺26g。
产率：38％。Mp.125-130℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：424.8496[M]+(14)。C19H15ClF2N2O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.04(s,3H,CH3CO),2.72(d,J＝4.5Hz,3H,NCH3),4.87(br.s,2H,NCH2Ph),6.97–7.24(m,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(td,J＝8.7,6.6Hz,1H,H6’),7.57(d,J＝8.7Hz,1H,H4),8.17(d,J＝4.9Hz,1H,NH),10.66(s,1H,OH)。
c)2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-N.N`-R-取代的-1-苯并噻吩-3-甲酰胺衍生物27a-d的制备。
该合成类似于根据实施例69-75的化合物的合成，不同之处在于所使用的胺。
实施例79.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-N-乙基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺27a。
用乙胺饱和的二噁烷的无水溶液用于合成。
产率：17％。Mp.138-142℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：368.4505[M]+(38)。C20H20N2O3S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11(t,J＝7.2Hz,3H,CH 3CH2),2.02(s,3H,CH3CO),3.23(q,J＝7.2Hz,2H,CH3CH 2),4.91(br.s,2H,NCH2),6.93(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H,H5),7.08–7.45(m,6H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H,H4),8.18(br.s,1H,NH),9.77(s,1H,OH)。
实施例80.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-N-丙基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺27b。
用丙胺饱和的二噁烷的无水溶液用于合成。
产率：12％。Mp.85-90℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：382.4771[M]+(77)。C21H22N2O3S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11(t,J＝7.2Hz,3H,CH 3CH2),2.02(s,3H,CH3CO),2.21(m,2H,CH3CH 2),3.23(q,J＝7.2Hz,2H,NHCH2),4.91(br.s,2H,NCH2),6.93(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.08–7.40(m,6H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H,H-4),8.08(br.t,J＝4.3Hz,1H,NH),9.79(s,1H,OH)。
实施例81.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-6-羟基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺27c。
为了进行合成，使用氨的甲醇溶液。
产率：12％。Mp.110-115℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：340.3973[M]+(47)。C18H16N2O3S。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.03(s,3H,CH3CO),4.38–5.61(m,2H,NCH2),6.93(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H,H5),7.17(d,J＝2.3Hz,1H,H7),7.21–7.37(m,5H),7.65(d,J＝8.8Hz,3H,H4,NH2),9.74(s,1H,OH)。
实施例82.
N-苄基-N-[7-氯-6-羟基-3-(哌啶-1-基羰基)-1-苯并噻吩-2-基]乙酰胺28。
d)将羰基二咪唑(1mmol)添加到化合物25a(0.5mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后添加哌啶(1.5mmol)，并将混合物进一步搅拌18小时。在真空下除去挥发物，将水添加到残余物中并用氯仿进行萃取。将有机层用水洗涤两次，蒸发氯仿，并将残余物施加到柱上(洗脱液己烷:丙酮10:4)。收集含有反应产物的级分，蒸发溶剂以提供油状物。以1:1的比例添加己烷和二乙醚，过滤出沉淀。产率：12％。Mp.95-100℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：442.9591[M]+(16)。C23H23ClN2O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.12–1.77(m,6H,(CH2)3),2.11(s,3H,CH3CO),3.01(d,J＝12.9Hz,2H,NCH2),3.92(d,J＝13.0Hz,2H,NCH2),4.81(s,2H,NCH2Ph),7.14(d,J＝8.6Hz,1H,H5),7.17–7.39(m,5H,Ph),7.43(d,J＝8.6Hz,1H,H4)。
一般合成方法6.
该合成类似于根据实施例69-75的化合物的合成。
实施例83.
2-[乙酰基(苄基)氨基]-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-N-甲基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺29a。
产率：18％。Mp.145-147℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：411.5183[M]+(16)。C22H25N3O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ2.03(s,3H,CH3CO),2.19(s,6H,N(CH3)2),2.72(d,J＝4.6Hz,3H,NCH3),3.63(s,2H,CH 2N(CH3)2),4.83(br.s,2H,NCH2Ph),6.94(d,J＝8.7Hz,1H,H5),7.06–7.41(m,5H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H,H4),8.06(br.q,J＝4.6Hz,1H,NH)。
实施例84.
2-[乙酰基(2-氟苄基)氨基]-7-[(二甲基氨基)甲基]-6-羟基-N-甲基-1-苯并噻吩-3-甲酰胺29b。
产率：65％。Mp.122-126℃。质量(EI)，m/z(I相对(％))：429.5988[M]+(23)。C22H24FN3O3S。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ1.97(s,3H,CH3CO),2.20(s,6H,N(CH3)2),2.75(d,J＝4.6Hz,3H,NCH3),3.63(s,2H,CH 2N(CH3)2),4.83(br.s,2H,NCH2Ph),6.99(d,J＝8.7Hz,1H,H5),7.15–7.56(m,5H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H,H4),8.12(br.q,J＝4.6Hz,1H,NH)。
实施例85.测定式I的化合物的细胞毒性和抗病毒活性的测试描述。
2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物的细胞毒性
使用微四唑测试(MTT)研究化合物的细胞毒性。为此目的，在MEM细胞培养基上制备了每种化合物的一系列三倍稀释液(300-0.1μg/ml)。将MDCK细胞接种在96孔板中并在36℃下在5％CO2中孵育24小时直至形成单层。将测试物质的系列稀释液添加到板孔中(每孔0.2ml)并在36℃下在5％CO2中孵育48h。然后在微四唑测试(MTT)中评估细胞单层的破坏程度。为此，将细胞用生理磷酸盐缓冲液洗涤两次，并将3-(4.5-二甲基噻唑基-2)-2.5-二苯基溴化四唑(ICN Biochemicals Inc.,Aurora,Ohio)的溶液(0.5mg/ml)添加到细胞培养基中的板孔中(每孔0.1ml)。孵育2h后，洗涤孔并使用细菌培养摇床将染色的甲臜沉淀溶解于DMSO(每孔0.1ml)中。然后在光学读数器ThermoMultiskanFC(ThermoScientific，美国)上在540nm的波长下测量板孔中的光密度。由此获得的吸光度值表示为对照值(没有测试化合物的细胞)的百分比，并且使用适当浓度的测试化合物，使用GraphPadPrism软件包(LaJolla,CA)进行回归分析。在构建回归相关性时，使用了具有可变斜率的对数曲线的4参数模型。每个浓度一式两份和一式三份进行测试。根据获得的数据，计算每种化合物的50％细胞毒性剂量(CC50)(即，与对照孔相比，导致培养物中50％的细胞死亡或光密度降低一半的化合物的浓度)。CC50数据以三次重复的平均±SD给出并且结果呈现在表1中。
实施例86.测定式I的2-乙酰胺-6-羟基-苯并噻吩衍生物针对流感病毒的活性。
将适当浓度的化合物与MDCK细胞在36℃下孵育1h。然后用甲型流感/PuertoRico/8/34(H1N1)(MOI 0.01)感染细胞培养物。将板在36℃下在5％CO2的存在下孵育24h。然后从培养基中制备10倍稀释液并用于感染平板中的MDCK细胞。将板在36℃下在5％CO2的存在下孵育48小时。通过与鸡红细胞的血凝反应来评估病毒的存在。为此，将100μl培养液转移到圆底板的适当孔中进行免疫反应，并添加等体积的鸡红细胞在盐水中的1％悬浮液。通过红细胞血凝反应(RHA)评估面板孔中的病毒繁殖水平。病毒滴度取能够诱导阳性血凝反应的病毒最高稀释度的倒数。病毒的感染滴度表示为0.2ml中病毒的实验感染剂量的50％(TCID50)。每种浓度的化合物一式两份进行测试。通过与对照相比病毒滴度的降低来评估化合物的抗病毒活性。病毒滴度表示为对照值(不含药物)的百分比，并用于如上所述的回归分析。根据获得的数据，计算每种化合物的50％有效剂量(IC50)，即与对照(空白对照剂)相比病毒感染滴度降低一半时的浓度，以及选择指数(SI)(CC50与IC50的比率)。计算的IC50数据以三次实验重复的平均±SD给出并且结果呈现在表1中。
表1.获得的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物的流感病毒活性值。
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*SI为选择指数
实施例87.2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物在体内病毒感染模型中的功效研究
体重16-18g(5-6周龄)的白色远交小鼠(雌性)从列宁格勒州的Rappolovo动物繁殖场获得。有关实验组的信息被放置在笼子的正面，并且包括实验开始日期、感染日期、研究药物的名称和给药方式。将动物饲养在于2014年08月29日的第51号SP 2.2.1.3218-14“实验生物诊所(动物饲养所)的布置、设备和维护的卫生和流行病学要求”的批准指令中由俄罗斯联邦首席国家卫生医生规定的标准条件下。在驯化期(7天)和实验期间，将小鼠以15只动物为一组圈养在开放式屏障的聚碳酸酯笼(BENEX a.s.，捷克共和国，T3A型，S＝1200cm2)中，放在锯屑垫料上。笼子上覆盖有带有喂食凹槽的钢格盖。一只动物的笼内占地面积为80cm2(最小允许面积为40cm2)。根据USSR卫生部批准的标准(1977年08月12日第755号指令)，根据GOST R 50258-92制备Laboratorkorm LLC(莫斯科)的配方号PK-120-2_173的饲养实验动物的饲料，并随意放入笼子钢格盖的喂食凹槽中。基于GOST 51232-98“饮用水”，动物饮用在pH、干残余物、还原性物质、二氧化碳、硝酸盐和亚硝酸盐、氨、氯化物、硫酸盐、钙和重金属方面根据感官特性净化和标准化的水。一般要求用于质量控制的组织和方法。随意给予带有钢嘴的标准饮水碗中的水。木屑颗粒(Biosfera LLC，圣彼得堡，俄罗斯)用作垫料。
测试样品：6个2-乙酰胺-6-羟基-苯并噻吩衍生物样品(实施例3、23、52、61、72、73)。参考药物：阿比多尔、奥司他韦和戊二酸咪唑基乙酰胺。实验前，将样品溶解或悬浮在蒸馏水中。研究样品的剂量以相对重量单位计算：mg/kg动物体重每天。
该实验涉及100只体重16-18g(5-6周龄)的远交成熟雌性小鼠和来自巴斯德流行病学和微生物学研究所(圣彼得堡)的病毒株保藏中心的甲型流感病毒/PuertoRico/8/34(H1N1)病毒。在轻度醚麻醉下，使用2.5×103EID50/动物的感染剂量，以每只鼻孔0.025ml含病毒物质的比率对动物进行鼻内感染。
测试药物以每日剂量给药，每天1次以0.2ml的体积。使用带有胃管的一次性胰岛素注射器将化合物口服给药。根据治疗和预防方案将测试样品给药至动物：感染前4小时，感染后4小时，然后每天1次持续5天。总共有24组动物用于实验。
在感染后，每天记录实验组动物的死亡持续15天。将各组中评估的存活率(死亡率(M)和保护指数(PI))用作实验中的功效指标。
根据RF卫生部2010年08月23日的第708n号“关于批准俄罗斯联邦实验室实践规则的指令”，药理物质的特定抗病毒活性研究指南(2005)，并且还考虑到国际许可机构(世界卫生组织、美国卫生与公众服务部食品药品监督管理局药物评估与研究中心)的建议，对化合物进行了比较功效研究。
盲法实验涉及空白样品，包括对照。
对照组和实验组动物死亡动力学的研究结果呈现在表2中。
表2.式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物在小鼠实验性致死性流感肺炎模型中的保护活性指标。
*戊二酸咪唑基乙酰胺
在用盐水溶液(对照物质)处理的动物组中，从感染后第一天开始，流感病毒感染导致动物的特定死亡率。到实验的第15天，用空白对照剂处理的动物组中动物的死亡率为100％。使用参考药物(阿比多尔、奥司他韦和戊二酸咪唑基乙酰胺)导致死亡率下降(保护指数最高达33％，p<0.0001)。所研究的化合物的使用对动物死亡率有不同程度的影响。实施例52、61和73的化合物在实验中表现出了最出色的性能。
实施例88.测定式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物针对U2-OS ACE2细胞上的SARS-CoV-2冠状病毒的活性。
该实验是根据Buchrieser,J.等人//EMBOJ.2020,e106267(doi:10.15252/embj.2020106267)的文献中的描述进行的。因此，如所述，U2-OS Ace2(骨肉瘤细胞系，血管紧张素转化酶2)GFP(肾小球通透因子)1-10和1-11(S-融合细胞)在感染前一天被分离。实验物质预先以25μM的浓度溶解在水中。将100μl实验化合物溶液添加到生长培养基中的U2-OS ACE2细胞中(每孔8×103个细胞)(10％DMEM(杜尔贝科最小必需针培养基)FCS(胎牛血清)1％PS(青霉素-链霉素))，并在37℃下孵育45-60min。然后每孔添加10μl病毒(最终MOI0.1)。将细胞在37℃下孵育20小时，在室温下用8％PFA固定30分钟并用PBS洗涤。为了对细胞核染色并测量其生存力，添加100μl的Hoechst溶液(Invitrogen Hoechst 33342核酸染料)。使用自动共聚焦显微镜(Opera Phoenix)读取板，该显微镜测量受感染细胞的数量(GFP信号)和存活率(Hoechst信号)。进行了两个实验。所有样品的储备样品浓度均为25mM。结果呈现在表3中。IC50表示抑制感染50％的浓度。
表3.式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物针对SARS-Cov-2病毒的抗病毒活性。
/>
实施例89.2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物对小鼠的急性和亚急性毒性研究。
该研究在8-12周龄、体重20±2g的BALB/c系成年小鼠上进行。根据OECD测试指南420：“急性口服毒性–固定剂量程序”(参见OECD在线图书馆的数据，URL：https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-420-acute-oral-toxicity-fixed-dose-procedure_9789264070943-en)，当对雌性小鼠进行胃内给药时，通过固定剂量法评估五种2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物的急性毒性。在初步实验(一只动物处于最大剂量)和主实验中评估了急性毒性。此外，通过14天延迟观察期评估亚急性14天毒性，并评估以不同剂量对两种性别的小鼠胃内给药时的局部刺激作用。
所研究的物质在测试剂量范围内以固定体积给药。给药至小鼠的体积为0.1ml/10g体重。物质以1％淀粉糊中的悬浮液给药。给药前，动物在给药前至少3小时限制进食，随意提供水。
表4.2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物对小鼠的急性毒性。
/>
*根据联合国建议ST/SG/AC.10/30/R修订版4*“化学品危险分类和标签的全球协调制度(GHS)”的危险等级。
在亚急性毒性和局部刺激作用的研究中，对成年BALB/c小鼠(雄性和雌性)长期每天胃内给药表4中所示的测试物质持续14天，剂量为50、100和200mg/kg，以及1％淀粉糊作为质量控制。每个测试组由12只动物(6只雌性和6只雄性)组成，动物总数为192只。
发现与对照组动物相比，将研究物质以研究剂量进行14天的胃内给药并未导致体重、饲料和水摄入量的统计学显著变化。此外，实验小鼠的整体状态、血液的定量指标和内脏器官的功能与对照组动物相比没有变化。用测试物质以指示剂量进行胃内治疗的小鼠在运动和探索活动方面没有表现出变化。内脏器官的组织学检查也没有显示出由测试物质的14天胃内给药引起的全身毒性和局部刺激作用的迹象。甚至在停止物质的给药后14天，在动物中也没有观察到病理变化。
Claims (14)
1.一种结构通式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物或其药学上可接受的盐
其中
R1是CN、COOH、COOAlk、CONHAlk、CON(Alk)2、CONH2；
R2是H、Hal、CH2(NAlk)2；
R3是Hal、Alk、OAlk、CF3，或两个相邻的R3基团形成-CH＝CH-CH＝CH-基团；
R4是H或Hal；
n＝1-4；m＝1-3；
X是氢或甲基；
Hal是氟、氯或溴；
Alk是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，或
在N(Alk)2基团中，两个Alk基团与它们所附接的氮原子一起形成-(CH2)p基团，其中p＝3-5，其中所述CH2基团之一可以被氮或氧原子或被-N-CH3基团取代。
2.根据权利要求1所述的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物，其特征在于，R1是COOAlk或CONHAlk，n是1。
3.根据权利要求1所述的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物，其特征在于，R1是COOMe，R2是H、Cl或CH2(NAlk)2，并且n是1。
4.根据权利要求1所述的通式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物，其特征在于，R1是CONHMe，R2是H、Cl或CH2(NAlk)2，并且n是1。
5.根据权利要求1所述的通式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物，其特征在于，R1是CN，R2是H、Cl或CH2(NAlk)2，并且n是1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式I的2-乙酰胺基-6-羟基苯并噻吩衍生物或其药学上可接受的盐，其具有抗病毒活性。
7.根据权利要求6所述的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物，其特征在于，所述抗病毒活性是针对甲型流感病毒和SARS-CoV-2冠状病毒的抗病毒活性。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗由病毒感染介导的疾病的药物中的抗病毒成分的用途。
9.根据权利要求8所述的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物的用途，其特征在于，所述病毒感染是由含有RNA的呼吸道病毒、流感病毒或冠状病毒引起的感染。
10.根据权利要求8或9所述的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物的用途，其特征在于，所述病毒感染是甲型流感病毒或SARS-CoV-2冠状病毒，并且所述疾病是流感或COVID19。
11.一种具有抗病毒活性的药物组合物，所述组合物包括有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为适合于口服给药的形式或适合于局部施用的形式，或适合于制备可注射溶液的形式。
13.一种用于预防或治疗由病毒感染介导的疾病的方法，所述方法包括向受试者给药或施用有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的结构通式I的2-乙酰胺基-6-羟基-苯并噻吩衍生物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求11和12中任一项所述的药物组合物。
14.根据权利要求13所述的用于预防或治疗的方法，其特征在于，所述病毒感染是流感病毒，并且所述疾病是甲型流感。
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