JP2022539091A - 新規な分子 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＴＬＲ２アゴニスト化合物及びそれらの組成物、並びに呼吸器感染症、又はウイルス若しくは細菌感染に関連する疾患若しくは病態の予防及び／又は治療における、このような化合物及び組成物の使用に関する。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本出願は、オーストラリア仮特許出願第２０１９９０２２３１号（２０１９年６月２６日に出願された）及びオーストラリア仮特許出願第２０１９９０４８６２号（２０１９年１２月２０日に出願された）の優先権を主張するものである。ＡＵ２０１９９０２２３１号及びＡＵ２０１９９０４８６２号のそれぞれの全内容が、参照により本明細書に援用される。
［発明の分野］
本発明は、化合物及びそれらの組成物、並びに呼吸器感染症、又はウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態の予防及び／又は治療における、このような化合物及び組成物の使用に関する。
［発明の背景］
呼吸器感染症は、世界のヒト疾患の最も一般的な原因の一つであり、一般的に、ウイルスによって引き起こされる。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、世界で、インフルエンザ単独の季節的流行は、重症疾患の約３００万～５００万の症例、及び年間約２５０，０００～５００，０００件の死亡をもたらすと推定される。
ワクチンが、いくつかの季節性株、例えばインフルエンザのために利用可能であるが、これらは、接種と、抗体の形成及び免疫細胞の形成との間の誘導期の間の感染などのいくつかの要因により、必ずしも十分であると示されたわけではない。季節性のワクチン接種はまた、再配合及び投与を含む修正を必要とすることが多く、所望される全時間長さにわたって保護を提供しないこともある。予期せぬ世界的流行の発生などの、インフルエンザの他の発生の場合、ワクチンは、必ずしも、公知であり、開発されており、又は入手可能であるとは限らない。
ウイルス性呼吸器感染症はまた、呼吸状態の疾患の重症度を悪化させ、これは、増悪（発作）につながり得る。増悪は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの病態について起こり得る。喘息及びＣＯＰＤ増悪は、これらの疾患の臨床的及び経済的に最も重大な形態である。
利用可能な最善の最新療法の使用にもかかわらず、特に喘息における、増悪の大部分は、発生し続けている。増悪が発生すると、治療選択肢は、限られ、近年、ほとんど進展していない。治療は、吸入性気管支拡張剤及び全身性又は経口コルチコステロイドの用量を増加させることを含み－これらは、増悪が最初に発生するのを予防することができなかったものと同じ薬剤である。
したがって、呼吸器感染症、又はウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患の治療及び／又は予防のための新規な又は改良された化合物及び方法が必要とされている。
本明細書におけるいかなる先行技術への言及も、この先行技術が、任意の管轄権内における共通の一般知識の一部を形成すること、又はこの先行技術が、当業者によって先行技術の他の部分と関連し、及び／又は組み合わされるものと理解され、見なされることが合理的に予測され得ることを承認又は示唆するものではない。
［発明の概要］
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体２タンパク質（ＴＬＲ２）アゴニスト化合物及びそれらの組成物を提供する。ＴＬＲ２アゴニストは、ウイルス及び細菌などの感染因子に関連する呼吸器疾患及び病態の治療において可能性を示すことが以前に確認されている。有利には、本出願の化合物及び組成物は、活性を示し、ウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態の治療及び／又は予防などの治療分野において使用され得る。さらに、本出願の化合物及び組成物は、投与後のより長いクリアランス速度に変換され得る増加した安定性を実証し得る。本発明の化合物は、他の関連する化合物と比較して改良された溶液安定性を実証する。
一態様において、本発明は、構造：
Ａ－Ｙ－Ｂ
（式中、Ａが、
Figure 2022539091000001
を含むか又はそれからなり、
式中、
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数、例えば２～５であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換され；
Ｙが、
Figure 2022539091000002
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｂが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
を含む化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、Ａ及びＰＥＧを含む化合物であって、Ａ及びＰＥＧが、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基、又はグルタミン残基のエステルによって結合され、
ここで、
化合物中のＡが、構造：
Figure 2022539091000003
を有し、
式中、
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数、例えば２～５であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される、化合物；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグも提供する。
一態様において、本発明は、下式：
Figure 2022539091000004
（式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される）
を含む化合物であって；
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合された化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 2022539091000005
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、ゼロ又は１であり；
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022539091000006
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖又は第２水素であり；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される）
の化合物；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Ａ－Ｙ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－［（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｌ－］ｑＲ３
（ＶＩＩ）
（式中、
Ａが、構造：
Figure 2022539091000007
を有し；
Ｙが、
Figure 2022539091000008
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、ゼロ又は１であり；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022539091000009
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖又は第２水素であり；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される）
の化合物；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
一実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2022539091000010
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｋが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｔが、２、３又は４であり；
ｈが、１、２、３又は４であり；
ｑが、ゼロ又は１であり；
ここで、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022539091000011
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖又は第２水素であり；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される）
で表されるか；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
本発明はまた、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる組成物を提供する。
一態様において、本発明は、疾患を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することによって、対象における自然免疫応答を高めることを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、感染因子に関連するか、若しくは感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、呼吸器感染症を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、気道炎症を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、呼吸器ウイルス感染中に呼吸器疾患若しくは病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患若しくは病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、細胞内のＴＬＲ２活性に作動する方法であって、細胞を、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を高めるための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、対象におけるウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、対象における呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、呼吸器ウイルス感染中に呼吸器疾患若しくは病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
一態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を高めるための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における、感染因子によって引き起こされる疾患を予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象におけるウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における気道炎症を軽減するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における呼吸器ウイルス感染中に呼吸器疾患若しくは病態を制御するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、細胞内のＴＬＲ２に作動するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
本発明はまた、本発明の方法において使用するための、又は使用されるときのキットであって、
－本明細書に記載される本発明の化合物；及び任意に、
－本発明の方法における化合物の使用を説明する書面での説明書
を含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなる、キットを提供する。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物を調製するための方法を提供する。ある実施形態において、本方法は、実施例に示される合成において概説される工程を含む。
本発明のさらなる態様及び前の段落に記載される態様のさらなる実施形態は、例として及び添付の図面を参照して示される、以下の説明から明らかになるであろう。
実施例２に記載されるＮＫ－κＢルシフェラーゼアッセイからの化合物３、４、１５及び１６のＴＬＲ２活性。 総ピーク面積への不純物の寄与を除外するために１００％に対して正規化された、時間ゼロの時点での主ＨＰＬＣピークのピーク面積パーセントと比べた、２５℃又は４０℃のいずれかにおける生理食塩水（０．９％）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．４）のいずれかの中で貯蔵された後の、化合物３、４、１５及び１６の２週間（１４日）安定性結果。 時間ゼロの時点での面積におけるパーセンテージとして表される主ピークの面積を用いて生成される、図２についての２週間（１４日）安定性結果。 実施例９に記載されるＮＫ－κＢルシフェラーゼアッセイからの化合物４、２０、２４及び３６のＴＬＲ２活性。
［実施形態の詳細な説明］
本明細書に開示及び定義される本発明が、本文若しくは図面に記載されるか又はそれらから明らかな個々の特徴の２つ以上の全ての代替的な組合せに及ぶことが理解されるであろう。これらの異なる組合せは全て、本発明の様々な代替的な態様を成す。
これより、本発明の特定の実施形態が詳細に言及される。本発明は、実施形態とともに記載されるが、本発明が、本発明をそれらの実施形態に限定しないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、全ての代替例、変更、及び均等物を包含することが意図され、これらは、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内に含まれ得る。
当業者は、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されるものと同様又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、記載される方法及び材料に決して限定されない。本明細書に開示及び定義される本発明が、本文若しくは図面に記載されるか又はそれらから明らかな個々の特徴の２つ以上の全ての代替的な組合せに及ぶことが理解されるであろう。これらの異なる組合せは全て、本発明の様々な代替的な態様を成す。
本明細書において言及される特許及び刊行物は全て、全体が参照により援用される。
本明細書において使用される際、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及びこの用語の変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」は、さらなる添加剤、構成要素、整数又は工程を除外することは意図されない。
本明細書を解釈するために、単数形で使用される用語は、複数も含み、逆もまた同様である。
本明細書における式中で使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。
「脂肪族」という用語は、飽和及び不飽和、非芳香族、直鎖状、分枝鎖状、非環状、及び環状炭化水素を含むことが意図される。当業者は、脂肪族基が、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びシクロアルケニル基、並びにそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル及び（シクロアルキル）アルケニル基を含むことを理解するであろう。様々な実施形態において、脂肪族基は、１～１２、１～８、１～６、又は１～４個の炭素原子を含む。ある実施形態において、脂肪族基は、５～２１、９～２１、又は１１～２１個の炭素原子、例えば、１１、１３、１５、１７、又は１９個の炭素原子を含む。ある実施形態において、脂肪族基は、飽和している。
「ヘテロ脂肪族」という用語は、１つ以上の鎖及び／又は環炭素原子が、独立して、ヘテロ原子、好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子で置換された脂肪族基を含むことが意図される。ある実施形態において、ヘテロ脂肪族は、飽和している。ヘテロ脂肪族基の例としては、直鎖状又は分枝鎖状、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基が挙げられる。
「アルキル」という用語は、飽和直鎖状及び分枝鎖状鎖炭化水素基を含むことが意図される。ある実施形態において、アルキル基は、１～１２、１～１０、１～８、１～６、又は１～４個の炭素原子を有する。ある実施形態において、アルキル基は、５～２１、９～２１、又は１１～２１個の炭素原子、例えば、１１、１３、１５、１７、又は１９個の炭素原子を有する。直鎖状アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチルが挙げられる。分枝鎖状アルキル基の例としては、限定はされないが、イソプロピル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状アルキル基を含むことが意図される。ある実施形態において、アルケニル基は、２～１２、２～１０、２～８、２～６、又は２～４個の炭素原子を有する。ある実施形態において、アルケニル基は、５～２１、９～２１、又は１１～２１個の炭素原子、例えば、１１、１３、１５、１７、又は１９個の炭素原子を有する。ある実施形態において、アルケニル基は、１、２、又は３つの炭素－炭素二重結合を有する。アルケニル基の例としては、限定はされないが、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、及び－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの三重結合を有する直鎖状及び分枝鎖状アルキル基を含むことが意図される。ある実施形態において、アルキニル基は、２～１２、２～１０、２～８、２～６、又は２～４個の炭素原子を有する。ある実施形態において、アルキニル基は、１、２、又は３つの炭素－炭素三重結合を有する。例としては、限定はされないが、－Ｃ＝ＣＨ、－Ｃ＝ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ３、及び－Ｃ＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上の鎖炭素原子が、ヘテロ原子、好ましくは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されたアルキル基を含むことが意図される。ある実施形態において、ヘテロアルキルは、飽和している。ヘテロアルキル基としては、例えば、ポリエチレングリコール基及びポリエチレングリコールエーテル基などが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式又は三環式アルキル基を含むことが意図される。ある実施形態において、シクロアルキル基は、環中に３～１２、３～１０、３～８、３～６、３～５個の炭素原子を有する。ある実施形態において、シクロアルキル基は、５又は６個の環炭素原子を有する。単環式シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。ある実施形態において、シクロアルキル基は、３～８、３～７、３～６、４～６、３～５、又は４～５個の環炭素原子を有する。二環式及び三環式環系は、架橋、スピロ、及び縮合シクロアルキル環系を含む。二環式及び三環式環シクロアルキル系の例としては、限定はされないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンチル、及びデカリニルが挙げられる。
「シクロアルケニル」という用語は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族シクロアルキル基を含むことが意図される。ある実施形態において、シクロアルケニル基は、１、２又は３つの二重結合を有する。ある実施形態において、シクロアルケニル基は、環中に４～１４、５～１４、５～１０、５～８、又は５～６個の炭素原子を有する。ある実施形態において、シクロアルケニル基は、５、６、７、又は８個の環炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられる。
「アリール」という用語は、いずれの環ヘテロ原子も含有しない環状芳香族炭化水素基を含むことが意図される。アリール基は、単環式、二環式及び三環式環系を含む。アリール基の例としては、限定はされないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチルが挙げられる。ある実施形態において、アリール基は、環中に６～１４、６～１２、又は６～１０個の炭素原子を有する。ある実施形態において、アリール基は、フェニル又はナフチルである。アリール基は、芳香族脂肪族縮合環系を含む。例としては、限定はされないが、インダニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、３個以上の環原子（そのうちの１つ以上がヘテロ原子である）を含有する非芳香環系を含むことが意図される。ある実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、又は硫黄である。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態において、ヘテロシクリル基は、３～１６、３～１４、３～１２、３～１０、３～８、又は３～６個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式環を含む。ヘテロシクリル基は、部分不飽和及び飽和環系、例えば、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルを含む。ヘテロシクリル基は、ヘテロ原子を含有する縮合及び架橋環系、例えば、キヌクリジル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）を含む。ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリジニル、及びトリチアニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、５個以上の環原子（そのうちの１つ以上がヘテロ原子である）を含有する芳香環系を含むことが意図される。ある実施形態において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、又は硫黄である。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、５～１６、５～１４、５～１２、５～１０、５～８、又は５～６個の環原子を有する単環式、二環式及び三環式環系を含む。ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニルキサンチニル、グアニニル（ｇｕａｎｉｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、環の全てが芳香族である縮合環系、例えば、インドリル、及び環の１つのみが芳香族である縮合環系、例えば、２，３－ジヒドロインドリルを含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを含むことが意図される。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素、硫黄、又はリンを含むことが意図される。ある実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される。
本明細書において使用される際、「置換」という用語は、置換基が結合される各原子の通常の原子価を超えないこと、及び置換により安定した化合物が得られることを条件として、示される基中の１つ以上の水素原子が、１つ以上の、独立して選択される好適な置換基で置換されることを意味することが意図される。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物における任意の置換基としては、限定はされないが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１００、ＮＲ１００Ｒ２００、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１００、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１００Ｒ２００、ＳＯ２Ｒ１００、ＯＲ１００、ＳＲ１００、Ｓ（Ｏ）Ｒ１００、Ｃ（Ｏ）Ｒ１００、及びＣ１～６脂肪族が挙げられ；ここで、Ｒ１００及びＲ２００がそれぞれ、独立して、Ｃ１～６脂肪族、例えばＣ１～６アルキルである。
本明細書において使用される際の「カルボキシル保護基」という用語は、カルボキシル基のＯＨ基を提供するために容易に除去することが可能であり、合成手順中の望ましくない反応からカルボキシル基を保護する基を意味することが意図される。このような保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．によって編集されるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）及びＦｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ（Ａｌｂｅｒｔ Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔ及びＭｅｒｃｅｄｅｓ Ａｌｖａｒｅｚとともに）による‘Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ’ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９（１０９）２４５５－２５０４に記載されている。例としては、限定はされないが、アルキル及びシリル基、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシメチル、２，２，２－トリクロロエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルなどが挙げられる。
本明細書において使用される際の「アミン保護基」という用語は、アミン基のＮＨ２基を提供するために容易に除去することが可能であり、合成手順中の望ましくない反応からアミン基を保護する基を意味することが意図される。このような保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．によって編集されるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）及びＦｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ（Ａｌｂｅｒｔ Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔ及びＭｅｒｃｅｄｅｓ Ａｌｖａｒｅｚとともに）による‘Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ’Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９（１０９）２４５５－２５０４に記載されている。例としては、限定はされないが、アシル及びアシルオキシ基、例えばアセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ－ニトロフェニルアセチル、ｏ－ニトロフェノキシ－アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４－クロロブチリル、イソブチリル、ピコリノイル、アミノカプロイル、ベンゾイル、メトキシ－カルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２－トリフルオロエトキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシ－カルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４－ジクロロ－ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。さらなる例としては、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）、Ｎｏｓｙｌ（ｏ－又はｐ－ニトロフェニルスルホニル）、Ｂｐｏｃ（２－（４－ビフェニル）イソプロポキシカルボニル）及びＤｄｅ（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソヘキシリデン）エチル）が挙げられる。
本明細書において使用される際の「カルボキサミド保護基」という用語は、カルボキサミド基のＮＨ２基を提供するために容易に除去することが可能であり、合成手順中の望ましくない反応からカルボキサミド基を保護する基を意味することが意図される。このような保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．によって編集されるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９）及びＦｅｒｎａｎｄｏ Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ（Ａｌｂｅｒｔ Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔ及びＭｅｒｃｅｄｅｓ Ａｌｖａｒｅｚとともに）による‘Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ’ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９（１０９）２４５５－２５０４に記載されている。例としては、限定はされないが、９－キサンテニル（Ｘａｎ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メチルトリチル（Ｍｔｔ）、シクロプロピルジメチルカルビニル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂｉｎｙｌ）（Ｃｐｄ）、及びジメチルシクロプロピルメチル（Ｄｍｃｐ）が挙げられる。
本明細書において使用される際、「及び／又は」という用語は、「及び」、若しくは「又は」、又はその両方を意味する。
名詞の後の「（ｓ）」という用語は、単数形及び複数形、又はその両方を想定している。
「エステル」という用語は、ヒドロキシル基の水素が飽和、直鎖状（ｓｔｒａｉｇｈｔ－ｃｈａｉｎ）（すなわち直鎖状（ｌｉｎｅａｒ））又は分枝鎖状炭化水素基で置換されたカルボン酸基を指す。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ｎ－ヘキシル及び２，２－ジメチルブチルである。アルキル基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基であり得る。本明細書において使用される際、例えば、「１～５」などの、長さの範囲の限度値を規定する用語は、１～５の任意の整数、すなわち、１、２、３、４及び５を意味する。言い換えると、明白に記載される２つの整数によって規定される任意の範囲は、前記限度値を規定する任意の整数及び前記範囲に含まれる任意の整数を含み、それを開示することを意味する。アルキル基は、分枝鎖状アルキル基であり得る。
本明細書に開示される数値の範囲（例えば、１～１０）への言及は、その範囲内の全ての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９、及び１０）への言及、及びさらにその範囲内の有理数の任意の範囲（例えば、２～８、１．５～５．５、及び３．１～４．７）への言及も組み込み、したがって、本明細書に明示的に開示される全ての範囲の全ての部分範囲が、本明細書に明示的に開示されることが意図される。これらは、特に意図されているものの例に過ぎず、列挙される最小値と最大値との間の数値の全ての可能な組合せが、同様に本出願において明示的に記載されているものと見なされる。
上述されるように、本発明者らは、呼吸器疾患若しくは病態、特に、細菌若しくはウイルスなどの感染因子に関連するものの治療及び／又は予防のための化合物を、開発し、最適化した。特に、化合物は、それらの化合物が上気道に投与されるとき、肺におけるウイルス複製からのかなりの保護を提供し得る。これらの化合物は、他の公知のＴＬＲ２アゴニストより高い有効性を有し得る。ＴＬＲ２アゴニスト有効性はまた、ＴＬＲ特異性を著しく損なったり、及び／又は本明細書に記載される動物モデルにおける有意な体重減少を引き起こしたりせずに、生じ得る。さらに、化合物は、加水分解及び／又は酵素媒介プロセス分解に対して比較的耐性があり得るため、例えば、製剤及び／又は生体マトリックス環境内の好ましい安定性を実証し得る。本発明の化合物は、他の関連する化合物と比較して、改良された溶液安定性を実証する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Ａ－Ｙ－Ｂ
（Ｉ）
（式中、Ａが、
Figure 2022539091000012
であり、
式中、
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換され；
Ｙが、
Figure 2022539091000013
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｂが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むか又はそれからなる）
の化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
ある実施形態において、ｖが、２、３、４又は５から選択される整数である。ある実施形態において、ｖが２である。
ある実施形態において、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がＨである。
ある実施形態において、Ｚ１及びＺ２が、同じであり、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択される。
ある実施形態において、Ｚ１及びＺ２が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択される。
ある実施形態において、ｗが、１～７から選択される整数である。ある実施形態において、ｗが１である。
ある実施形態において、ｂが０である。
ある実施形態において、Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルからなる群から選択される。
ある実施形態において、Ｌ１及びＬ２が、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される。ある実施形態において、Ｌ１及びＬ２が、独立して、Ｃ１０～Ｃ１８脂肪族又はＣ１０～Ｃ１８ヘテロ脂肪族から選択される。ある実施形態において、Ｌ１及びＬ２が、独立して、Ｃ１４－アルキル及びＣ１５－アルキルから選択される。ある実施形態において、Ｌ１及びＬ２が、分枝鎖状Ｃ５～２１脂肪族である。分枝鎖状Ｃ５～２１脂肪族基は、Ｚ１又はＺ２に結合される炭素原子において分枝鎖状であり得る。
ある実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中：
ｖが、２～５から選択される整数であり；
ｂが０であり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がＨであり；
Ｚ１及びＺ２が、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｗが、１～７から選択される整数であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１１～Ｃ１９アルキルからなる群から選択され；
Ｌ１及びＬ２が、独立して、Ｃ１０～Ｃ１８脂肪族又はＣ１０～Ｃ１８ヘテロ脂肪族から選択される。
ある実施形態において、ＸがＳである。
ある実施形態において、ＸがＳ（＝Ｏ）である。
ある実施形態において、ＸがＳ（＝Ｏ）２である。
ある実施形態において、Ｂが、置換ＰＥＧを示す。
ある実施形態において、Ｂが、下式Ｂ－Ｉ：
Figure 2022539091000014
で表される置換ＰＥＧであり、
式中、
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、ゼロ又は１であり；
Ｒ３が、Ｈ、－ＮＨ２又は－ＯＨであり、ｑがゼロである場合、Ｒ３はＨであり、ｑが１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022539091000015
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖又は第２水素である。
ある実施形態において、Ｂが、下式Ｂ－ＩＩ：
Figure 2022539091000016
で表される置換ＰＥＧであり、
式中、
ｐが、２、３又は４であり；
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｔが、２、３又は４であり；
ｋが、３～１００であり；
ｈが、１、２、３又は４であり；
ｑが、ゼロ又は１であり；
ｑが１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑがゼロである場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022539091000017
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖又は第２水素である。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧのある実施形態において、ｑが１である。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧのある実施形態において、ｎが、１０～１４、例えば１１、又は２４～３０、例えば２７であり得る。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧのある実施形態において、ｍが、１～３、例えば２である。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧのある実施形態において、ｑが１である場合、Ｒ３は－ＮＨ２である。
式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩの置換ＰＥＧのある実施形態において、Ｌが、天然αアミノ酸残基である。
別の態様において、本発明は、下式で表される部分（Ｇ）：
Figure 2022539091000018
（式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれかが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｚ１、Ｌ１、Ｚ２、Ｌ２、Ｘ、ｂ、ｗ、ｖ、ｚ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、上記の式（Ｉ）の化合物において定義されるとおりである）
を含む化合物であって；
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合された化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
ある実施形態において、部分Ｇ及びＰＥＧが、
Figure 2022539091000019
によって示される共有結合を介して直接結合される。典型的に、ＰＥＧは、置換ＰＥＧであり、
Figure 2022539091000020
によって示される共有結合に結合されるカルボニル基を含むアミドリンカーを介して、１つの末端で共有結合される。
ある実施形態において、ＰＥＧは、置換ＰＥＧである。ある実施形態において、置換ＰＥＧは、下式：
Figure 2022539091000021
によって示され、
式中、
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、ゼロ又は１であり；
Ｒ３が、Ｈ、－ＮＨ２又は－ＯＨであり、ｑがゼロである場合、Ｒ３はＨであり、ｑが１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022539091000022
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖又は第２水素である。
ある実施形態において、ｑが１である場合、Ｒ３は－ＮＨ２である。
ある実施形態において、Ｌが、天然αアミノ酸残基である。
一態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 2022539091000023
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、ゼロ又は１であり；
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022539091000024
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖又は第２水素であり；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される）
の化合物；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
式（ＶＩ）の化合物のある実施形態において、ｖが、２、３、４又は５、好ましくは、２又は３、最も好ましくは、２である。
式（ＶＩ）の化合物のある実施形態において、ｂが０である。
式（ＶＩ）の化合物のある実施形態において、ｚが１である。
ある実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ’）：
Figure 2022539091000025
（式中、Ｚ１、Ｌ１、Ｚ２、Ｌ２、Ｘ、ｂ、ｗ、ｚ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９が、上記の式（Ｉ）の化合物において定義されるとおりであり；
Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｎ、ｍ、Ｌ、ｑ及びＲ３が、上記の式（ＶＩ）の化合物において定義されるとおりであり；
ｖ’’が、１、２、３又は４、好ましくは、１であり；
Ｒｊ及びＲｋが、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族、好ましくは、Ｈから選択され；
Ｒｘ’’及びＲｙ’’の各場合が、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族、好ましくは、Ｈから選択される）
によって示されるか；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
ある実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ）：
Ａ－Ｙ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－［（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｌ－］ｑＲ３
（ＶＩＩ）
（式中、Ａ及びＹが、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、
ｎが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｑが、ゼロ又は１であり；
ｑが１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑがゼロである場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位が、天然αアミノ酸残基であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022539091000026
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖又は第２水素である）
の化合物；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
ある実施形態において、化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2022539091000027
（式中、
ｎが、３～１００であり；
ｋが、３～１００であり；
ｍが、１、２、３又は４であり；
ｐが、２、３又は４であり；
ｔが、２、３又は４であり；
ｈが、１、２、３又は４であり；
ｑが、ゼロ又は１であり；
ここで、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
Figure 2022539091000028
で表され、
式中、Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、アミノ酸の側鎖又は第２水素であり；
ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
ｂ及びｗの和が、０～７であり；
ｚが、１又は２であり；
Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される）
の化合物；
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
本発明はまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物を提供する。本明細書に記載される化合物又はその変形のいずれかが、本発明の組成物に含まれ得る。
上述されるように、本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体２タンパク質（ＴＬＲ２）アゴニスト化合物及びそれらの組成物を提供する。ヒトにおいて、ＴＬＲ２は、病原体の認識及び自然免疫反応の活性化において基本的な役割を果たす。それは、ＴＬＲ２遺伝子によってコードされ、特定の細胞の表面において発現される。
いずれかの理論又は作用機序によって制約されることを望むものではないが、本明細書に記載される本発明の化合物は、ＴＬＲ２のアゴニストであり、ＴＬＲ２における結合によって活性を示し、自然免疫系を刺激するものと考えられる。自然免疫系は、気道を覆う細胞を感染させ、細胞内で複製する病原体などの病原体からの即座の防御を形成する。研究により、自然免疫系を刺激する薬剤が、呼吸器感染症を抑えるのに有用であり得、これは、単離の際、及び接種と抗体及び免疫細胞の形成との間の期間中の感染からの保護を提供し得ることが示された。このような薬剤は、非抗原特異的に、呼吸器感染症、又はウイルス（インフルエンザＡ型など）若しくは細菌（肺炎など）などの感染因子によって引き起こされるか若しくはそれに関連する呼吸器疾患の治療及び／又は予防に有用であると考えられる。
これに関して、本明細書に記載される本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ２の活性化及びウイルス進行の阻害の両方の活性を有し得、すなわち、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ｋ４、Ｐａｍ２Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－ＰＥＧ及びＰａｍ３Ｃｙｓ－Ｓｅｒ－ＰＥＧなどの他のＴＬＲ２アゴニストと少なくとも同等である。
本明細書において使用される際、「Ｓｅｒ」は、アミノ酸セリンを指し、「Ｃｙｓ」は、アミノ酸システインを指す。
本明細書において使用される際、「ＰＥＧ」は、ポリマー化合物ポリエチレングリコールを指す。特に定義されない限り、「ＰＥＧ」への言及は、エチレンオキシドの任意の長さのポリマーを含む。ＰＥＧへの言及は、置換ＰＥＧも含む。ある実施形態において、置換ＰＥＧは、本明細書に記載される式Ｂ－Ｉ又はＢ－ＩＩによって定義され得る。
したがって、一態様において、本発明は、疾患を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することによって、対象における自然免疫応答を高めることを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、呼吸器感染症を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。好ましくは、本方法は、呼吸器感染症に罹患した対象を識別する工程をさらに含む。
別の態様において、本発明は、気道炎症を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、呼吸器ウイルス感染中に呼吸器疾患若しくは病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。好ましくは、感染は、ライノウイルス感染でない。
本発明はまた、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患若しくは病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、細胞内のＴＬＲ２活性に作動する方法であって、細胞を、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。ある実施形態において、細胞は、化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む組成物の、それを必要とする対象への投与によって、化合物と接触される。ある実施形態において、細胞は、細胞培養物の形態で提供される。
別の態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を高めるための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、対象におけるウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、対象における呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明はさらに、呼吸器ウイルス感染中に呼吸器疾患若しくは病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。好ましくは、感染は、ライノウイルス感染でない。
別の態様において、本発明はさらに、ＴＬＲ２受容体に関連する疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
一態様において、本発明は、対象における自然免疫応答を高めるための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における、感染因子によって引き起こされる疾患を予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、対象におけるウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、（ａ）対象における呼吸器感染症を治療及び／又は予防するため；（ｂ）対象における気道炎症を軽減するため；（ｃ）対象における呼吸器ウイルス感染中に呼吸器疾患若しくは病態を制御するため；（ｄ）ＴＬＲ２受容体に関連する疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
これらの態様のいずれかにおいて、化合物は、組成物中で投与され得る。典型的に、組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含む。組成物は、上気道及び／又は下気道への、例えば吸入による又は鼻腔内への投与のために製剤化され得る。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、他の化合物とコンジュゲートされ得る。他の化合物は、本明細書に記載されるもののいずれかである。
本発明のいずれかの態様において、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、１日１回又は週に１回投与される。
本発明のいずれかの態様において、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）が、意図されるか又は必要とされる場合、化合物は、ウイルス感染の何らかの臨床的に又は生化学的に検出可能な症状の前に、対象に投与される。
本発明のいずれかの態様において、対象への、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの投与は、対象におけるウイルス負荷を減少させる。好ましくは、ウイルス負荷は、気道、例えば上気道及び／又は下気道中で減少される。好ましくは、ウイルス負荷は、肺中で減少される。
本明細書におけるいずれかの態様において、感染因子は、ウイルスであり得る。好ましくは、ウイルスは、気道の感染に関連するものである。さらにより好ましくは、ウイルスは、インフルエンザである。いずれかの態様において、ウイルスは、ライノウイルスでない。
インフルエンザ（一般的に「インフルエンザ（ｔｈｅ ｆｌｕ）」と呼ばれる）は、鳥類及び哺乳動物を侵すオルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）のＲＮＡウイルス（インフルエンザウイルス）によって引き起こされる感染症である。この疾患の最も一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、重度の頭痛、咳嗽、脱力／疲労及び全身の不快感である。
インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）の５つのうちの３つの属を構成する。インフルエンザＡ型及びＢ型ウイルスは、季節的流行中に共循環し、重度のインフルエンザ感染を引き起こし得る。インフルエンザＣ型ウイルス感染は、それほど一般的でないが、重度であり得、局地的な流行を引き起こし得る。
インフルエンザＡ型ウイルスは、これらのウイルスに対する抗体反応に基づいて、異なる血清型又はサブタイプに分類され得る。インフルエンザＡ型ウイルスは、ウイルスの表面上の２つのタンパク質：赤血球凝集素（Ｈ）及びノイラミニダーゼ（Ｎ）に基づいて、サブタイプに分類される。１８の異なる赤血球凝集素サブタイプ及び１１の異なるノイラミニダーゼサブタイプがある（それぞれ、Ｈ１～Ｈ１８及びＮ１～Ｎ１１）。ヒトにおいて確認されているサブタイプは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２及びＨ１０Ｎ７である。
インフルエンザは、罹患率及びさらに死亡率を含む壊滅的な健康問題に加えて、深刻な経済的影響とともに公衆衛生に大きな影響を与える。したがって、感染を予防し得るか、又は個体における感染の重症度を低減し得る治療剤が必要とされている。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、治療又は予防が必要とされるインフルエンザ感染は、インフルエンザＡ型、Ｂ型又はＣ型からなる群から選択されるウイルスによる感染である。
「呼吸器疾患」又は「呼吸器病態」という用語は、炎症を含み、上気道（鼻腔、咽頭及び喉頭を含む）並びに下気道（気管、気管支及び肺を含む）を含む呼吸器系の構成要素を侵すいくつかの病気のいずれか１つを指す。上気道及び下気道における炎症は、ウイルス感染又はアレルゲンに関連するか又はそれによって引き起こされ得る。単独での又はグルココルチコイドと共投与されるときの化合物の抗炎症活性が、それらをこれらの疾患又は病態の治療に特に適したものにし得ると予想される。
呼吸器疾患の症状は、咳、過剰な痰の生成、聞き取れる喘鳴を伴う息切れ感又は胸部圧迫感を含み得る。運動能力は、かなり制限され得る。喘息では、体重、身長及び年齢に基づいてノモグラフ的に予測されるパーセンテージとしてのＦＥＶ１．０（努力呼気１秒量）が、強制呼気におけるピーク呼気流量に応じて減少され得る。ＣＯＰＤでは、ＦＶＣの比率としてのＦＥＶ１．０は、典型的に、０．７未満に減少される。これら条件のそれぞれの影響はまた、労働／学校の損失日数、睡眠障害、気管支拡張薬の必要性、経口糖質コルチコイドを含む糖質コルチコイドの必要性によって測定され得る。
呼吸器疾患の存在、呼吸器疾患の改善、呼吸器疾患の治療又は予防は、対象又はそれに由来する生検の任意の臨床的又は生化学的に関連する方法によって決定され得る。例えば、測定されるパラメータは、肺機能の存在又は程度、閉塞の兆候及び症状；運動耐性；夜間覚醒；学校又は労働の損失日数；気管支拡張剤使用；吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）用量；経口グルココルチコイド（ＧＣ）使用；他の薬物療法の必要性；医療処置の必要性；入院であり得る。
本明細書において使用される際、呼吸器感染症という用語は、気道の任意の場所におけるウイルス又は細菌による感染を意味する。呼吸器感染症の例としては、限定はされないが、感冒、副鼻腔炎、咽頭感染、扁桃炎、喉頭炎、気管支炎、肺炎又は細気管支炎が挙げられる。好ましくは、本発明のいずれかの実施形態において、呼吸器感染症は、感冒である。
個体は、ウイルス検査によって、気道感染を有するものとして識別され得、かゆい涙目、鼻汁、鼻詰まり、くしゃみ、咽頭炎、咳、頭痛、発熱、倦怠感、疲労及び脱力の症状を示し得る。一態様において、呼吸器感染症を有する対象は、いずれの他の呼吸器病態も有さないことがある。ウイルスの存在又は量の検出は、臨床試料（鼻うがい、痰、ＢＡＬ）又は血清から単離されたＲＮＡのＰＣＲ／シーケンシングによって行われ得る。
「薬学的に許容される」という用語は、対象に投与されると、本明細書に記載される本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又はその活性代謝産物若しくは残基を（直接若しくは間接的に）提供することが可能な、任意の薬学的に許容される塩、水和物又はプロドラッグ、又は任意の他の化合物を表すために使用され得る。
好適な薬学的に許容される塩としては、限定はされないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸などの薬学的に許容される無機酸の塩、又は酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸及び吉草酸などの薬学的に許容される有機酸の塩が挙げられる。
塩基塩としては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの薬学的に許容されるカチオンとともに形成されるもの、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンとともに形成されるものなどのアルコキシアンモニウム及びエチレンジアミン、コリン又はアルギニン、リジン若しくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩のタイプ及びそれらの形成についての一般的情報は、当業者に公知であり、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ” Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨなどの一般テキストに記載されているとおりである。
固体である化合物の場合、本発明の化合物、薬剤、溶媒和物及び塩が、異なる結晶形態又は多形型で存在し得ることが当業者によって理解され、これらは全て、本発明及び規定の式の範囲内に含まれることが意図される。
「多形」という用語は、無水形態、水和形態、溶媒和物形態及び混合溶媒和物形態など、本明細書に記載される本発明の化合物の任意の結晶形態を含む。
本発明の化合物が、キラル中心を有し得、したがって、Ｒ立体配置又はＳ立体配置で存在し得ることが理解されるであろう。化合物は、ラセミ体の形態又はエナンチオ若しくはジアステレオ富化形態で提供され得る。化合物のエナンチオ及びジアステレオ富化形態は、不斉合成、キラルプール材料の組み込み又は立体選択的な分割のいずれかによって得られる。したがって、化合物は、精製された鏡像異性体若しくはジアステレオマー、又はそれらの任意の比率の混合物として提供され得る。異性体は、通常、クロマトグラフィー方法によって又は分割剤を用いて分離され得る。或いは、個々の異性体は、キラル中間体を用いた不斉合成によって調製され得る。化合物が、炭素－炭素二重結合を有する場合、それは、Ｚ形態又はＥ形態で存在し得、化合物の全ての異性体が、本発明に含まれる。
本発明の化合物は、適用可能な場合、化合物の溶媒和並びに非溶媒和形態を含むことが意図される。本明細書において使用される際、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物との溶媒の結合によって形成される可変化学量論量の複合体を指す。したがって、溶媒和物は、本発明の化合物と比べて、化学量論量未満の溶媒、等モル量の溶媒又は化学量論量を超える溶媒を含み得る。本発明のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。好適な溶媒の例としては、限定はされないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、限定はされないが、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は、水である。溶媒が水である場合の溶媒和物は、水和物と呼ばれ得る。
塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル及びジエチルのような硫酸ジアルキルなどの物質で四級化され得る。
本明細書に記載される化合物は、水素による重水素の置換などの同位体形態も含むものである。
本発明の化合物は、光学活性及びラセミ形態で存在し得、そのような形態で単離され得る。当業者によって理解されるように、本発明は、本明細書に記載される有用な特性を有する本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性又は立体異性体、又はそれらの混合物を包含することが意図される。このような形態を調製する方法（例えば、再結晶化によるラセミ混合物の分割、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、又はキラルクロマトグラフィー分離による）は、当該技術分野において周知である。好ましい一実施形態において、以下の＊で示される炭素に関して、本発明の化合物は、ラセミ混合物で提供される。別の好ましい態様において、本発明の化合物は、Ｌ立体配置又は天然アミノ酸が過剰であるか、又はそれのみであることを条件として、
Figure 2022539091000029
を含有する。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａの以下の炭素原子におけるキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022539091000030
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心は、Ｒ立体配置である。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体は、
Figure 2022539091000031
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｂ、ｖ及びｚが、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、ｗが１である。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａの以下の炭素原子におけるキラル中心（＊で示される）：
Figure 2022539091000032
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心は、Ｓ立体配置である。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体の部分Ａは、
Figure 2022539091000033
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｂ、ｖ、ｗ、及びｚが、化合物又は式（Ｉ）について定義されるとおりである。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａの以下の炭素原子におけるキラル中心（＊＊で示される）：
Figure 2022539091000034
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心は、Ｌ立体配置である。この形態の化合物は、本発明の化合物のＬ－Ｃｙｓ類似体立体異性体とも呼ばれ得る。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体は、
Figure 2022539091000035
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｂ、ｖ、ｗ、及びｚが、化合物又は式（Ｉ）について定義されるとおりである。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａの以下の炭素原子におけるキラル中心（＊＊で示される）：
Figure 2022539091000036
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心は、Ｄ立体配置である。この形態の化合物は、本発明の化合物のＤ－Ｃｙｓ類似体立体異性体とも呼ばれ得る。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体の部分Ａは、
Figure 2022539091000037
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｂ、ｖ及びｚが、化合物又は式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｗが１である。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａの以下の炭素原子におけるキラル中心（＊及び＊＊で示される）：
Figure 2022539091000038
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心＊は、Ｒ立体配置であり、キラル中心＊＊は、Ｒ立体配置である。この形態の化合物は、本発明の化合物のＲ，Ｒ－Ｃｙｓ類似体立体異性体とも呼ばれ得る。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体は、
Figure 2022539091000039
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９が、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、ｂが０であり、ｖが１であり、ｚが１であり、ｗが１である。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａの以下の炭素原子におけるキラル中心（＊及び＊＊で示される）：
Figure 2022539091000040
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心＊は、Ｓ立体配置であり、キラル中心＊＊は、Ｒ立体配置である。この形態の化合物は、本発明の化合物のＳ，Ｒ－Ｃｙｓ類似体立体異性体とも呼ばれ得る。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体の部分Ａは、
Figure 2022539091000041
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９が、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、ｂが０であり、ｖが１であり、ｚが１であり、ｗが１である。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａの以下の炭素原子におけるキラル中心（＊及び＊＊で示される）：
Figure 2022539091000042
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心＊は、Ｓ立体配置であり、キラル中心＊＊は、Ｓ立体配置である。この形態の化合物は、本発明の化合物のＳ，Ｓ－Ｃｙｓ類似体立体異性体とも呼ばれ得る。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体の部分Ａは、
Figure 2022539091000043
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９が、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、ｂが０であり、ｖが１であり、ｚが１であり、ｗが１である。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、部分Ａの以下の炭素原子におけるキラル中心（＊及び＊＊で示される）：
Figure 2022539091000044
において富化されたキラル形態で提供され得、
式中、キラル中心＊は、Ｒ立体配置であり、キラル中心＊＊は、Ｓ立体配置である。この形態の化合物は、本発明の化合物のＲ，Ｓ－Ｃｙｓ類似体立体異性体とも呼ばれ得る。ある実施形態において、化合物のこの立体異性体の部分Ａは、
Figure 2022539091000045
として示され得、式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９が、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりであり、ｂが０であり、ｖが１であり、ｚが１であり、ｗが１である。これらの化合物中の他の立体中心は、ラセミ体であるか又はＲ若しくはＳ立体配置のいずれかが富化され得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、化合物のＹ部分におけるキラル中心（＊＊＊で示される）：
Figure 2022539091000046
を含み、
式中、キラル中心は、Ｌ立体配置である。この形態の化合物は、本発明の化合物のＬ－Ｙ立体異性体とも呼ばれ得る。Ｌ－Ｙ立体異性体におけるキラル中心の立体化学は、限定はされないが、本明細書に記載される部分Ａなどの、化合物の他のキラル中心と組み合わされ得る。
本発明のいずれかの態様又は実施形態において、本発明の化合物は、化合物のＹ部分におけるキラル中心（＊＊＊で示される）：
Figure 2022539091000047
を含み、
式中、キラル中心は、Ｄ立体配置である。この形態の化合物は、本発明の化合物のＤ－Ｙ立体異性体とも呼ばれ得る。Ｄ－Ｙ立体異性体におけるキラル中心の立体化学は、限定はされないが、本明細書に記載される部分Ａなどの、化合物の他のキラル中心と組み合わされ得る。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、本明細書に記載される化合物の部分Ａにおいて＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、本明細書に記載される化合物の部分Ａにおいて＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、本明細書に記載される化合物の部分Ａにおいて＊＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、本明細書に記載される化合物の部分Ａにおいて＊＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、Ｙ部分において＊＊＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、Ｙ部分において＊＊＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、部分Ａにおいて＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマー、部分Ａにおいて＊＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマー及びＹ部分において＊＊＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、部分Ａにおいて＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマー、部分Ａにおいて＊＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマー及びＹ部分において＊＊＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、部分Ａにおいて＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマー、部分Ａにおいて＊＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマー及びＹ部分において＊＊＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、部分Ａにおいて＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマー、部分Ａにおいて＊＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマー及びＹ部分において＊＊＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、部分Ａにおいて＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマー、部分Ａにおいて＊＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマー及びＹ部分において＊＊＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、部分Ａにおいて＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマー、部分Ａにおいて＊＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマー及びＹ部分において＊＊＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、部分Ａにおいて＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマー、部分Ａにおいて＊＊で示されるキラル中心の周りのＲジアステレオマー及びＹ部分において＊＊＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマーである。
本発明のいずれかの態様において、組成物中に存在する化合物の１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９％超が、部分Ａにおいて＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマー、部分Ａにおいて＊＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマー及びＹ部分において＊＊＊で示されるキラル中心の周りのＳジアステレオマーである。
本発明の化合物は、他の関連する化合物と比べて加速された分解条件下で改良された溶液安定性を実証する。溶液安定性は、０日目の溶液中の化合物の濃度を測定し、１４日などの期間後に化合物の濃度を比較することによって評価され得る。溶液安定性は、周囲条件下、例えば２５℃及び６５％の相対湿度で、又は加速条件下、例えば４０℃及び７５％の相対湿度で評価され得る。典型的に、加速条件下で、溶液中で１４日間貯蔵されたときの、本発明の適応のための対象とする化合物の許容される安定性は、溶液中の化合物の初期濃度と比べた、化合物の溶液中の少なくとも８０％の濃度の保持であろう。典型的に、溶液は、生理食塩溶液（例えば０．９％のＮａＣｌ水溶液）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；例えばｐＨ７．４）であり得る。ある実施形態において、ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中での１４日の貯蔵後の本発明の化合物は、０日目に溶液中で検出される化合物の量と比べて、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％又はそれ以上である。
「プロドラッグ」は、本明細書において提供される化合物の構造要件を完全に満たさないことがあるが、対象又は患者への投与後に、インビボで修飾されて、本明細書に記載される本発明の化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書において提供される化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、カルボキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、任意の基に結合され、これが、哺乳動物対象に投与されるとき、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定はされないが、本明細書において提供される化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、ホスフェート及びベンゾエート誘導体が挙げられる。本明細書において提供される化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得、修飾は、インビボで切断されて、親化合物を生成するようになっている。
プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、及びアミド基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、３文字の記号で一般的に示される２０の天然アミノ酸を含み、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルブリン、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルが、本発明の化合物の上記の置換基に共有結合される化合物も含む。
本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、タンパク質の活性部位の共有結合不可逆的又は共有結合可逆的アゴニストであり得る。
保護基（ＰＧ）が示される場合、当業者は、いずれのタイプの保護基が好適であるかを容易に理解するであろう。本明細書に記載される目的のための好適なアミン保護基の例としては、（限定はされないが）ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔ－Ｂｏｃ）及び９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。
医薬組成物は、例えば、局所（例えば、経皮又は眼）、経口、口腔、呼吸器（例えば、経鼻、吸入、肺内）、膣、直腸又は非経口投与を含む任意の適切な投与経路のために、本明細書に記載される本発明の化合物から製剤化され得る。本明細書において使用される際の非経口という用語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、くも膜下腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、関節滑液嚢内及び腹腔内注射、並びに任意の同様の注射又は注入技術を含む。好適な経口形態は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤を含む。静脈内、筋肉内、皮下、又は腹腔内投与については、１つ以上の化合物が、好ましくは、レシピエントの血液と等張性である滅菌水溶液と組み合わされ得る。このような製剤は、固体有効成分を、塩化ナトリウム又はグリシンなどの生理学的に適合性の物質を含有する水に溶解させ、緩衝ｐＨを、水溶液を生成するための生理的条件に適合させ、前記溶液を無菌にすることによって調製され得る。製剤は、密封アンプル又はバイアルなどの単回又は複数回投与容器内に存在し得る。成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。好ましくは、組成物は、例えば、肺内投与（例えば吸入）又は鼻腔内投与による気道への投与のために製剤化される。組成物は、上気道及び／又は下気道に投与され得る。
好ましくは、医薬組成物は、呼吸器経路を介した投与に好適な形態であり、粉末、液体又は懸濁液などの任意の形態であり得る。このような組成物は、肺組織（肺胞、末梢細気管支、細気管支、及び気管支を含む）を含む組織又は鼻腔（副鼻腔、前頭洞、篩骨洞、上顎洞、蝶形骨洞、上鼻甲介、中鼻甲介、及び下鼻甲介を含む）を標的にし得る。
本明細書に関して、「投与すること」という用語並びに「投与する」及び「投与」を含むその用語の変形は、本発明の化合物又は組成物を、生物、又は表面に、任意の適切な手段によって、接触させるか、適用するか、送達するか又は提供することを含む。
本発明に係る生物活性化合物の用量は、広い範囲内で変化し得、個々の要件に合わせて調整され得る。本発明に係る活性化合物は、一般に、治療有効量で投与される。
本発明に係る組成物は、有効量で投与されるべきである。「治療有効量」又は「有効量」という語句は、一般に、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を軽減するか、改善するか、若しくはなくし、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を遅らせる、本明細書に記載される本発明の化合物、本発明のその薬学的に許容される塩、多形又はプロドラッグの量を指す。望ましくない作用、例えば副作用が、場合により、所望の治療効果とともに発現されることもあり；そのため、医師は、いずれが適切な「有効量」であるかを決定する際に、潜在的なリスクに対して潜在的な利益のバランスを取る。
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢及び全身状態、投与方法などに応じて、対象によって変化し得る。したがって、正確な「有効量」を規定することは不可能であろう。しかしながら、任意の個別の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を用いるのみで、当業者によって決定され得る。一態様において、対象に投与される用量は、ウイルス負荷を減少させる任意の用量である。好ましくは、用量は、炎症を有意に増大せず、例えば、肺内の絶対好中球数又は総ＢＡＬ細胞の好中球の割合を有意に増加させない。「治療有効量」又は「有効量」という用語はまた、呼吸器感染症、又はウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態の症状の改善又は治療をもたらす、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）及び／若しくは式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの量も指す。
ある実施形態において、ヒト対象のための有効量は、約２５０ナノモル／ｋｇ体重／投与～０．００５ナノモル／ｋｇ体重／投与の範囲内にある。好ましくは、範囲は、約２５０ナノモル／ｋｇ体重／投与～０．０５ナノモル／ｋｇ体重／投与である。ある実施形態において、体重／投与範囲は、約２５０ナノモル／ｋｇ～０．１ナノモル／ｋｇ、約５０ナノモル／ｋｇ～０．１ナノモル／ｋｇ、約５ナノモル／ｋｇ～０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ、約２．５ナノモル／ｋｇ～０．２５ナノモル／ｋｇ、又は約０．５ナノモル／ｋｇ～０．１ナノモル／ｋｇ体重／投与である。ある実施形態において、量は、２５０ナノモル、５０ナノモル、５ナノモル、２．５ナノモル、０．５ナノモル、０．２５ナノモル、０．１ナノモル若しくは０．０５ナノモル／ｋｇ体重／投与又はおおよそこのような量の化合物である。投薬計画は、状況の必要性に合わせて調整され、最適な治療用量をもたらすように調整され得る。
本明細書に記載される本発明の化合物は、乾燥粉末、スプレー、ミスト、又はエアゾールを含む、吸入用製剤として製剤化される組成物であり得る。これは、呼吸器感染症の治療に特に好ましいであろう。吸入用製剤の場合、本明細書において提供される組成物又は組合せは、当業者に公知の任意の吸入方法によって送達され得る。このような吸入方法及びデバイスとしては、限定はされないが、ＣＦＣ若しくはＨＦＡなどの噴射剤又は生理学的及び環境的に許容される噴射剤を含む定量吸入器が挙げられる。他の好適なデバイスは、ブレス作動吸入器、複数用量乾燥粉末吸入器及びエアゾールネブライザーである。本方法において使用するためのエアゾール製剤は、典型的に、噴射剤、界面活性剤及び共溶媒を含み、好適な計量弁によって密閉される従来のエアゾール容器に充填され得る。
吸入剤組成物は、噴霧及び気管支内用途に好適な有効成分を含有する液体若しくは粉末状組成物、又は定量を分注するエアゾールユニットを介して投与されるエアゾール組成物を含み得る。好適な液体組成物は、等張食塩水又は静菌水などの水性の薬学的に許容される吸入剤溶媒中に有効成分を含む。溶液は、ポンプ又は圧搾作動噴霧スプレーディスペンサー、又は液体組成物の必要量を、患者の肺に吸入させるか、若しくは患者の肺への吸入を可能にする任意の他の従来の手段によって投与される。例えば、点鼻スプレー又は点鼻薬のような、投与のために、担体が液体である好適な製剤は、有効成分の水溶液又は油性溶液を含む。或いは、組成物は、乾燥粉末であり得、本明細書において定義されるように気道に投与され得る。
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、及び排せつ速度、複合薬（すなわち、患者を治療するために使用される他の薬物）、及び治療中の具体的な障害の重症度を含む様々な要因に応じて変化し得ることが理解されるであろう。
しかしながら、任意の特定の対象に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、及び排せつ速度、複合薬（すなわち、対象を治療するために使用される他の薬物）、及び治療中の具体的な障害の重症度を含む様々な要因に応じて変化し得ることが理解されるであろう。投与量は、一般に、化合物が、全身的でなく局所的に、及び治療でなく予防のために投与される場合、より低くなり得る。このような治療は、必要頻度に応じて、及び治療する医師によって必要と判断される期間にわたって投与され得る。当業者は、投与されるべき本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの投与計画又は治療有効量が、各個体に合わせて最適化される必要があり得ることを理解するであろう。医薬組成物は、約０．１～２０００ｍｇの範囲、好ましくは、約０．５～５００ｍｇの範囲、最も好ましくは、約１～２００ｍｇの有効成分を含有し得る。約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の一日用量が、適切であり得る。一日用量は、１日当たり単回又は複数回用量で投与され得る。
異なる障害を治療するために異なる投与量が必要とされ得ることも理解されるであろう。
本明細書において使用される際、対象の「治療」又は「治療すること」という用語は、疾患若しくは病態、疾患若しくは病態の症状、又は疾患若しくは病態のリスク（又はそれに対する感受性）を遅らせるか、減速するか、安定させるか、治癒するか、治すか、緩和するか、軽減するか、変化させるか、治療するか、悪化を抑えるか、和らげるか、改善するか、又は作用することを目的とする、対象への本発明の化合物若しくは組成物の適用若しくは投与（又は対象からの細胞若しくは組織への本発明の化合物の適用若しくは投与）を含む。「治療すること」という用語は、傷害、病状若しくは病態の治療又は改善の成功の任意の指標を指し、それには、軽減；寛解；悪化速度の低下；疾患の重症度の軽減；症状の安定化、減少又は傷害、病状若しくは病態を対象にとってより忍容性にすること；悪化若しくは衰弱の速度の低下；悪化の最終点での衰弱の軽減；又は対象の身体的若しくは精神的健康状態を改善することなどの任意の客観的又は主観的パラメータが含まれる。
本明細書において使用される際、「予防する」又は「予防」は、少なくとも、疾患若しくは障害に罹患するリスク（又はそれに対する感受性）の可能性の減少（すなわち、疾患の臨床症状の少なくとも１つが、疾患に曝されるか又は疾患に罹患しやすいが、疾患の症状をまだ発生若しくは呈していない患者において発生しないようにすること）を指すことが意図される。このような患者を識別するための生物学的及び生理学的パラメータが、本明細書において提供され、医師によって周知でもある。
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。したがって、ヒト治療に有用であることに加えて、本発明の化合物はまた、コンパニオンアニマル及び家畜、例えば、限定はされないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びブタを含む哺乳動物の獣医学的治療にとっても有用であり得る。
本発明の化合物は、上述される医薬担体、希釈剤又は賦形剤とともに投与され得る。
Figure 2022539091000048
Figure 2022539091000049
Figure 2022539091000050
Figure 2022539091000051
Figure 2022539091000052
Figure 2022539091000053
Figure 2022539091000054
Figure 2022539091000055
Figure 2022539091000056
Figure 2022539091000057
Figure 2022539091000058
Figure 2022539091000059
本明細書に開示及び定義される本発明が、本文若しくは図面に記載されるか又はそれらから明らかな個々の特徴の２つ以上の全ての代替的な組合せに及ぶことが理解されるであろう。これらの異なる組合せは全て、本発明の様々な代替的な態様を成す。
［実施例１－化合物の合成］
［実施例１．１－Ｆｍｏｃ固相化学を用いた合成Ａ］
式（Ｉ）で表されるものを含む、本発明の化合物は、式Ａ－Ｉの化合物：
Figure 2022539091000060
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、Ｚ２、ｖ、ｂ、ｗ、ｚ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＸが、本明細書において定義される本発明の任意の化合物について定義される意味を有し、Ｒ１９が、アミノ保護基である）を、
式ＹＢ－Ｉの化合物：
Figure 2022539091000061
（式中、
Ｙ’が、
Figure 2022539091000062
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｂ’が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり；
Figure 2022539091000063
が、固相担体樹脂である）
とカップリングすることによって提供され得る。
ある実施形態において、Ｂ’が、式Ｂ－Ｉの置換ＰＥＧを含む。これらの実施形態において、以下の一連の固相反応が用いられ得る：
ａ）任意に、Ｆｍｏｃ化学を用いて、Ｌを構成する、１～１０のαアミノ酸又は天然αアミノ酸に由来する化合物を、固相樹脂にカップリングすること、
ｂ）ＰＧ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨを、固相樹脂又はＬが存在する場合は置換樹脂にカップリングすること（ここで、ＰＧが、Ｆｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）；
ｃ）ＰＧを除去すること；
ｄ）ＰＧ－ＮＨ－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨをカップリングすること（ここで、ＰＧ’が、Ｆｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）；
ｅ）ＰＧ’を除去すること；
ｆ）式（Ａ－Ｉ）の酸をカップリングすること；
ｇ）任意に、Ｒ１９を除去し、任意に、アシル化及び／又はアルキル化して、Ｒ１８及び／又はＲ１９を導入すること；及び
ｈ）化合物を固相担体から除去すること。
ある実施形態において、Ｂ’が、式（Ｂ－ＩＩ）で表される置換ＰＥＧを含み、以下の一連の固相反応が用いられ得る：
ａ）任意に、Ｆｍｏｃ化学を用いて、Ｌを構成する、１～１０のαアミノ酸又は天然αアミノ酸に由来する化合物を、固相樹脂にカップリングすること、
ｂ）ＰＧ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｋ－（ＣＨ２）ｈ－ＣＯＯＨを、固相樹脂又はＬが存在する場合は置換樹脂にカップリングすること（ここで、ＰＧが、Ｆｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）；
ｃ）ＰＧを除去すること；
ｄ）ＰＧ’－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯＯＨをカップリングすること（ここで、ＰＧ’が、Ｆｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）；
ｅ）ＰＧ’を除去すること；
ｆ）ＰＧ’’－ＮＨ－ＣＲ１３Ｒ１４－ＣＯＯＨをカップリングすること（ここで、ＰＧ’’が、Ｆｍｏｃ化学と適合性のアミノ保護基を表す）；
ｇ）ＰＧ’’を除去すること；
ｈ）式（Ａ－Ｉ）の酸をカップリングすること；
ｉ）任意に、Ｒ１９を除去し、任意に、アシル化及び／又はアルキル化して、Ｒ１８及び／又はＲ１９を組み込むこと；及び
ｊ）化合物を固相樹脂から除去すること。
事象の正確な順序が、概説したものと異なり得、必要であるか及び合成に好都合である場合、さらなる工程、例えば、システイン硫黄の、スルホキシドへの酸化が追加され得ることが理解されるであろう。
［実施例１．２－固相カップリングＡに使用するための中間体の合成］
式Ａ－ＩＩ：
Figure 2022539091000064
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、ｖ、ｗ及びＲ１８が、上記の式Ａ－Ｉの化合物について定義されるとおりであり、Ｚ１及びＺ２が、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－から選択される）の中間体酸のある実施形態が；スキーム１に示される合成によって調製され得る。
スキーム１は、式Ａ－ＩＩの化合物の実施形態の合成を表し、式中、
ＸがＳであり、
Ｌ１－Ｚ１が、－ＯＣ（Ｏ）Ｅ－Ｃｇ’Ｈ（ｇ’＋２）であり、ここで、Ｅが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、ｇ’が、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９であり；
Ｌ２－Ｚ２が、－ＯＣ（Ｏ）Ｅ－Ｃｇ’Ｈ（ｇ’＋２）であり、ここで、Ｅが、－Ｏ－又は－ＮＨ－であり、ｇ’が、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９であり；
Ｒ１９が、ＰＧ３であり、これはアミノ保護基である。
［スキーム１］
Figure 2022539091000065
式（Ｖ’）の保護アルケンアルコール（式中、ＰＧが、好適な保護基、例えば、ＴＢＤＭＳなどのシリル基である）の反応により、式（ＶＩ’）のエポキシドが形成される。エポキシド形成は、ラセミ的に生成物を得るか、又はエナンチオ富化材料を得るように行われ得ることが理解されるであろう。鏡像異性体のラセミ体又はスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物が生成される場合、必要に応じて、鏡像異性体を分離するために、分取キラルクロマトグラフィーが用いられる。
式（ＶＩ’）のエポキシドを、好適に保護されたシスチン類似体、例えばｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｓ－（（（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）チオ）－Ｄ－システイナート（ここで、ＰＧ２が、ｔｅｒｔ－ブチルエステルであり、ＰＧ３がＦｍｏｃである）と、還元条件下で反応されて、式（ＶＩＩ’）のアルコールを得る。式（ＶＩＩ’）のアルコールは、２つ以上の立体異性体から構成され得、立体異性体が存在する場合、これらは、必要に応じて、キラル分取クロマトグラフィーによって分離され得ることが理解されるであろう。
式（ＶＩＩ’）のアルコールが、好適な試薬を用いてアシル化されて、式（ＶＩＩＩ’）のカルボニル含有付加物が得られる。エステルが必要とされる場合、酸塩化物が、好適な塩基及び溶媒の存在下で反応され得；カルバメートが必要とされる場合、イソシアネートが、好適な塩基及び溶媒の存在下で反応され得、カーボネートが必要とされる場合、クロロホルメートが、好適な塩基及び溶媒の存在下で反応され得る。次に、式（ＶＩＩＩ’）のカルボニル含有付加物は、好適な試薬を用いて、式（ＩＸ’）のカルボン酸を露出させるように脱保護され得、例えば、ＰＧ２がｔｅｒｔ－ブチルである場合、トリフルオロ酢酸が使用されて、ｔｅｒｔ－ブチル基を優先的に除去し得る。
次に、式（ＩＸ’）の酸が、固相合成において試薬として使用されて、式Ｙ及びＢの基を付加し得る。
［実施例１．３－Ｆｍｏｃ固相化学を用いた合成Ｂ］
式（Ｉ）で表されるものを含む、本発明の化合物（式中、ｚが１であり、ｗが１であり、ｂが０である）は、下式の樹脂結合ペプチド：
Figure 2022539091000066
（式中、
Ｙ’が、
Figure 2022539091000067
であり、
式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｂ’が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり；
ＰＧｓが、Ｈ又は硫黄保護基、例えばｔｅｒｔ－ブチルであり；
Figure 2022539091000068
が、固相担体樹脂である）
を調製することによって提供され得る。
任意の硫黄脱保護の後、この樹脂結合ペプチドは、下式の１，２－エポキシ－アルカノール：
Figure 2022539091000069
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びｖが、式（Ｉ）について示される意味を有する）
と反応されて、式Ｓ－１のアルキル化チオール：
Figure 2022539091000070
（式中、Ｙ’及びＢ’が、上に示される意味を有し、ｖが、式（Ｉ）の化合物について示される意味を有する）、又はそのスルホン若しくはスルホキシドが得られる。
樹脂結合化合物Ｓ－１のジオール部分は、例えば、パルミチン酸基又はラウリルカルバメート基によるジオール官能化などによって、さらに反応されて、本発明の化合物が得られる。
［実施例１．４－化合物３、４、１５及び１６の合成及び特性決定］
［化合物３及び４の合成］
化合物３及び４の合成が、スキーム２において以下に示される。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙを、第１のアミノ酸として固相担体に加えた後、２時間にわたって、２ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、２倍過剰量のヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び４倍過剰量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、２倍モル過剰量のＦｍｏｃ－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）１１－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ又はＦｍｏｃ－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）２７－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨをカップリングした。次に、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨをカップリングして、中間体Ａ２を得た後、Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（ＳｔＢｕ）Ａ１をカップリングする。システイン残基上のチオール－ｔｅｒｔ－ブチル基を、室温で、ＤＭＦ中１時間にわたって、０．５Ｍのジチオスレイトール中でペプチド樹脂をインキュベートすることによって除去した。ＤＭＦ中で飽和された２５０ｍｇのＢｏｃ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）１１－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｇｌｙ樹脂又はＢｏｃ－Ｃｙｓ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－（ＰＥＧ）２７－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｇｌｙ樹脂（０．２５ミリモル／ｇ、０．２５ｇ＝０．０６２５ミリモル）に、２５０μｌのＲ－（＋）－１，２－エポキシ－ブタン－４－オール［（Ｒ）－２－（オキシラン－２－イル）エタン－１－オール］（ＭＷ＝８８．１１、ｄ＝１．１、２５０μｌ＝ペプチド樹脂上に存在する遊離スルフヒドリル基の５０倍過剰量に相当する３．１２５ｍｍｏｌ）及び２５μｌのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、ＭＷ＝１２９．２、ｄ＝０．７４、２５μｌ＝０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間にわたって５０℃の水浴に入れておき、次に、ＤＭＦで十分に洗浄して、中間体Ａ３を得た。
パルミチン酸（３２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＣＤＩ（２２５ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１５．２５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させ、次に、樹脂結合ＢＯＣ－Ｄｈｃ－ペプチド樹脂Ａ３（０．０６２５ｍｍｏｌ、０．２５ｇ）に加え、室温で１６時間振とうした。上清を、ろ過によって除去し、固相担体を、ＤＣＭ及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で十分に洗浄して、尿素の残渣を除去してから、後述される開裂プロセスに供した。
組み立てられたリポペプチドを有する固相担体を、２時間にわたって試薬Ｂ（９３％のＴＦＡ、５％の水及び２％のトリイソプロピルシラン）に曝した。生成物を単離するために、ＴＦＡの大部分を除去し、次に、残渣を、５０％のアセトニトリルに溶解させ、後述される精製プロトコルを用いて直ちに精製するか、又は材料を凍結乾燥させ、後の精製のために貯蔵した。
［スキーム２．化合物３（ｘ＝１１）及び化合物４（ｘ＝２７）の合成］
Figure 2022539091000071
［化合物１５及び化合物１６の合成］
化合物１５及び１６の合成を、スキーム３に示されるように行った。中間体Ａ３を、上記の化合物３及び４について記載されるように調製した。
次に、グリシドール化の後、トルエンで洗浄された２５０ｍｇのペプチド樹脂に、１００μｌのエチルメチルスルフィド（ＭＷ＝７６．１６、ｄ＝０．８４２、１００μｌ＝１．１０ｍｍｏｌ）、続いて、１０５μｌのテトラデシルイソシアネート（ＭＷ＝２３９、ｄ＝０．８６９、１０５μｌ＝０．３８ｍｍｏｌ、すなわち、固相担体上に存在するヒドロキシル基のそれぞれの３倍過剰量）及び最後に２１０μｌのジブチルスズジラウレート（ＭＷ＝６３１．６、ｄ＝１．０５３、２１０μｌ＝０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約５分間にわたって窒素ガスでスパージし、室温で一晩混合した（Ｉｎｔｅｌｌｉ－Ｍｉｘｅｒ、ＲＭ－２、使用されるプログラムＦ２６）。反応混合物を、５０ｍｌの管に移し、クロロホルムを５０ｍｌになるまで加えた。約５分間の超音波処理の後、反応中に形成された白色の沈殿物が溶解された。固相担体を、ＤＭＦ及びアセトニトリルで洗浄し、担体から（上記のように）開裂の後に得られた最終生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。
［スキーム３．化合物１５（ｘ＝１１）及び１６（ｘ＝２７）の合成］
Figure 2022539091000072
［化合物２０の合成］
化合物２０を、Ｆｍｏｃ－ＲＩＮＫ ＭＢＨＡ ＰＳ樹脂から出発して、標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成によって合成した。各カップリング後のＦｍｏｃ基の除去を、ＤＭＦ中２０％のピペリジンを用いて行った。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（２倍過剰量）、Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ２８－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１．４倍過剰量）、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（２倍過剰量）、及びＮ－（Ｂｏｃ）－Ｓ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブチル）－Ｌ－システイン（１．５倍過剰量）のカップリングを、カップリング剤として当量過剰のエチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート（Ｏｘｙｍａ Ｐｕｒｅ）及びジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用いて、ＤＭＦ中で行った。クロロギ酸ミリスチルカップリングを、室温で１８時間にわたって、乾燥ＤＣＭ中のクロロギ酸ミリスチル（樹脂モルに対して１２当量）、ＤＩＥＡ（樹脂モルに対して２４当量）を用いて行った。このカップリングを、３回繰り返した（「再カップリング」）。第１の再カップリングを、室温で１８時間にわたって、乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ（８５／１５）中のクロロギ酸ミリスチル（樹脂モルに対して１２当量）、ＮＭＭ（樹脂モルに対して２４当量）を用いて行った。第２の再カップリングを、室温で４１時間にわたって、乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ（８５／１５）中のクロロギ酸ミリスチル（樹脂モルに対して６当量）、ＮＭＭ（樹脂モルに対して１２当量）を用いて行った。最後に、第３の再カップリングを、室温で２１．５時間にわたって、乾燥ＤＣＭ／ＴＨＦ／トルエン（８５／１５／５）中のクロロギ酸ミリスチル（樹脂モルに対して６当量）、ＮＭＭ（樹脂モルに対して１２当量）を用いて行った。
樹脂からのペプチドの開裂、Ｎ末端Ｂｏｃ基の除去、及びセリン側鎖脱保護を、１．５時間にわたって、９３％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、５％のＨ２Ｏ、３％のトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）の溶液への樹脂の曝露によって行った。開裂反応の後、混合物を蒸発させ、得られた残渣を、３０％のアセトニトリル／水に再溶解させ、凍結乾燥させた。
［化合物２４の合成］
化合物２４を、１．６ｍｅｑ／ｇの最初の置換により、クロロトリチルクロリド樹脂から出発して、標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成によって合成した。第１のアミノ酸、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨを、０．５倍モル過剰量のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＤＩＥＡ（１．５倍過剰量）を用いて、樹脂にまず充填した後、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（８０／１０／１０）によるキャッピング、及びＦｍｏｃ脱保護が続いて、０．６７ｍｅｑ／ｇの最後の置換により、乾式充填されたＨ－Ｇｌｙ－ＣＴ樹脂を得た。各カップリング後のＦｍｏｃ基の除去を、ＤＭＦ中２０％のピペリジンを用いて行った。Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ２８－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１．４当量）のカップリングを、ＤＭＦ中の（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯｐ；１．４当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；３．２当量）を用いて行った一方、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（２当量）、及びＮ－（Ｂｏｃ）－Ｓ－（（Ｒ）－２，４－ジヒドロキシブチル）－Ｌ－システイン（１．５当量）のカップリングを、カップリング剤として当量過剰のＯｘｙｍａ Ｐｕｒｅ及びＤＩＣを用いて、ＤＭＦ中で行った。パルミチン酸カップリングを、室温で２４時間にわたって、ＤＣＭ／ＴＨＦ（８５／１５）（ｖ／ｖ）中のパルミチン酸（樹脂モルに対して２０当量）、ＤＩＣ（２０当量）、ＤＭＡＰ（２当量）を用いて行った。
樹脂からのペプチドの開裂、Ｎ末端Ｂｏｃ基の除去、及びセリン側鎖脱保護を、１．５時間にわたって、９３％のＴＦＡ、５％のＨ２Ｏ、３％のＴＩＰＳの溶液への樹脂の曝露によって行った。開裂反応の後、混合物を蒸発させ、得られた残渣を、３０％のアセトニトリル／水に再溶解させ、凍結乾燥させた。
［化合物３６の合成］
化合物３６を、Ｆｍｏｃ－ＲＩＮＫ ＭＢＨＡ ＰＳ樹脂から出発して、標準的なＦｍｏｃ固相ペプチド合成によって合成した。各カップリング後のＦｍｏｃ基の除去を、ＤＭＦ中２０％のピペリジンを用いて行った。Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（２倍過剰量）、Ｆｍｏｃ－ＮＨ－ＰＥＧ２８－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（１．４倍過剰量）、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（２倍過剰量）、及びＮ－（Ｂｏｃ）－Ｓ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシブチル）－Ｌ－システイン（１．５倍過剰量）のカップリングを、カップリング剤として当量過剰のＯｘｙｍａ Ｐｕｒｅ及びＤＩＣを用いて、ＤＭＦ中で行った。２－メチル－パルミチン酸カップリングを、室温で約２０時間にわたって、ＤＣＭ／ＴＨＦ（８５／１５）（ｖ／ｖ）中の２－メチル－パルミチン酸（樹脂モルに対して２０当量）、ＤＩＣ（２０当量）、ＤＭＡＰ（２当量）を用いて行った。
樹脂からのペプチドの開裂、Ｎ末端Ｂｏｃ基の除去、及びセリン側鎖脱保護を、１．５時間にわたって、９３％のＴＦＡ、５％のＨ２Ｏ、３％のＴＩＰＳの溶液への樹脂の曝露によって行った。開裂反応の後、混合物を蒸発させ、得られた残渣を、３０％のアセトニトリル／水に再溶解させ、凍結乾燥させた。
［精製及び特性決定］
［精製及び特性決定］
固相担体からの開裂後、類似体のそれぞれを、後述されるプロトコルＡ又はＢのいずれかにしたがって、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
プロトコルＡ：逆相ＨＰＬＣを、緩衝液Ａ（水中０．１％のトリフルオロ酢酸）及び緩衝Ｂ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸）を用いて開発されたクロマトグラムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）に取り付けられたＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ－Ｃ３、５ｕｍカラム（９．４ｍｍ×２５０ｍｍ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて行った。
プロトコルＢ：逆相クロマトグラフィーを、［０．１％のＴＦＡ／水］中のアセトニトリルの勾配を用いて、シアノ培地（Ｄａｉｓｏｇｅｌ ＳＰ－１２０－ＣＮ－Ｐ）を充填されたＮｏｖａｓｅｐ Ａｘｉａｌ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎ（５ｃｍの直径）を用いて行った。中間体の凍結乾燥の後、イオン交換を、酢酸塩としてペプチドを得るために、Ｄｏｗｅｘイオン交換樹脂において行った。
上記のように調製された化合物３、４、１５及び１６を、プロトコルＡによって精製し、上記のように調製された化合物２０、２４及び３６を、プロトコルＢによって精製した。
標的材料の同定及び純度決定を、以下の条件を用いて、インラインＨＰＬＣ－ＭＳシステムを用いて行った：
条件Ａ：以下の勾配条件：０～５分、２０％のＢ：５～３２分、２０％のＢ～１００％のＢ：３２～４０分、１００％のＢ～２０％のＢを用いたＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ３００－ＳＢ Ｃ３（１５０×０．５ｍｍ；５μｍ）。流量は２０μｌ／分であった。ＬＣ－ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤイオントラップ質量分析計とインラインのＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ｓｅｒｉｅｓキャピラリーＬＣシステム。質量分析計を、正イオンモードで構成されたエレクトロスプレーイオン化を用いて操作した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のデータ分析ソフトウェアを用いて、ペプチド材料の同定のために一連の荷電イオンをデコンボリューションし、次に、材料を、ＬＣ－ＭＳによって特性決定した。
条件Ｂ：シアノカラム（Ｄａｉｓｏ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ、ＳＰ－１２０－３－ＣＮ－Ｐ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ、１２０Å）を用いた分析的逆相ＨＰＬＣ。ペプチドはまた、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｅｃａ ＸＰＭａｘを用いて、正イオンモードでＥＳＩ ＬＣ－ＭＳによって分析した。
上述されるように調製及び精製された化合物３、４、１５及び１６はそれぞれ、条件Ａにしたがって、９５％超純粋であることが分かった。
上述されるように調製及び精製された化合物２０、２４及び３６は、条件Ｂにしたがって、９５％超純粋であることが分かった。
実験質量（ｍ／ｚ）は、各化合物について計算された分子量と一致していた。
［ペプチド定量化］
化合物３、４、１５及び１６の定量化を、０．１％のフェノールを含有する６ＮのＨＣＩの存在下で、密閉ガラスバイアル中で、試料の、１１０℃における減圧下での加水分解によって行った。次に、アミノ酸の誘導体化を、製造業者の説明書にしたがって、Ｗａｔｅｒｓ ＡｃｃＱＴａｇ試薬を用いて行った後、ＡｃｃＱＴａｇ ｕｌｔｒａカラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において分析した。他の化合物の定量化が、同様のプロトコルによって行われ得る。
［１．５－化合物１５及び１６のスルホン及びスルホキシド類似体の合成］
化合物１５及び１６のスルホン及びスルホキシド誘導体が、カルバメート形成工程からの、エチルメチルスルフィド捕捉剤の省略、及び窒素スパージの任意の省略を伴い、上述される同様の合成経路によって得られ得る。この反応は、チオール、スルホン及びスルホキシド誘導体の混合物をもたらし得、これは、ＨＰＬＣによって分離され、精製され得る。
或いは、スルホン又はスルホキシド誘導体が、適切な条件下で、メタ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）又はｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ｔ－ＢｕＯＯＨ）などの、酸化剤による対応するスルフィドの酸化によって調製され得る。
［実施例２－ヒトＴＬＲ２の活性化］
ヒト及びマウスＴＬＲ－２ｓの活性化因子としての化合物の効力が、インビトロアッセイにおいて試験される。アッセイでは、ＨＥＫＢｌｕｅ－ｍＴＬＲ－２細胞株におけるＮＦ－ｋＢ活性化を評価する。これらの細胞は、マウスＴＬＲ－２を安定的にトランスフェクトされており、完全に機能的なＴＬＲ－１／２及びＴＬＲ－２／６活性化を可能にするのに十分なレベルで、ＴＬＲ－１及びＴＬＲ－６を内因的に発現する。
Ｔｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ２）刺激は、ＨＥＫＢｌｕｅ－ｈＴＬＲ２細胞株におけるＮＦ－ｋＢ活性化を評価することによって試験される。これらの細胞は、ヒトＴＬＲ２を安定的にトランスフェクトされており、完全に機能的なＴＬＲ１／２及びＴＬＲ２／６活性化を可能にするのに十分なレベルで、ＴＬＲ１及びＴＬＲ６を内因的に発現する。被験物質の活性は、有望なアゴニストとしてヒトＴＬＲ２について試験される。被験物質は、７つの濃度で評価され、対照リガンドと比較される。これらの工程は、３連で行われる。
［ＮＦ－ｋＢレポーター遺伝子アッセイプロトコル］
このアッセイを、既に記載されるように行った（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００４；Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｓａｎｄｏｒ ｅｔ ａｌ．２００３；Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１０）。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、４×１０４個の細胞／ウェルで、９６ウェルプレートにおいて培養し、０．８μｌのＦｕｇｅｎｅ ６（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）の存在下で、５ｎｇのＴＬＲ２発現プラスミドとともに又はそれを伴わずに、１００ｎｇのＮＦ－ｋＢルシフェラーゼレポーター遺伝子［５０ｎｇのＴＫ－ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）－ルシフェラーゼ発現プラスミド（Ｐｒｏｍｅｇａ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）］を２４時間後にトランスフェクトした。化合物を、ヒストグラムに示される濃度で、２４時間後にウェルに加えた。細胞溶解物を、レポーター溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）を用いて、刺激の５時間後に調製した。細胞溶解物におけるルシフェラーゼ活性を、試薬キット（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＵＳＡ）を用いて及びＦＬＵＯｓｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ，Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて決定した。ＮＦ－ｋＢ依存性ホタルルシフェラーゼ活性が、ＮＦ－ｋＢ依存性ウミシイタケルシフェラーゼ活性を用いて正規化される。相対刺激を、非刺激試料に対する刺激試料の比率として計算した。
化合物３、４、１５及び１６についてのこのアッセイの結果は、図１に示される。これらのデータは、これらの化合物が、ＴＬＲ２において有意な活性を示すことを示す。
［実施例３－ＵＲＴウイルス接種］
これらの実施例において、上気道（ＵＲＴ）インフルエンザウイルス接種モデルが、ＵＲＴにおいて複製し、次に肺まで進行する感染性ウイルスの用量を用いて、マウスにおいて利用される。ＵＲＴモデルは、いずれの化合物がＵＲＴから肺へのインフルエンザウイルスの複製及び播種を防ぎ得るかを決定するのに使用される。
３回用量又は単回用量の化合物によるＵＲＴ処置後の動物の鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカイン及びケモカインプロファイルも測定される。
３回用量の本発明の化合物で前処置した後、Ｕｄｏｒｎウイルスを接種されたマウスのサイトカインプロファイルも測定される。
［実験動物］
類似の週齢（例えば約６～８週齢）の雄又は雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの群が、全ての試験に使用される。生理食塩水、化合物の投与又はウイルス接種の後、マウスを、体重変化、及び行動又は身体的変化について毎日監視する。
［化合物のＵＲＴ投与］
マウスを、イソフルラン吸入によって麻酔し、生理食塩水又は生理食塩水で希釈された様々な用量の化合物を、ピペッターを用いて鼻腔内に投与する。多剤処置実験では、マウスに、１日置きに５日間にわたって３回用量の本発明の化合物を投与する。
［インフルエンザウイルスの調製］
Ａ／Ｕｄｏｒｎ／３０７／７２（Ｈ３Ｎ２）インフルエンザウイルス（すなわちＵｄｏｒｎウイルス）を、１０日齢孵化鶏卵の尿膜腔において増殖させる。卵に、０．１ｍｌの生理食塩水中で約１０３ｐｆｕのウイルスを接種する。３５℃で２日のインキュベーション後、卵を４℃で冷却し、尿膜腔液を採取し、遠心分離によって清澄化する。ウイルス感染性力価（ｐｆｕ／ｍＬ）を、後述されるプラークアッセイによって決定し、尿膜腔液の一定分量を、使用するまで－８０℃で貯蔵した。
［ＵＲＴウイルス接種］
マウスを、イソフルランで麻酔し、ピペッターを用いて、１０μｌの生理食塩水中の５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎウイルスを鼻腔内に接種する。接種後５日目に、鼻甲介、気管及び肺を採取して、ウイルス負荷を評価する。
［鼻甲介、気管及びび肺ホモジネートの抽出及び調製］
マウスを、処置の２４時間後又はインフルエンザ接種の５日後に、ＣＯ２窒息によって殺処分する。各マウスからの鼻甲介、気管及び肺を、抗生物質（１００ｕｇ／ｍＬのペニシリン、１８０ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２４ｕｇ／ｍＬのゲンタマイシン）を含む１．５ｍＬのＲＰＭＩ－１６４０培地に収集し、処理するまで氷上で維持する。組織ホモジナイザーを用いて組織を均質化し、次に、得られた器官ホモジネートを、５分間にわたって２，０００ｒｐｍで遠心分離して、細胞残屑を除去する。上清を収集し、その後の測定まで－８０℃で貯蔵する。
［ウイルス価の評価］
感染性Ｕｄｏｒｎウイルスの力価を、メイディン・ダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞のコンフルエント単層上でのプラークアッセイによって決定する。６ウェル組織培養プレートに、３ｍｌのＲＰ１０（１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化ＦＣＳ、２６０ｕｇ／ｍＬのグルタミン、２００ｕｇ／ｍＬのピルビン酸ナトリウム及び抗生物質を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地）中で、ウェル当たり１．２×１０６個のＭＤＣＫ細胞を播種した。５％のＣＯ２中で、３７℃で一晩のインキュベーション後、コンフルエント単層を、ＲＰＭＩで洗浄した。抗生物質を含むＲＰＭＩで連続希釈された試験上清を、単層の二連ウェルに加える。４５分間にわたって５％のＣＯ２中で、３７℃でのインキュベーション後、単層を、０．９％のアガロースを含有する３ｍＬのアガロース重層培地で覆い、グルタミン及び抗生物質を含むＬｅｉｂｏｖｉｔｚ Ｌ１５培地ｐＨ６．８中で、２ｕｇ／ｍＬのトリプシン－ＴＰＣＫで処理する。プレートを、５％のＣＯ２中で、３７℃で３日間にわたってインキュベートし、次に、ウイルス媒介性細胞溶解を、細胞層上のプラークとして計数する。個々の動物についての総器官ウイルス価（プラーク形成単位、ＰＦＵ）を計算する。
［鼻甲介、気管、肺及び血清におけるサイトカインレベルの決定］
鼻甲介、気管、及び肺ホモジネート及び血清試料中に存在するＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＴＮＦ、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＫＣ、ＭＣＰ－１、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０及びＩＬ－１７Ａを、合計で０．１５μｌの各捕捉ビーズ懸濁液及び０．１５μｌの各ＰＥ検出試薬がそれぞれ５０μｌの試料において使用されることを除いて、製造業者の説明書にしたがって、ＢＤ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｂｅａｄ Ａｒｒａｙ（ＣＢＡ）Ｆｌｅｘ Ｋｉｔを用いて測定した。試料を、Ｂｅｃｔｉｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ ＩＩフローサイトメーターを用いて分析し、データを、ＦＣＡＰ Ａｒｒａｙ多重ソフトウェアを用いて分析した。
［統計分析］
全てのカラム試験のテューキー比較による一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）が使用され得る。ボンフェローニ検定による二元ＡＮＯＶＡが、単回及び３回の反復投与レジームにおいて同じ処置群を比較するのに使用され得る。ｐ値≦０．０３２２を、統計学的に有意と見なした。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０などの好適なソフトウェアを用いて行われる。
［実施例４－ＵｄｏｒｎウイルスによるＵＲＴ接種の結果に対する様々な用量の本発明の化合物による前処置の効果の評価］
この実験は、様々な用量の本発明の化合物によるＵＲＴ前処置の抗ウイルス効果を決定するために行われる。
０日目、マウス（５匹の動物／群）に、イソフルランで麻酔した後、生理食塩水、５ナノモル、０．１ナノモル又は０．００５ナノモルの本発明の化合物のいずれかを、１０μｌ中で鼻腔内に投与した。本発明の化合物の投与後１日目、マウスに、イソフルランで麻酔した後、１０μｌの体積中で、５００ｐｆｕのＵｄｏｒｎウイルスを鼻腔内に接種する。マウスを、５日目に殺処分し、鼻甲介、気管及び肺を取り出し、均質化し、その後の分析のために冷凍した。
実験設計が、以下の概略図に要約される。
Figure 2022539091000073
［実施例５－様々な化合物によるＴＬＲ２活性化］
ＮＦ－κＢ細胞ベースのレポーターシステムにおいてルシフェラーゼ活性を刺激する様々な化合物の能力の比較が決定される。ヒトＴＬＲ２プラスミド及びルシフェラーゼ－ＮＦ－κＢプラスミドレポーターシステムを一過性に共トランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、様々な希釈の各化合物に曝す。上首尾の受容体結合及びその後のシグナル伝達事象が、ルシフェラーゼ活性による発光を測定することによって決定される。
［実施例６－ＴＬＲ結合及び特異性］
本発明の化合物を、様々な他のＴＬＲパターン認識受容体を活性化するその能力について評価する。これらの評価を、ヒト及びマウスＴＬＲパネルの両方を用いて行う。これらのアッセイは、ＨＥＫ２９３細胞におけるＮＦ－κＢ活性化によって誘導可能なプロモーターの制御下で、分泌性胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーターを検出する。
分泌性胎盤アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーターは、転写因子ＮＦ－κＢによって誘導可能なプロモーターの制御下にある。このレポーター遺伝子は、ＮＦ－κＢの活性化に基づいて、ＴＬＲを介したシグナル伝達の監視を可能にする。適切な細胞（５０，０００～７５，０００個の細胞／ウェル）を含有する９６ウェルプレート（２００μＬの総体積）において、２０μＬの被験物質又は陽性対照リガンドを、ウェルに加える。ウェルに加えられる培地は、ＮＦ－κＢ誘導性ＳＥＡＰ発現の検出のために設計される。１６～２４時間のインキュベーション後、光学密度（ＯＤ）を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ吸光度検出器において６５０ｎｍで読み取る。
［対照リガンド］
ｈＴＬＲ２：１×１０８個の細胞／ｍＬのＨＫＬＭ（熱殺菌リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ））
ｈＴＬＲ３：１μｇ／ｍＬのポリ（Ｉ：Ｃ）ＨＭＷ
ｈＴＬＲ４：１００ｎｇ／ｍＬの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｋ１２ ＬＰＳ
ｈＴＬＲ５：１００ｎｇ／ｍＬのネズミチフス菌（Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）由来のフラジェリン
ｈＴＬＲ７：１μｇ／ｍＬのＣＬ３０７
ｈＴＬＲ８：１μｇ／ｍＬのＣＬ０７５
ｈＴＬＲ９：１μｇ／ｍＬのＣｐＧ ＯＤＮ２００６。
［実施例７－安定性Ｉ］
関連化合物の新たに調製された溶液から得られるピーク面積及び％ピーク面積に対する、以下の条件に供された本発明の化合物の絶対ピーク面積及び％ピーク面積の変化を追跡することによって、安定性を評価した。化合物を、以下の配合物のそれぞれにおいて製剤化した：
１． リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４。例えば、ＰＢＳ緩衝液は、１リットルのＭｉｌｌｉＱ水中の８ｇのＮａＣｌ、０．２ｇのＫＣｌ、１．１５ｇのリン酸水素二ナトリウム及び０．２ｇのリン酸二水素カリウムを含み得る。
２． ０．９％ ｗ／ｗの生理食塩水（ｐＨ５．８）。例えば、生理食塩溶液は、塩化ナトリウム（１．８５５ｇ）を２００ｍＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水に溶解させることによって調製され得る。
各製剤の安定性を、以下の条件下で評価した：
１． ２５℃／６０％の相対湿度（ＩＣＨ周囲）
２． ４０℃／７５％の相対湿度（ＩＣＨ加速）
［試料調製］
約１ｍｇ／ｍＬの各化合物（２ｍＬ）の溶液を、ＰＢＳ及び生理食塩水希釈剤系中で正確に調製した。実際の濃度が、表１に示される。
Figure 2022539091000074
全ての化合物を、約３０秒間にわたって流れる熱い水道水で約６０℃に加熱した後、さらに３０秒間にわたってボルテックス混合した。
表１における各バイアルを、３つの別個のＨＰＬＣバイアルにさらに等分し、次に、それを、４～８℃（冷蔵庫）、２５℃／６５％のＲＨ及び４０℃／７５％のＲＨで２週間にわたって貯蔵した。バイアルをアルミニウム箔で包んで、貯蔵期間にわたって光を遮断した。
［機器及び操作パラメータ］
ダイオードアレイ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＵＨＰＬＣを用いて、ｔ＝０及びｔ＝２週におけるピーク面積変化を監視した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－８０３０システムを用いて、不純物及び分解物ピークを同定し、可能な共溶出成分について主ＨＰＬＣピークにわたって調べることによって、ＨＰＬＣ方法の選択性を検証した。
［ＵＨＰＬＣパラメータ］
カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘビフェニル、５０×２．１ｍｍ、２．６μｍ、ｐａｒｔ ｎｏ．００Ｂ－４６２２－ＡＮ
バイアル－複数注入隔壁を備えた２ｍＬのＡｇｉｌｅｎｔ透明ガラス、ｐａｒｔ ｎｏ．２２６－５０５１２－００
移動相Ａ－Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水中５ｍＭのギ酸アンモニウム
移動相Ｂ－アセトニトリル、Ｍｅｒｃｋ ＬＣ－ＭＳグレード
針すすぎ液－１：１の水：メタノール
注入量：１μＬ
カラム温度：４０℃
オートサンプラ温度：２０℃
総流量：０．５ｍＬ／分
総実行時間：１０分
ＵＶ－ｖｉｓ波長：２０５ｎｍ
Figure 2022539091000075
Figure 2022539091000076
［ＬＣＭＳパラメータ］
ＬＣ注入量：０．１μＬ
界面：ＥＳＩ
界面温度：３５０℃
脱溶媒和温度：２５０℃
ネブライザー流量：３Ｌ／分
加熱ブロック：４００℃
乾燥ガス流量：１５Ｌ／分
Ｑ３走査モード：ポジティブ
開始時間：１分
終了時間：８分
開始ｍ／ｚ：４００
終了ｍ／ｚ：２０００（ＩＮＮＡ－０１１）
走査速度：１５０００μ／秒
［安定性結果］
化合物３、４、１５及び１６のそれぞれの試料を、勾配１（化合物３及び４）又は２（化合物１５及び１６）のいずれかを用いて分析した。結果が、以下の表４及び５、並びに図２及び３に示される。４０℃での貯蔵についての結果が、表４に示され、２５℃での貯蔵についての結果が、表５に示される。
安定性結果は、関連条件に供した後の試料からのピーク面積を、総ピーク面積への不純物の寄与を除外するために１００％に対して正規化された、時間ゼロでの主ＨＰＬＣピークのピーク面積パーセントに対して比較する。図２は、この方法によって計算された２週間データを示す。図３は、時間ゼロの時点での面積におけるパーセンテージとして表される主ピークの面積を用いて生成された第２のデータセットを示す。
Figure 2022539091000077
Figure 2022539091000078
化合物３、４、１５及び１６のそれぞれは、２週間の試験期間にわたってかなりの安定性を示し、これは、それらが、貯蔵中及び投与後に好適に安定し得ることを示唆している。
［実施例８－安定性ＩＩ］
化合物４、１６、２０、２４及び３６の相対安定性並びに国際公開第２０１９／１１９０６７号パンフレットの化合物（８）の相対安定性を、９日間にわたって加速条件（４０℃／７５％のＲＨ）下で評価した。各化合物を、ｐＨ５に緩衝された０．１％ｗ／ｖのＥＤＴＡ／０．９％ｗ／ｖの生理食塩水の水性製剤中で、１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。
国際公開第２０１９／１１９０６７号パンフレットの化合物（８）の構造は、以下のとおりである：
Figure 2022539091000079
安定性を、２０５ｎｍのＵＶ検出器分析波長で、逆相ＨＰＬＣを用いて測定した。９日目の時点での各化合物のピーク面積を、時間ゼロでの面積と比較した。９日目の化合物安定性を、時間ゼロピーク面積データにおけるパーセンテージとして計算した。
化合物安定性を、同じ化合物の対照試料との比較によってさらに評価した。対照試料を、ｐＨ５に緩衝された０．１％ｗ／ｖのＥＤＴＡ／０．９％ｗ／ｖの生理食塩水の水性製剤中で、１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、試験の期間中、冷凍した。解凍した試料を、超音波処理し、ＨＰＬＣによって測定した。
各化合物についてのデータが、表６に要約される。
Figure 2022539091000080
化合物４、１６、２０、２４及び３６のそれぞれが、９日の試験期間にわたってかなりの安定性を有することが示される。これらの化合物のそれぞれはまた、比較例化合物より、加速条件下で優れた安定性を有する。
さらに長い期間にわたる化合物の安定性を、加速条件への長期の曝露によって、例えば、２８日間にわたって評価する。
［実施例９－ヒトＴＬＲ２ ＩＩの活性化］
ヒトＴＬＲ－２ｓの活性化因子としての化合物の効力を、ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞におけるインビトロアッセイにおいて試験する。
［ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞の培養］
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞は、ＮＦ－ｋＢの活性化を監視することによって、ヒトＴＬＲ２（ｈＴＬＲ２）の刺激を調べるために設計される。ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞は、ＨＥＫ２９３細胞中へのｈＴＬＲ２及びＳＥＡＰ（分泌性胎盤アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子の共トランスフェクションによって得られる。ＴＬＲ２リガンドによる刺激は、ＳＥＡＰの産生を誘導するＮＦ－ｋＢを活性化する。
ＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞は、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。細胞を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入した選択抗生物質の存在下で、１０％のＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び２ｍＭのＬ－グルタミン、１００μｇ／ｍＬのＮｏｒｍｏｃｉｎを添加したＤＭＥＭ中で増殖させ、製造業者の推奨にしたがって７０％コンフルエンスに達したときに継代培養した。細胞を取り出し、試験のために製造業者によって示唆されるように試験培地中で再懸濁させた。
［化合物の試験］
ｉ）それぞれの化合物の連続希釈物を、生理食塩水中で調製し、平底９６ウェルプレート中のウェル当たり２０ｍｌの各希釈物を３連で加え、細胞を待つ間、培養器に入れる。
ｉｉ）培養器からＴ－７５フラスコ中のＨＥＫ－ＢＬＵＥ－ｈＴＬＲ２細胞を取り出し、増殖培地を廃棄する。
ｉｉｉ）予め温められた１０ｍｌのＰＢＳで細胞を穏やかにすすぐ。
ｉｖ）５ｍｌの予め温められたＰＢＳを加え、細胞を、２分間にわたって３７℃にし、次に、細胞が付着している表面上のＰＢＳをピペットで穏やかに吸ったり出したりすることによって、細胞を取り外した。
ｖ）２８０，０００個の細胞／ｍｌの密度の細胞懸濁液を、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ培地（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎから購入され、製造業者の説明書にしたがって調製された）中で調製し、
ｖｉ）化合物の溶液を含有するプレートのウェル当たり１８０ｍｌの細胞懸濁液を直ちに加える。次に、プレートを、１６時間にわたって３７℃で培養器に戻し、ＥＬＩＳＡリーダーを用いて６２０ｎｍで読み取った。
化合物４、２０、２４及び３６についてのこのアッセイの結果は、図４に示される。これらのデータは、これらの化合物が、ＴＬＲ２における有意な活性を示すことを示す。

Claims (51)

  1. 構造：
    Ａ－Ｙ－Ｂ
    （式中、Ａが、
    Figure 2022539091000081
    によって表され、
    式中、
    ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
    ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
    ｂ及びｗの和が、０～７であり；
    ｚが、１又は２であり；
    Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
    Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
    Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
    ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換され；
    Ｙが、
    Figure 2022539091000082
    であり、
    式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、前記アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
    Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｂが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を表す）
    を含む化合物、
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  2. Ａ及びＰＥＧを含む化合物であって、前記Ａ及びＰＥＧが、グリシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、ホスホセリン、アスパラギン若しくはグルタミン残基、又はグルタミン残基のエステルによって結合され、
    ここで、
    前記化合物中のＡが、構造：
    Figure 2022539091000083
    を有し、
    式中、
    ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数、例えば２～５であり、ただし：
    ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
    ｂ及びｗの和が、０～７であり；
    ｚが、１又は２であり；
    Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－－から選択され；
    Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
    ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
    Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
    ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される、化合物；
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  3. 下式：
    Figure 2022539091000084
    （式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、前記アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
    Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
    ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
    ｂ及びｗの和が、０～７であり；
    ｚが、１又は２であり；
    Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－－から選択され；
    Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
    ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
    Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
    ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される）
    を含む化合物であって；
    ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合された化合物、
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  4. 前記ＰＥＧが、下式：
    Figure 2022539091000085
    で表される置換ＰＥＧであり、
    式中、
    ｎが、３～１００であり；
    ｍが、１、２、３又は４であり；
    ｐが、２、３又は４であり；
    ｑが、ゼロ又は１であり；
    Ｒ３が、Ｈ、－ＮＨ２又は－ＯＨであり、ｑがゼロである場合、Ｒ３はＨであり、ｑが１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
    Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
    Figure 2022539091000086
    で表され、
    式中、Ｒ４がＨであり；
    Ｒ５が、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 式（ＶＩ）：
    Figure 2022539091000087
    （式中、
    ｎが、３～１００であり；
    ｍが、１、２、３又は４であり；
    ｐが、２、３又は４であり；
    ｑが、ゼロ又は１であり；
    Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、前記アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
    Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    ｑ＝１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
    ｑ＝０である場合、Ｒ３はＨであり；
    Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
    Figure 2022539091000088
    で表され、
    式中、Ｒ４がＨであり；
    Ｒ５が、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素であり；
    ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
    ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
    ｂ及びｗの和が、０～７であり；
    ｚが、１又は２であり；
    Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
    Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
    ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
    Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
    ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される）
    の化合物；
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  6. 式（ＶＩＩ）：
    Ａ－Ｙ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎ－［（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－Ｌ－］ｑＲ３
    （ＶＩＩ）
    （式中、
    Ａが、構造：
    Figure 2022539091000089
    を有し；
    Ｙが、
    Figure 2022539091000090
    であり、
    式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＯＰＯ（ＯＨ）２、－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８からなる群から選択され、ここで、前記アルキル水素のいずれか１つが、ハロゲンで置換され得；
    Ｒ８が、Ｈ及び直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    ｎが、３～１００であり；
    ｍが、１、２、３又は４であり；
    ｐが、２、３又は４であり；
    ｑが、ゼロ又は１であり；
    ｑが１である場合、Ｒ３は、－ＮＨ２又は－ＯＨであり；
    ｑがゼロである場合、Ｒ３はＨであり；
    Ｌは、ゼロであるか、又は１～１０個の単位からなり、ここで、各単位は、天然αアミノ酸であるか、又は天然αアミノ酸に由来し、式：
    Figure 2022539091000091
    で表され、
    式中、Ｒ４がＨであり；
    Ｒ５が、前記アミノ酸の側鎖又は第２水素であり；
    ｂ及びｗがそれぞれ、独立して、０～７の整数であり、ｖが、０～５の整数であり、ただし：
    ｂ、ｖ、及びｗの和が、少なくとも３であり；
    ｂ及びｗの和が、０～７であり；
    ｚが、１又は２であり；
    Ｘが、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）２－から選択され；
    Ｚ１及びＺ２がそれぞれ、独立して、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択され；
    ｂ、ｖ、ｗ、及びｚの各場合におけるＲ１１、Ｒ１２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ、Ｒ１３及びＲ１８がそれぞれ、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６脂肪族であり；
    Ｒ１９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、アミノ保護基、Ｌ３－Ｃ（＝Ｏ）－、又はＡ２であり；
    Ｌ１及びＬ２がそれぞれ、独立して、Ｃ５～Ｃ２１脂肪族又はＣ４～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ｌ３が、Ｃ１～Ｃ２１脂肪族又はＣ２～Ｃ２０ヘテロ脂肪族であり；
    Ａ２が、アミノ酸又はペプチドであり；
    ここで、Ｒ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３のいずれかに存在するいずれかの脂肪族又はヘテロ脂肪族が、任意に置換される）
    の化合物；
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  7. ｑが１である、請求項４～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  8. ｎが１０～１４である、請求項４～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  9. ｎが１１である、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  10. ｎが２４～３０である、請求項４～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  11. ｎが２７である、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  12. ｍが１～３である、請求項４～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  13. ｍが２である、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  14. ｖが２～５である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  15. Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７が、Ｈである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  16. Ｚ１及びＺ２が、同じであり、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ－、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ－、及び－ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ－からなる群から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  17. ｗが、１～７の整数である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  18. ｂが０である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  19. 前記化合物が、＊によって示されるキラル中心：
    Figure 2022539091000092
    の周りの前記化合物のＲ立体異性体である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  20. 下式：
    Figure 2022539091000093
    で＊＊によって示されるキラル中心が、Ｌ立体配置である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  21. 下式：
    Figure 2022539091000094
    で＊＊＊によって示されるキラル中心が、Ｌ立体配置である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  22. ＸがＳである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 以下の化合物１～３６
    Figure 2022539091000095

    Figure 2022539091000096

    Figure 2022539091000097

    Figure 2022539091000098

    Figure 2022539091000099

    Figure 2022539091000100

    Figure 2022539091000101

    Figure 2022539091000102

    Figure 2022539091000103

    Figure 2022539091000104

    Figure 2022539091000105

    Figure 2022539091000106

    のいずれか１つから選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  24. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物。
  25. 疾患を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項２４に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、対象における自然免疫応答を高めることを含む方法。
  26. 感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項２４に記載の組成物を投与することを含む方法。
  27. ウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項２４に記載の組成物を投与することを含む方法。
  28. 呼吸器感染症を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項２４に記載の組成物を投与することを含む方法。
  29. 気道炎症を軽減するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項２４に記載の組成物を投与することを含む方法。
  30. 呼吸器疾患若しくは病態を有する対象を識別する工程をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 呼吸器ウイルス感染中に呼吸器疾患若しくは病態を制御する対象の能力を改善する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項２４に記載の組成物を投与することを含む方法。
  32. 前記感染が、ライノウイルス感染でない、請求項３０に記載の方法。
  33. ＴＬＲ２受容体に関連する疾患若しくは病態を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は請求項２４に記載の組成物を投与することを含む方法。
  34. 対象における自然免疫応答を高めるための薬剤の調製における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
  35. 感染因子によって引き起こされる疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
  36. 対象におけるウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
  37. 対象における呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
  38. 気道炎症を軽減するための薬剤の調製における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
  39. 呼吸器ウイルス感染中に呼吸器疾患若しくは病態を制御する対象の能力を改善するための薬剤の調製における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
  40. 前記感染が、ライノウイルス感染でない、請求項３９に記載の使用。
  41. ＴＬＲ２受容体に関連する疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
  42. 対象における自然免疫応答を高めるための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  43. 対象における感染因子によって引き起こされる疾患を予防するための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  44. 対象におけるウイルス若しくは細菌感染に関連する呼吸器疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  45. 対象における呼吸器感染症を治療及び／又は予防するための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  46. 対象における気道炎症を軽減するための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  47. 対象における呼吸器ウイルス感染中に呼吸器疾患若しくは病態を制御するための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  48. 前記感染が、ライノウイルス感染でない、請求項４７に記載の化合物。
  49. ＴＬＲ２受容体に関連する疾患若しくは病態を治療及び／又は予防するための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
  50. 請求項２５～３３のいずれか一項に記載の方法において使用するための、又は使用されるときのキットであって、
    －請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物；及び任意に、
    －前記方法における前記化合物の使用を説明する書面での説明書
    を含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなる、キット。
  51. 細胞内のＴＬＲ２活性に作動する方法であって、前記細胞を、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと接触させることを含む方法。
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