CN117295706A - 用于治疗癫痫的大麻二酚-c4的衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有药学活性的化合物及其制备方法。本发明的化合物是7‑羟基‑大麻二酚‑C4(7‑OH‑CBD‑C4)和7‑羧基‑大麻二酚‑C4(7‑COOH‑CBD‑C4)。本发明的化合物涉及大麻二酚(CBD)。CBD是一种非精神活性大麻素，已经被用于治疗多种疾病和紊乱。虽然这样的治疗保持前景，但在本领域中仍存在对更有效的治疗的需求，并且这已经通过本发明的化合物实现。

Description

用于治疗癫痫的大麻二酚-C4的衍生物
相关申请
本申请与2021年5月12日(12.05.2021)提交的GB 2106788.9相关，并且要求GB2106788.9的权益，GB 2106788.9的内容据此通过引用以其整体并入。
发明领域
本发明涉及具有药学活性的新颖化合物及其制备方法。特别地，本发明涉及7-羟基-大麻二酚-C4(7-OH-CBD-C4)和7-羧基-大麻二酚-C4(7-COOH-CBD-C4)及其在治疗癫痫中的用途。
发明背景
全世界人口的约1％患有癫痫(Thurman等人,2011)，其中的70％能够利用现有可用的抗癫痫药物(AED)充分控制其症状。然而，该患者组的30％(Eadie等人,2012)不能从可得的AED获得无癫痫发作(seizure freedom)，并且因此被称为患有顽固性或“治疗耐受性癫痫”(TRE)。
顽固性癫痫或治疗耐受性癫痫在2009年被国际抗癫痫联盟(ILAE)定义为“未能通过两种耐受的且适当选择和使用的AED方案(无论是作为单一疗法还是组合)的足够的试验来实现持续的癫痫发作免除”(Kwan等人,2009)。
在生命的最初几年间发展癫痫的个体通常难以治疗，并且因此通常被称为治疗耐受性的。儿童时期经历频繁的癫痫发作的儿童通常留下神经损伤，这可能引起认知、行为和运动的延迟。
儿童癫痫是一种相对常见的儿童和年轻成人的神经紊乱，具有每100,000人中约700人的患病率。这是每单位人口中癫痫成人的数目的两倍。
当儿童或年轻成人表现癫痫发作时，通常进行调查以便调查原因。儿童癫痫可能由许多不同的综合征和基因突变引起，并且因此对这些儿童的诊断可能花费一些时间。
癫痫的主要症状是反复的癫痫发作。为了确定患者患有的癫痫或癫痫综合征的类型，对患者正在经历的癫痫发作的类型进行调查。进行临床观察和脑电图(EEG)测试，并且根据ILEA分类对癫痫发作的类型进行分类。
其中癫痫发作发生于双侧分布的网络内并且快速占据该双侧分布的网络的全身性癫痫发作可以被分为以下六种亚型：强直性-阵挛性(癫痫大发作)癫痫发作；失神性(癫痫小发作)癫痫发作；阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；失张力性癫痫发作和肌阵挛性癫痫发作。
局灶性(部分性)癫痫发作(其中癫痫发作源自仅局限于一个半球的网络内)也被分为几个子类。在这里，癫痫发作根据癫痫发作的一个或更多个特征来表征，包括先兆、运动、自主和认知/反应。当癫痫发作以局部性癫痫发作开始并快速演变为分布于双侧网络内时，这种癫痫发作被称为双侧惊厥性癫痫发作，双侧惊厥性癫痫发作是被提议的替换继发的全身性癫痫发作(已经从局灶性癫痫发作演变并且不再保持为局部性的全身性癫痫发作)的术语。
受试者的认知/反应被改变的局灶性癫痫发作被称为有损害的局灶性癫痫发作，并且受试者的认知或反应未受损的局灶性癫痫发作被称为无损害的局灶性癫痫发作。
大麻二酚(CBD)，一种来自大麻属植物的非精神活性衍生物，在动物模型和人类两者的几份单例报告、临床前研究和临床研究中展示出抗惊厥性质。三项随机对照试验示出了CBD的纯化的药物制剂在患有德拉韦综合征(Dravet syndrome)和伦诺克斯-加斯托综合征(Lennox-Gastaut syndrome)的患者中的效力。
基于这三项试验，一种植物衍生的纯化的CBD制品于2018年6月被FDA批准，并且于2019年9月被EMA批准，用于治疗与德拉韦综合征和伦诺克斯-加斯托综合征相关的癫痫发作。2020年7月，FDA批准该药物用于治疗与结节性硬化复合症相关的癫痫发作。
先前，申请人已经在EP3160457中示出化合物7-羟基-大麻二酚(7-OH-CBD)和7-羟基-次大麻二酚(7-OH-CBDV)显示出抗惊厥活性。其中提供的数据证明了这样的化合物在全身性癫痫发作的戊四唑诱导的(PTZ)模型和全身性癫痫发作的最大电休克(MES)模型中的抗惊厥作用。
除了许多其他CBD衍生物之外，WO 01/95899中还公开了7-羟基-大麻二酚(7-OHCBD)的合成产生。该化合物在炎症模型中进行了测试，并且被发现是有效的。该申请继续表明，基于该化合物在炎症模型中显示的机制，该化合物作为镇痛药、抗焦虑药、抗惊厥药、神经保护药、抗精神病药和抗炎药可以是有用的。
还被称为去甲-大麻二酚(nor-cannabidiol)的大麻二酚-C4(CBD-C4)是CBD的同系物，其中侧链缩短了一个亚甲基桥。它是一种天然存在的大麻素，该大麻素可以在大麻属植物中以少量存在。大麻素可以可选择地通过合成手段生产。
在WO 2020/104796中，申请人公开了化合物CBD-C4呈现出抗惊厥活性。在全身性癫痫发作的MES模型中示出了治疗效力，而一系列毒理学筛选证明了该化合物的可接受的毒理学。
根据这些考虑已经设计了本发明。
发明简述
最一般地，本发明涉及令人惊讶的发现，即新颖的化合物7-OH-CBD-C4和7-COOH-CBD-C4具有生物活性，并且因此可用于治疗疾病。这样的新颖的化合物可以通过多种途径施用，所述多种途径包括但不限于口服、经皮、含服、鼻、肺、直肠或眼部。这样的化合物可以用于治疗或预防医学状况诸如癫痫。
在本发明的第一方面中，提供了式(I)的化合物，或其盐：
在一种实施方案中，第一方面的化合物是纯的、分离的或合成的化合物。
在本发明的第二方面中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其盐。
在一种实施方案中，第二方面的药物组合物包含选自载体、稀释剂、赋形剂、辅料、填充剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂的一种或更多种成分。
在一种实施方案中，第二方面的药物组合物呈选自液体、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、冲剂(electuary)、漱口水、滴剂、片剂、颗粒剂、粉末、锭剂、软锭剂(pastille)、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂(bolus)、栓剂(suppository)、阴道栓剂(pessary)、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂和气雾剂的形式。
在本发明的第三方面中，提供了式(I)的化合物或其盐，用于作为药物使用，诸如用于治疗癫痫的药物。
在本发明的第四方面中，提供了式(I)的化合物或其盐，用于在治疗方法中使用，诸如治疗癫痫的方法。
在本发明的第五方面中，提供了一种治疗方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
在一种实施方案中，式(I)的化合物或其盐与一种或更多种伴随的抗癫痫药物(AED)组合使用。
在一种实施方案中，式(I)的化合物的剂量在1mg/kg和2,000mg/kg之间。
根据本发明的第六方面，提供了一种用于产生式(I)的化合物的工艺，该工艺包括以下步骤：
i)用正丙基氯化镁处理3,5-二甲氧基苄基溴以产生1-丁基-3,5-二甲氧基苯；
ii)用三溴化硼处理1-丁基-3,5-二甲氧基苯以产生5-丁基苯-1,3-二醇；
iii)在存在催化对甲苯磺酸的情况下，将5-丁基苯-1,3-二醇与(R)-异柠檬烯二醇7-O-乙酸酯偶联以产生7-乙酰氧基-CBD-C4；以及
iv)用硼氢化钠处理7-乙酰氧基-CBD-C4以产生式(I)的化合物。
在本发明的第七方面中，提供了一种中间体，其在产生式(I)的化合物的工艺中形成，其中该中间体选自：
在本发明的第八方面中，提供了式II的化合物或其盐：
在一种实施方案中，式(II)的化合物是纯的、分离的或合成的化合物。
在本发明的第九方面中，提供了一种包含式(II)的化合物或其盐的药物组合物。
在一种实施方案中，第九方面的药物组合物包含选自载体、稀释剂、赋形剂、辅料、填充剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂的一种或更多种成分。
在一种实施方案中，第九方面的药物组合物呈选自液体、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、冲剂(electuary)、漱口水、滴剂、片剂、颗粒剂、粉末、锭剂、软锭剂(pastille)、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂(bolus)、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂和气雾剂的形式。
在本发明的第十方面中，提供了式(II)的化合物或其盐，用于作为药物使用，诸如用于治疗癫痫的药物。
在本发明的第十一方面中，提供了式(II)的化合物或其盐，用于在治疗方法中使用，诸如治疗癫痫的方法。
在本发明的第十二方面中，提供了一种治疗方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式(II)的化合物或其盐。
在一种实施方案中，式(II)的化合物或其盐与一种或更多种伴随的抗癫痫药物(AED)组合使用。
在一种实施方案中，式(II)的化合物的剂量在1mg/kg和2,000mg/kg之间。
在本发明的第十三方面中，提供了用于产生式(II)的化合物的工艺，该工艺包括以下步骤：
i)用正丙基氯化镁处理3,5-二甲氧基苄基溴以产生1-丁基-3,5-二甲氧基苯；
ii)用三溴化硼处理1-丁基-3,5-二甲氧基苯以产生5-丁基苯-1,3-二醇；
iii)在存在催化对甲苯磺酸的情况下，将5-丁基苯-1,3-二醇与(R)-异柠檬烯二醇7-O-乙酸酯偶联以产生7-乙酰氧基-CBD-C4；
iv)用硼氢化钠处理7-乙酰氧基-CBD-C4以产生7-羟基-CBD-C4；
v)用乙酸酐和碳酸铯处理7-羟基-CBD-C4，以给出7-羟基-CBD-C4二-O-乙酸酯；
vi)使7-羟基-CBD-C4二-O-乙酸酯与二氧化锰反应，以给出7-甲酰基-CBD-C4二-O-乙酸酯；
vii)将7-甲酰基-CBD-C4二-O-乙酸酯氧化，以提供7-羧基-CBD-C4二-O-乙酸酯；以及
viii)使用硼氢化钠将7-羧基-CBD-C4二-O-乙酸酯脱保护，以产生式(II)的化合物。
在本发明的第十四方面中，提供了一种中间体，其在产生式(II)的化合物的工艺中形成，其中该中间体选自：
下面更详细地描述本发明的这些和其他方面以及实施方案。
附图简述
参考下文列出的附图描述本发明：
图1示出了如实施例2中描述的在小鼠中的mini-MEST测试中对测试化合物(示出为化合物I和化合物II)的评价。
发明详述
本发明涉及化合物7-OH-CBD-C4和7-COOH-CBD-C4，它们具有生物活性，并且因此可用于治疗疾病。
化合物I
本发明提供了式(I)的化合物：
式(I)的化合物是(1'R,2'R)-4-丁基-5'-(羟甲基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇。它在本文中将被称为式(I)的化合物或化合物I。
合成方法
本发明提供了一种用于产生式(I)的化合物的工艺，该工艺包括以下步骤：
i)用丙基格氏试剂处理3,5-二甲氧基苄基溴以产生1-丁基-3,5-二甲氧基苯；
ii)用去甲基化试剂处理1-丁基-3,5-二甲氧基苯以产生5-丁基苯-1,3-二醇；
iii)在存在酸的情况下，将5-丁基苯-1,3-二醇与(R)-异柠檬烯二醇7-O-乙酸酯偶联以产生7-乙酰氧基-CBD-C4；以及
iv)用还原剂处理7-乙酰氧基-CBD-C4以产生式(I)的化合物。
合适的格氏试剂包括正丙基氯化镁和正丙基溴化镁。在优选的实施方案中，使用正丙基氯化镁。
合适的去甲基化试剂包括三溴化硼、二氯化铍、三氯化铝、三甲基碘硅烷和盐酸吡啶。在优选的实施方案中，使用三溴化硼。
合适的酸包括布朗斯特酸和路易斯酸(Lewis acid)。合适的布朗斯特酸的实例包括对甲苯磺酸。合适的路易斯酸的实例包括三氯化铝。在优选的实施方案中，使用对甲苯磺酸，诸如催化对甲苯磺酸。
合适的还原剂包括氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(红-Al)、二硼烷和硼氢化钠。在优选的实施方案中，使用硼氢化钠。
中间体
本发明提供了一种中间体，其在产生式(I)的化合物的工艺中形成，其中该中间体选自：
化合物II
本发明提供了式(II)的化合物：
式(II)的化合物是(1R,6R)-4'-丁基-2',6'-二羟基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-3-甲酸。它在本文中将被称为式(II)的化合物或化合物II。
合成方法
本发明提供了一种用于产生式(II)的化合物的工艺，该工艺包括以下步骤：
i)提供7-羟基-CBD-C4(式(I)的化合物)；
ii)用酰化试剂和碱处理7-羟基-CBD-C4，以给出7-羟基-CBD-C4二-O-乙酸酯；
iii)使7-羟基-CBD-C4二-O-乙酸酯与氧化剂反应，以给出7-甲酰基-CBD-C4二-O-乙酸酯；
iv)将7-甲酰基-CBD-C4二-O-乙酸酯氧化，诸如用亚氯酸钠和磷酸一钠氧化，以提供7-羧基-CBD-C4二-O-乙酸酯；以及
v)使用还原剂将7-羧基-CBD-C4二-O-乙酸酯脱保护，以产生式(II)的化合物。
合适的乙酰化剂包括乙酸酐、乙酰氯、N-琥珀酰亚胺基乙酸酯、1-乙酰基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶和N-乙酰基咪唑。在优选的实施方案中，使用乙酸酐。
合适的碱包括碳酸铵、碳酸钡、碳酸钙、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钾和碳酸钠。在优选的实施方案中，使用碳酸铯。
合适的氧化剂包括二氧化锰；戴斯-马丁高碘烷；IBX；TEMPO；TPAP；DMSO和草酰氯；DMSO和碳二亚胺；以及SO2·Py。在优选的实施方案中，使用二氧化锰。
合适的还原剂包括硼氢化钠。在优选的实施方案中，使用硼氢化钠。
在优选的实施方案中，步骤i)包括：
i)用丙基格氏试剂诸如正丙基氯化镁处理3,5-二甲氧基苄基溴，以产生1-丁基-3,5-二甲氧基苯；
ii)用去甲基化试剂诸如三溴化硼处理1-丁基-3,5-二甲氧基苯，以产生5-丁基苯-1,3-二醇；
iii)在存在酸诸如催化对甲苯磺酸的情况下，将5-丁基苯-1,3-二醇与(R)-异柠檬烯二醇7-O-乙酸酯偶联以产生7-乙酰氧基-CBD-C4；以及
iv)用还原剂诸如硼氢化钠处理7-乙酰氧基-CBD-C4，以产生7-羟基-CBD-C4。
中间体
本发明提供了一种中间体，其在产生式(II)的化合物的工艺中形成，其中该中间体选自：
盐
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物以游离碱形式提供。
可选择地，制备、纯化和/或处理化合物的对应盐例如药学上可接受的盐，可能是方便的或合意的。药学上可接受的盐的实例在“Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”,第2版,2002,Stahl和Wermuth(编辑),Wiley-VCH,Weinheim,Germany中讨论。
因此，在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物作为盐提供，例如以质子化的形式与合适的抗衡阴离子一起提供。
合适的抗衡阴离子包括有机阴离子和无机阴离子两者。合适的无机阴离子的实例包括那些衍生自无机酸的阴离子，包括氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)、碘离子(I-)、硫酸根(SO4 2-)、亚硫酸根(SO3 2-)、硝酸根(NO3 -)、亚硝酸根(NO2 -)、磷酸根(PO4 3-)和亚磷酸根(PO3 3-)。合适的有机阴离子的实例包括2-乙酰氧基苯甲酸根、乙酸根、抗坏血酸根、天冬氨酸根、苯甲酸根、樟脑磺酸根、肉桂酸根、柠檬酸根、依地酸根、乙二磺酸根、乙磺酸根、甲酸根、富马酸根、葡萄糖酸根、谷氨酸根、乙醇酸根、羟基苹果酸根、羧酸根、乳酸根、月桂酸根、马来酸根、苹果酸根、甲磺酸根、油酸根、草酸根、棕榈酸根、苯乙酸根、苯磺酸根、丙酸根、丙酮酸根、水杨酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、磺胺酸根(sulfanilate)、酒石酸根、甲苯磺酸根和戊酸根。合适的聚合物有机阴离子的实例包括衍生自单宁酸和羧甲基纤维素的那些阴离子。
可选择地，在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物作为盐提供，例如以去质子化的形式与合适的抗衡阳离子一起提供。
合适的抗衡阳离子包括有机阳离子和无机阳离子两者。合适的无机阳离子的实例包括碱金属离子诸如Na+和K+、碱土金属阳离子诸如Ca2+和Mg2+和其他阳离子诸如Al3+。合适的有机阳离子的实例包括铵离子(即，NH4 +)和被取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。被取代的铵离子的实例包括衍生自乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺(meglumine)和氨丁三醇以及氨基酸诸如赖氨酸和精氨酸的那些。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
溶剂化物
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物以去溶剂化形式提供，例如以脱水形式提供。
可选择地，制备、纯化和/或处理该化合物的对应的溶剂化物可能是方便的或合意的。
因此，在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物以溶剂化物(溶质(例如，化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物)的形式提供。溶剂化物的实例包括水合物，例如一水合物、二水合物和三水合物。
药物组合物
虽然式(I)或式(II)的化合物可以单独施用，但优选的是施用包含式(I)或式(II)的化合物以及一种或更多种其他药学上可接受的成分的药物组合物(例如，制剂、制品或药物)。
因此，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或式(II)的化合物或其盐以及一种或更多种药学上可接受的成分。
合适的药学上可接受的成分(例如载体、稀释剂、赋形剂等)可以在标准药学教科书中找到，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2000出版，Lippincott,Williams&Wilkins；和Handbook of Pharmaceutical Excipients,第9版,2020出版，Pharmaceutical Press。
合适的药学上可接受的成分的实例包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、辅料、填充剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在优选的实施方案中，药学上可接受的成分选自载体、油、崩解剂、润滑剂、稳定剂、调味剂、抗氧化剂和稀释剂。任选地，也可以包括另一种药学上有效的化合物。
药物组合物可以呈任何合适的形式。合适的形式的实例包括液体、溶液(例如，水性、非水性)、悬浮液(例如，水性、非水性)、乳液(例如，水包油、油包水)、糖浆、冲剂、漱口水、滴剂、片剂(包括例如包衣的片剂)、颗粒剂、粉末、锭剂、软锭剂、胶囊(包括例如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂和气雾剂。
在优选的实施方案中，药物组合物可以呈片剂、胶囊、颗粒剂、用于吸入的粉末、喷洒剂、口服溶液和悬浮液的形式。
医学治疗
发明人发现式(I)和式(II)的化合物具有生物活性。工作实施例展示，式(I)和式(II)的化合物在癫痫发作的小鼠模型中显示出抗惊厥活性。因此，式(I)和式(II)的化合物及其盐，以及包含式(I)或式(II)的化合物或其盐的药物组合物将可用于医学治疗。
因此，本发明提供了用于治疗方法，例如用于通过疗法(therapy)治疗(treatment)人类或动物身体的方法(即疗法的方法)的式(I)或式(II)的化合物或其盐。
本发明还提供了用作药物的式(I)或式(II)的化合物或其盐。
本发明还提供了一种治疗方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其盐。
本发明还提供了式(I)或式(II)的化合物或其盐用于制造药物的用途。
本发明还提供了式(I)或式(II)的化合物或其盐在治疗方法中的用途。
所治疗的状况
发明人已经发现，式(I)和式(II)的化合物在全身性癫痫发作的小鼠模型中显示出抗惊厥活性。因此，式(I)和式(II)的化合物、其盐以及包含式(I)或式(II)的化合物或其盐的药物组合物将可用于治疗与癫痫发作相关的某些状况。
类似地，式(I)和式(II)的化合物、其盐以及包含式(I)或式(II)的化合物或其盐的药物组合物将可用作用于治疗与癫痫发作相关的某些状况的药物(以及可用于制造用于治疗与癫痫发作相关的某些状况的药物)。
在优选的实施方案中，与癫痫发作相关的状况是癫痫。
在一种实施方案中，与癫痫发作相关的状况是全身性癫痫发作，诸如与癫痫相关的全身性癫痫发作。
在一种实施方案中，与癫痫发作相关的状况是局灶起源癫痫发作(focal-onsetseizure)，诸如与癫痫相关的局灶起源癫痫发作。
在一种实施方案中，与癫痫发作相关的状况是强直性-阵挛性癫痫发作，诸如与癫痫相关的强直性-阵挛性癫痫发作。
受试者/患者
治疗方法通常包括向受试者或患者施用式(I)或式(II)的化合物或其盐。
受试者/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠(例如小鼠)、兔形目动物(例如兔)、鸟类(例如鸟)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪科动物(例如猪)、羊科动物(例如绵羊)、牛科动物(例如牛)、灵长类动物、猿猴(例如猴或猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。
受试者/患者可以是其任何发育形式，例如，受试者/患者可以是婴儿或儿童。
在优选的实施方案中，受试者/患者是哺乳动物，更优选地人类，甚至更优选地成年人类。
受试者/患者还可以是在实验室研究中使用的非人类哺乳动物，诸如啮齿动物。啮齿动物包括大鼠、小鼠、豚鼠和南美洲栗鼠。
施用途径
所述治疗方法可以包括通过任何方便的施用途径，无论是全身/外周还是局部(即，在所需作用部位处)，将式(I)或式(II)的化合物或其盐施用至受试者。
施用途径可以是口服的(例如，通过摄食)；含服的；舌下的；经皮的(包括例如通过贴剂、膏药等)；经黏膜的(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内的(例如，通过鼻喷雾)；眼部的(例如，通过滴眼液)；肺的(例如，通过使用例如经由气雾剂，例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠的(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道的(例如，通过阴道栓剂)；肠胃外的，例如，通过注射或输注，包括皮下的、皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的和胸骨内的；通过植入储库(depot)或储器，例如，皮下地或肌内地。
剂量
治疗方法通常包括向受试者施用治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物或其盐。
式(I)或式(II)的化合物、其盐以及包含式(I)或式(II)的化合物或其盐的药物组合物的适当剂量可以因患者而异。确定最佳剂量通常将涉及平衡治疗益处水平与任何风险或有害副作用。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于式(I)或式(II)的特定化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、其他活性剂、组合使用的化合物和/或材料、状况的严重程度以及患者的物种、性别、年龄、体重、状况、一般健康状况和既往病史。剂量和施用途径最终将由临床医生决定，尽管通常剂量将被选择为在作用部位达到局部浓度，这实现期望的效果而不会引起实质性的有害(harmful)或有害(deleterious)的副作用。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物的剂量在1mg/天和2,000mg/天之间。在优选的实施方案中，剂量在20mg/天和1,000mg/天之间，更优选地在50mg/天和500mg/天之间。
在整个治疗进程中，可以以一次给药、连续地或间歇地(例如，以适当的间隔分剂量)进行施用。可以进行单次施用或多次施用，其中剂量水平和模式由治疗临床医生选择。
共施用
治疗方法可以包括在不存在其他药物的情况下向受试者施用式(I)或式(II)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，治疗方法包括将式(I)或式(II)的化合物或其盐与一种或更多种伴随的抗癫痫药物(AED)组合施用至受试者。
合适的AED包括卢非酰胺(rufinamide)；拉莫三嗪；托吡酯；非尔氨酯(felbamate)；司替戊醇；氯巴占和丙戊酸。
施用可以同时或按顺序地进行。
其他方面和实施方案
本文明确地公开了上文描述的实施方案的每个和每一个相容的组合，如同每个和每一个组合都是单独和明确地叙述的一样。
鉴于本公开内容，本发明的多种另外的方面和实施方案对于本领域的技术人员来说将是明显的。
在使用的情况下，“和/或”将被视为单独的每个相关组分或特征的具体公开内容以及组分或特征的组合的具体公开内容。例如，“A和/或B”将被视为i)A、ii)B和iii)A与B中的每一项的具体公开内容，就好像每一项都是单独阐述的一样。
除非上下文另有指示，否则上文阐述的特征的描述和定义不限于本发明的任何特定的方面或实施方案，并且同等地应用于所描述的所有方面和实施方案。
定义
用于描述本发明的一些术语的定义在下文详细描述。
下文列出了本申请中描述的化合物。
癫痫被认为是由以下情况中的任一种定义的脑的疾病：(1)间隔>24h发生的至少两次无缘无故的(或反射性)癫痫发作；(2)一次无缘无故的(或反射性)癫痫发作，并且在接下来的10年内发生的类似于在两次无缘无故的癫痫发作之后的一般复发风险(至少60％)的进一步癫痫发作的可能性(probability)；(3)癫痫综合征的诊断(国际抗癫痫联盟(ILAE)对癫痫的实用临床定义，2014)。
术语“局灶性癫痫发作”(“局灶起源癫痫发作”)指的是起源于局限于一个半球的网络内的癫痫发作。它们可能是离散局部性的，或更广泛分布的。局灶性癫痫发作可能起源于皮质下结构(ILAE对癫痫发作类型的业务分类，2017)。
术语“全身性癫痫发作”(“全身性起源癫痫发作”)指的是被概念化为起源于脑内的一些点并且快速占据双侧分布的网络的癫痫发作(ILAE对癫痫发作类型的业务分类，2017)。
术语“药学上可接受的”涉及化合物、成分、材料、组合物、剂型等，这些化合物、成分、材料、组合物、剂型等在合理的医学判断范围内，适合于与所讨论的受试者(例如人类)的组织接触使用，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。每种成分(例如，载体、稀释剂、赋形剂等)在与组合物的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
术语“治疗有效量”涉及化合物或者包含化合物的材料、组合物或剂型的这样的量，当根据所期望的治疗方案施用时，该量有效地产生与合理的益处/风险比相称的某些期望的治疗效果。
“强直性-阵挛性癫痫发作”以两个阶段发生，通常涉及肌肉僵硬和意识丧失的强直阶段和通常涉及四肢节律性抽搐的阵挛阶段。
人体剂量当量(HED)可以使用以下公式估计：
大鼠的Km是6，并且人类的Km是37。因此，对于约60Kg的人类，大鼠的200mg/Kg的剂量将相当于约2,000mg的人类每日剂量。
工作实施例
本发明的某些方面和实施方案将不通过实例的方式并参考上文描述的附图来示出。
实施例1：化合物I和化合物II的合成产生方法
该实施例描述了新颖的合成方法，该方法用于产生展示药理活性的新颖化合物。下文的方案1描述了用于产生经由许多中间体形成的新颖化合物的反应的四个阶段。
下文的方案1示出了化合物I以两步的合成路线和化合物II以三步的合成路线。步骤1产生制备化合物I所需的5-丁基苯-1,3-二醇(化合物c)。步骤2使用步骤1的化合物c以产生化合物I。步骤3使用化合物I以产生化合物II。
总之，在步骤1中，在存在催化四氯合铜酸二锂(di-lithiumtetrachlorocuprate)的情况下用正丙基氯化镁处理3,5-二甲氧基苄基溴提供1-丁基-3,5-二甲氧基苯。用在二氯甲烷中的三溴化硼除去酚甲醚，在色谱纯化之后给出5-丁基苯-1,3-二醇。
在步骤2中，化合物I的合成是通过以下来实现的：在存在处于二氯甲烷中的催化对甲苯磺酸的情况下将(R)-异柠檬烯二醇7-O-乙酸酯与5-丁基苯-1,3-二醇偶联，以提供7-乙酰氧基-CBD-C4。使用硼氢化钠除去乙酸酯基团，在色谱纯化之后给出化合物I。
在步骤3中，用乙酸酐和碳酸铯处理化合物I选择性地保护酚基团，以给出二乙酸酯。用二氧化锰氧化烯丙醇给出对应的醛。将该醛在Pinnick条件下进一步氧化，以在纯化之后提供7-羧基-CBD-C4二-O-乙酸酯。使用硼氢化钠脱保护给出化合物II。
方案1：化合物I和化合物II的合成
步骤1:
步骤2:
步骤3
步骤1：化合物c的产生
在氮气下，在-78℃，向3,5-二甲氧基苄基溴(1.00g，4.33mmol)和在四氢呋喃中的0.1M四氯合铜酸二锂(4.3mL，0.43mmol)的溶液中逐滴添加在乙醚中的2M丙基氯化镁的溶液(5.4mL，10.8mmol)。允许反应混合物升温至室温，并且搅拌持续2.5h。将所得到的混合物用饱和含水氯化铵(30mL)猝灭，并且用乙醚(30mL)稀释。将两层分离，并且将水相用乙醚(2×30mL)萃取。将合并的有机层用水(60mL)、饱和的盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩以给出浅棕色油。将该粗制材料使用Biotage Isolera自动色谱系统在254nm处检测的情况下在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：汽油中的0％→12％乙醚)纯化，以给出作为无色油的1-丁基-3,5-二甲氧基苯(0.68g，81％)。
在-78℃向在无水二氯甲烷(11mL)中的1-丁基-3,5-二甲氧基苯(0.68g，3.48mmol)中添加在二氯甲烷中的1M三溴化硼(10.4mL，10.4mmol)，并且将混合物在-78℃搅拌持续10min，随后在室温搅拌持续4.5h。将所得到的混合物冷却至0℃，并且用甲醇(5mL)和水(15mL)小心地猝灭。将层分离，并且将水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩以给出橙色油。将该残余油使用Biotage Isolera自动色谱系统在254nm处检测的情况下在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：汽油中的0％→60％乙酸乙酯)纯化，以给出作为浅黄色油的5-丁基苯-1,3-二醇(0.55g，96％)。
步骤2：化合物I的产生
在0℃向在无水二氯甲烷(100mL)中的5-丁基苯-1,3-二醇(0.50g，3.00mmol)中添加对甲苯磺酸一水合物(286mg，1.50mmol)，随后逐滴添加在无水二氯甲烷(7mL)中的((1S,4R)-1-羟基-4-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基)甲基乙酸酯(0.63g，3.00mmol)，并且将所得到的溶液在室温搅拌持续40min。将反应用饱和含水碳酸氢钠(100mL)猝灭，并且将层分离。将水层用二氯甲烷(3×40mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和的盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩。将残余材料使用Biotage Isolera自动色谱系统在254nm处检测的情况下在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：汽油中的5％→35％乙醚)纯化，以提供作为浅黄色油的((1R,6R)-4'-丁基-2',6'-二羟基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基乙酸酯(295mg，27％)。
向((1R,6R)-4'-丁基-2',6'-二羟基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基乙酸酯(295mg，0.82mmol)在无水乙醇(41mL)中的溶液添加硼氢化钠(47mg，1.23mmol)，并且将混合物在80℃加热持续1h。允许反应混合物冷却至室温，添加水(30mL)，并且将溶液浓缩以除去乙醇。将所得到的混合物用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和的盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，以给出浅橙色油。将该残余材料使用Biotage Isolera自动色谱系统在254nm处检测的情况下在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：汽油中的10％→55％乙酸乙酯)纯化，以提供作为灰白色固体的化合物I，(1'R,2'R)-4-丁基-5'-(羟甲基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇(157mg，61％)。
步骤3：化合物II的产生
将化合物I(1'R,2'R)-4-丁基-5'-(羟甲基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二醇(508mg，1.61mmol)溶解在无水乙腈(27mL)中，添加碳酸铯(1.10g，3.37mmol)，并且将所得到的深紫色非均质混合物搅拌持续5min。将乙酸酐(329mg，300μL，3.22mmol)添加至该混合物，并且在室温继续搅拌持续1.5h。添加水(100mL)，并且将所得到的混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩以给出棕色油。将该残余材料使用Biotage Isolera自动色谱系统在254nm处检测的情况下在正相条件下(二氧化硅柱，梯度：汽油中的9％→65％乙酸乙酯)纯化，以提供作为橙色油的(1'R,2'R)-4-丁基-5'-(羟甲基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二基二乙酸酯(387mg，60％)。
向(1'R,2'R)-4-丁基-5'-(羟甲基)-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二基二乙酸酯(387mg，0.97mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(1.68g，19.3mmol)，并且将所得到的黑色悬浮液在回流加热持续2h。将悬浮液通过硅藻土过滤并且浓缩以给出作为黄色油的(1'R,2'R)-4-丁基-5'-甲酰基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二基二乙酸酯(229mg，77％)。
向(1'R,2'R)-4-丁基-5'-甲酰基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1',2',3',4'-四氢-[1,1'-联苯基]-2,6-二基二乙酸酯(229mg，0.57mmol)在叔丁醇(14mL)和2-甲基-2-丁烯(1.02g，1.54mL，14.5mmol)中的溶液中添加饱和含水磷酸二氢钠(0.78mL)。向反应混合物中以小份添加亚氯酸钠(80％，229mg，2.53mmol)，并且在室温继续搅拌过夜。添加水(50mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，以给出作为黄色油的(1R,6R)-2',6'-二乙酰氧基-4'-丁基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-3-甲酸(294mg，定量)。
向(1R,6R)-2',6'-二乙酰氧基-4'-丁基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-3-甲酸(294mg，0.71mmol)在无水乙醇(18mL)中的溶液中添加硼氢化钠(40mg，1.06mmol)，并且将反应混合物在80℃加热持续2h。允许所得到的混合物冷却至室温，添加水(30mL)并且将溶液浓缩以除去乙醇。将混合物用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和的水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，以给出作为灰白色固体的化合物II，(1R,6R)-4'-丁基-2',6'-二羟基-6-(丙-1-烯-2-基)-1,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-3-甲酸(195mg，83％)。
实施例2：在使用最小样品量的小鼠(mini-MEST)中使用最大电休克癫痫发作阈值 (MEST)测试来评价新颖化合物的抗惊厥活性
根据式I和式II的新颖化合物的效力在全身性癫痫发作的新颖小鼠模型—mini-MEST(最大电休克癫痫发作阈值)测试中测试，该测试使用比通常使用的更低的n数。
最大电休克癫痫发作阈值(MEST)测试在临床前被广泛地用于评价测试化合物的促惊厥或抗惊厥性质(Loscher等人,1991)。
在MEST测试中，药物改变诱发后肢强直性伸肌抽搐(hind limb tonic extensorconvulsion)所需的癫痫发作阈值电流的能力根据电击调整(shock titration)的“上下(up and down)”方法(Kimball等人,1957)来测量。癫痫发作阈值的增加指示抗惊厥作用。包括钠通道阻滞剂(例如，拉莫三嗪)的抗癫痫药物在小鼠的该测试中全部呈现出抗惊厥性质，所述抗癫痫药物具有针对全身性强直性-阵挛性癫痫发作的临床上被证明的效力。
相反地，癫痫发作阈值的降低指示促惊厥作用，如使用已知的惊厥剂(convulsantagent)诸如印防己毒素(picrotoxin)所观察到的。
测试化合物改变诱发强直性后肢伸肌抽搐的存在所需的、以电流(mA)表示的刺激强度的能力在MEST中被评估。在治疗组中50％的动物中，从产生强直性后肢伸展的电流观察到的强直性后肢伸肌抽搐的存在(+)或不存在(0)的结果(CC50)决定了治疗组的癫痫发作阈值，并且然后将效果与媒介物对照组的CC50进行比较。
方法
研究细节：
使首次用于实验的小鼠适应它们的居住笼中的操作室持续多达7天，其中食物和水可自由摄取。
在研究开始时对所有动物称重，并且基于各组间体重的平均分布随机分配到治疗组。所有动物经由腹膜内(i.p)注射以10mL/kg给药，使用媒介物、以100mg/kg(化合物I)或150mg/kg(化合物II)的测试化合物或以2.5mg/kg的地西泮。
在媒介物、测试化合物和地西泮给药后30min，根据单次电休克单独评估动物的强直性后肢伸肌抽搐的产生。
以所预期的或所估计的CC50电流对治疗组中的第一只动物给予电击。对于随后的动物，电流根据来自前一只动物的抽搐结果以log标度的间隔降低或升高。
从每个治疗组产生的数据用于计算治疗组的CC50±SEM值。
测试化合物：
媒介物：(5％乙醇，10％solutol在85％盐水中)制备如下：将1mL的乙醇、2mL的solutol在17mL的盐水中升温至60℃(1:2:17)。
阳性对照：地西泮以2.5mg/kg使用。
本文描述为化合物I和化合物II的测试化合物分别如式I和式II示出。测试化合物以针对化合物I的100mg/kg(i.p.)和针对化合物II的150mg/kg(i.p.)以1:2:17的乙醇:solutol:0.9％盐水制剂施用。
样品收集：
根据1986年动物(科学程序)法案的附表1的动物人道处死，每只动物在产生抽搐之后立即通过以下被人道地处死：通过撞击颅骨而破坏脑，然后确认由于斩首的循环的永久停止。斩首之后进行末梢血(terminal blood)和脑的收集。
将血液收集在锂-肝素管中，并且在4℃以1500×g离心持续10分钟。取出所得到的血浆(>100μL)并且分成2等分试样的0.5mL Eppendorf管，该Eppendorf管包含10μL的抗坏血酸(100mg/mL)用于稳定化。将脑取出，在盐水中洗涤并且分成两半。将每一半放入单独的2mL螺旋盖冷冻管中，称重并且在干冰(cardice)上冷冻。
统计学分析
每个治疗组的数据被记录为在所使用的每个电流水平的+和0的数字，并且然后该信息被用于计算CC50值(50％的动物表现出癫痫发作行为所需的电流)±标准误差。
测试化合物效果还被计算为与媒介物对照组相比的CC50的百分比变化。
根据Litchfield和Wilcoxon(1949)来评估经药物治疗的动物和对照之间的显著差异。
结果
图1和表1描述了该实验中产生的数据。
在媒介物组中，CC50值被计算为25.0mA。
在测试之前30分钟i.p.施用的地西泮(2.5mg/kg)治疗组中，CC50值是97.8mA。与媒介物对照相比，该结果是统计学上显著的(p<0.001)。
在测试之前30分钟i.p.施用的化合物I与媒介物相比产生了癫痫发作阈值的明显增加，其中针对100mg/kg的CC50>131mA；由于在测试的6只动物中没有观察到“+”强直性后肢抽搐，因此没有计算出精确的值。虽然没有确定CC50，但化合物I在mini-MEST中示出癫痫发作阈值的明显增加。化合物I的明显活性被证明，因为该治疗组中的动物没有任何抽搐。
也在测试之前30分钟i.p.施用的化合物II未产生与化合物I一样高的癫痫发作阈值的增加，针对150mg/kg的CC50<43mA。
这样的数据表明，这些化合物将具有治疗益处。
表1：化合物I和化合物II在mini-MEST测试中的效果的评价
#未确定统计学显著性，因为未达到CC50
ND未测定
结论
使用mini-MEST模型产生的该数据证明了这些化合物的治疗效果。特别地，化合物I展示出强的治疗效果，与媒介物对照相比，CC50增加了超过424％，这一百分比变化甚至高于阳性对照。
该数据具有显著性，因为它提供了迄今未知的证据，即这些新颖化合物可以具有治疗价值。
实施例3：新颖化合物的生物分析
进行生物分析实验以确定血浆和脑中化合物I和化合物II的定量测量。
方法
经由腹膜内(i.p)注射，向6只小鼠以100mg/kg给药化合物I，并且向另外6只小鼠以150mg/kg给药化合物II。给药后30min使用40μL的样品体积进行样品分析。添加内标(在乙腈中)和异丙醇后，通过添加乙腈将样品进行蛋白质沉淀。将样品离心，并且将上清液转移到干净的96孔板(添加吐温以使与板材料的非特异性结合最小化)，蒸发至干燥，然后在合适的溶剂中重构。通过超高效液相色谱法-串联质谱法(UPLC-MS/MS)对提取物进行定量。
结果
表2示出了在此实验中产生的数据。在血浆和脑中均检测到高浓度的化合物I和化合物II。
表2：化合物I和化合物II在血浆和脑中的浓度
NS：无样品
结论
该数据证实了化合物I和化合物II在血浆和脑中以可定量的水平存在。

Claims (47)

1.一种式(I)的化合物或其盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，作为纯的、分离的或合成的化合物。
3.一种药物组合物，包含式(I)的化合物或其盐。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，呈选自液体、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、冲剂、漱口水、滴剂、片剂、颗粒剂、粉末、锭剂、软锭剂、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂和气雾剂的形式。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的药物组合物，包含一种或更多种选自载体、稀释剂、赋形剂、辅料、填充剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂的成分。
6.一种式(I)的化合物或其盐，用于作为药物使用。
7.根据权利要求6所述的用于使用的化合物，其中所述药物是用于治疗癫痫的药物。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的用于使用的化合物，其中所述药物是用于治疗全身性癫痫发作、局灶起源癫痫发作或强直性-阵挛性癫痫发作的药物。
9.一种式(I)的化合物或其盐，用于在治疗方法中使用。
10.根据权利要求9所述的用于使用的化合物，其中所述治疗方法是治疗癫痫的方法。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的用于使用的化合物，其中所述治疗方法是治疗全身性癫痫发作、局灶起源癫痫发作或强直性-阵挛性癫痫发作的方法。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的用于使用的化合物，其中所述化合物与一种或更多种伴随的抗癫痫药物(AED)组合使用。
13.根据权利要求12所述的用于使用的化合物，其中所述AED选自卢非酰胺；拉莫三嗪；托吡酯；非尔氨酯；司替戊醇；氯巴占和丙戊酸。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的用于使用的化合物，其中所述化合物的剂量在1mg/天和2,000mg/天之间，诸如在20mg/天和1,000mg/天之间，诸如在50mg/天和500mg/天之间。
15.一种治疗方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
16.根据权利要求15所述的治疗方法，其中所述治疗方法是治疗癫痫的方法。
17.根据权利要求15或16所述的治疗方法，其中所述治疗方法是治疗全身性癫痫发作、局灶起源癫痫发作或强直性-阵挛性癫痫发作的方法。
18.一种用于产生式(I)的化合物的工艺，包括以下步骤：
i)用丙基格氏试剂处理3,5-二甲氧基苄基溴以产生1-丁基-3,5-二甲氧基苯；
ii)用去甲基化试剂处理1-丁基-3,5-二甲氧基苯以产生5-丁基苯-1,3-二醇；
iii)在存在酸的情况下，将5-丁基苯-1,3-二醇与(R)-异柠檬烯二醇7-O-乙酸酯偶联以产生7-乙酰氧基-CBD-C4；以及
iv)用还原剂处理7-乙酰氧基-CBD-C4以产生所述式(I)的化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述格氏试剂选自正丙基氯化镁和正丙基溴化镁，诸如正丙基氯化镁。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述去甲基化试剂选自三溴化硼、二氯化铍、三氯化铝、三甲基碘硅烷和盐酸吡啶；诸如三溴化硼。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述酸选自对甲苯磺酸和三氯化铝，诸如催化对甲苯磺酸。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述还原剂选自氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(红-Al)、二硼烷和硼氢化钠；诸如硼氢化钠。
23.一种中间体，其在产生式(I)的化合物的工艺中形成，其中所述中间体选自：
24.一种式(II)的化合物或其盐：
25.根据权利要求24所述的化合物，作为纯的、分离的或合成的化合物。
26.一种药物组合物，包含式(II)的化合物或其盐。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，呈选自液体、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、冲剂、漱口水、滴剂、片剂、颗粒剂、粉末、锭剂、软锭剂、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂和气雾剂的形式。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的药物组合物，包含一种或更多种选自载体、稀释剂、赋形剂、辅料、填充剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂的成分。
29.一种式(II)的化合物或其盐，用于作为药物使用。
30.根据权利要求29所述的用于使用的化合物，其中所述药物是用于治疗癫痫的药物。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的用于使用的化合物，其中所述药物是用于治疗全身性癫痫发作、局灶起源癫痫发作或强直性-阵挛性癫痫发作的药物。
32.一种式(II)的化合物或其盐，用于在治疗方法中使用。
33.根据权利要求32所述的用于使用的化合物，其中所述治疗方法是治疗癫痫的方法。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的用于使用的化合物，其中所述治疗方法是治疗全身性癫痫发作、局灶起源癫痫发作或强直性-阵挛性癫痫发作的方法。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的用于使用的化合物，其中所述化合物与一种或更多种伴随的抗癫痫药物(AED)组合使用。
36.根据权利要求35所述的用于使用的化合物，其中所述AED选自卢非酰胺；拉莫三嗪；托吡酯；非尔氨酯；司替戊醇；氯巴占和丙戊酸。
37.根据权利要求32至36中任一项所述的用于使用的化合物，其中所述化合物的剂量在1mg/天和2,000mg/天之间，诸如在20mg/天和1,000mg/天之间，诸如在50mg/天和500mg/天之间。
38.一种治疗方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
39.根据权利要求38所述的治疗方法，其中所述治疗方法是治疗癫痫的方法。
40.根据权利要求38或39所述的治疗方法，其中所述治疗方法是治疗全身性癫痫发作、局灶起源癫痫发作或强直性-阵挛性癫痫发作的方法。
41.一种用于产生式(II)的化合物的工艺，包括以下步骤：
i)提供7-羟基-CBD-C4(式(I)的化合物)；
ii)用酰化试剂和碱处理7-羟基-CBD-C4，以给出7-羟基-CBD-C4二-O-乙酸酯；
iii)使7-羟基-CBD-C4二-O-乙酸酯与氧化剂反应，以给出7-甲酰基-CBD-C4二-O-乙酸酯；
iv)将7-甲酰基-CBD-C4二-O-乙酸酯氧化，诸如用亚氯酸钠和磷酸一钠氧化，以提供7-羧基-CBD-C4二-O-乙酸酯；以及
v)使用还原剂将7-羧基-CBD-C4二-O-乙酸酯脱保护，以产生所述式(II)的化合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯、N-琥珀酰亚胺基乙酸酯、1-乙酰基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶和N-乙酰基咪唑；诸如乙酸酐。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中所述碱选自碳酸铵、碳酸钡、碳酸钙、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钾和碳酸钠；诸如碳酸铯。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的方法，其中所述氧化剂选自二氧化锰；戴斯-马丁高碘烷；IBX；TEMPO；TPAP；DMSO和草酰氯；DMSO和碳二亚胺；以及SO2·Py；诸如二氧化锰。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的方法，其中所述还原剂选自硼氢化钠。
46.根据权利要求41至45中任一项所述的方法，其中步骤i)包括：
i)用丙基格氏试剂诸如正丙基氯化镁处理3,5-二甲氧基苄基溴，以产生1-丁基-3,5-二甲氧基苯；
ii)用去甲基化试剂诸如三溴化硼处理1-丁基-3,5-二甲氧基苯，以产生5-丁基苯-1,3-二醇；
iii)在存在酸诸如催化对甲苯磺酸的情况下，将5-丁基苯-1,3-二醇与(R)-异柠檬烯二醇7-O-乙酸酯偶联以产生7-乙酰氧基-CBD-C4；以及
iv)用还原剂诸如硼氢化钠处理7-乙酰氧基-CBD-C4，以产生7-羟基-CBD-C4。
47.一种中间体，在产生式(II)的化合物的工艺中形成，其中所述中间体选自：
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