CN117045595A - 一种白藜芦醇滴眼剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种白藜芦醇滴眼剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一种白藜芦醇滴眼剂及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域，具体涉及一种羟丙基‑β‑环糊精包合白藜芦醇的滴眼剂以及制备方法，以及其在防治干眼症及眼表炎症药物中的应用。本发明白藜芦醇包合物制备简单，制备周期短，无有机溶剂残留，无抑菌剂等优点。该发明制备的包合物滴眼剂中添加的硫辛酸，协同白藜芦醇发挥更好的抗氧化效果，从而更好地缓解干眼症病症，从而达到治疗效果。

Description

一种白藜芦醇滴眼剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及白藜芦醇包合物的制备以及一种白藜芦醇滴眼剂的制备方法及应用。
背景技术
随着时代的发展，电子产品的使用也越发普遍，而超时间使用电子产品，容易造成用眼疲劳，眼部干涩等问题。另外，由于环境等原因，口罩也成为人们出行办公必不可少的防护措施。口罩的长时间佩戴导致气流上行增加，从而使眼部泪液层挥发增加，容易造成眼部干涩，破坏眼部环境，进而也容易演变成干眼症等眼部疾病。针对干眼症，目前市售的药物一般以人工泪液、免疫抑制剂、皮质类固醇、非甾体抗炎药为主，其代表药物有环孢素A滴眼剂、地塞米松滴眼剂等，但是传统的治疗手段也存在一定的缺陷，常规的免疫抑制剂和皮质类固醇长时间的使用会造成一定的全身作用，故寻求一种安全有效的药物也至关重要，多酚类化合物则是一种较好的替代品，多酚类化合物广泛存在于自然界中，具有较强的抗氧化性和清除自由基的能力，被科研人员广泛运用在肿瘤治疗、化妆品等领域，而在眼部的使用并不多见。
白藜芦醇(Res)，称非黄酮类多酚化合物，其化学名称为3,4',5-三羟基-1,2-二苯基乙烯(3,4',5-芪三酚)，分子式为C14H12O3，分子量为228.25。白藜芦醇的纯品外观为白至淡黄色粉末，无味，难溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂，熔点253～255℃，升华温度261℃。在碱性溶液中呈现红色。白藜芦醇常存在于葡萄、花生、虎杖等植物中，具有多种生物活性和很高的药用价值，如抗衰老、抗肿瘤、抗癌、防治心血管疾病等药用价值，另外还具有抗菌、抗氧化、免疫调节等一些其他的生物活性。据报道，在眼部表面，白藜芦醇可减少角膜中的炎症、氧化损伤和血管生成，但作为BSCⅡ类药物，它具有低溶解，高渗透的理化性质，白藜芦醇的低溶解性阻碍了它在眼部的吸收，药物从晶体到分子溶液的溶解被认为微溶药物眼部吸收的限速步骤，因此，增加药物的溶出速率是提高生物利用度的重要途径。
本发明采取羟丙基-β-环糊精对白藜芦醇进行包合，从而提高白藜芦醇的水溶性，提高其在眼部的吸收。环糊精是由6～12个D-吡喃葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接而成的环状低聚物，而在药物制剂领域应用最多的是羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，其水溶性高，同时具有亲水性外壳及疏水性空腔，可通过将疏水性药物嵌入空腔中形成包合物的方式来提高药物在水中的溶解量。据文献报道，HP-β-CD可增加药物角膜渗透性，是一种安全、低毒、低刺激性的渗透促进剂。常用渗透促进剂具有刺激性，用量仅限在较低的浓度范围内，而浓度为45％的HP-β-CD依然不会对眼组织产生刺激性。HP-β-CD的促渗透机制主要有两种：(1)通过破坏细胞膜或者从细胞膜中提取胆固醇和磷脂等脂溶性物质来增加药物的角膜透过量；(2)作为药物载体，HP-β-CD通过其亲水性外壳，运载疏水性药物通过亲水性的黏液层到达角膜表面，然后以被动扩散的方式透过角膜进入眼内各个组织。因此，以HP-β-CD为包合材料制备成包合物后，不仅生物相容性好，刺激性小，而且能增加难溶性药物在水中的溶解量，促进药物透过角膜。
硫辛酸(LA)是一种有机化合物，其可作为抗氧化剂与白藜芦醇发挥协同作用。硫辛酸除了本身可以清除眼部的活性氧自由基，保护受损角膜外，还可以减缓白藜芦醇的氧化，促进药物透过角膜。研究报道，在硫辛酸的协助下，白藜芦醇在清除白介素1β等炎症因子的能力得到明显提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有较高自由基清除能力，较高渗透性，安全无刺激的白藜芦醇滴眼剂以及制备方法。
发明人通过单因素试验，确定了白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物(Res-HP-β-CD)的制备方法，并对包合物进行了体内外评价，包括红外光谱扫描、差示扫描量热分析、体外释放、体外抗氧化等实验，验证了包合物的形成及药效活性。为了增强治疗干眼症效果，滴眼剂处方添加了硫辛酸。硫辛酸与白藜芦醇可发挥协同作用对抗干眼症。在考察不同配方的滴眼剂的抗氧化能力的基础上，筛选出白藜芦醇与硫辛较优比例，以磷酸盐缓冲液作为pH调节剂，氯化钠作为渗透压调节剂，制备出滴眼剂。在体动物药效实验证明了制备的滴眼剂具有良好的治疗干眼症的作用，确定出较优处方。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种白藜芦醇滴眼剂，包括白藜芦醇，羟丙基-β-环糊精，硫辛酸，渗透压调节剂，pH调节剂及注射用水，还可以含有包括黏度调节剂在内的其他药学上可接受的助剂；所述白藜芦醇在制剂中的质量体积浓度为0.1％～0.6％，羟丙基-β-环糊精在制剂中的质量体积浓度为1.0％～20.0％，硫辛酸在制剂中的质量体积浓度为0％～0.6％。
优选地，所述白藜芦醇滴眼剂，包括白藜芦醇，羟丙基-β-环糊精，硫辛酸，渗透压调节剂，pH调节剂及注射用水；所述白藜芦醇在制剂中的质量体积浓度为0.1％～0.6％，羟丙基-β-环糊精在制剂中的质量体积浓度为1.5％～10.0％，硫辛酸在制剂中的质量体积浓度为0.02％～0.6％。
所述的渗透压调节剂为氯化钠、磷酸盐、硼酸、硼砂或可用于滴眼剂的渗透调节物质。
所述的pH调节剂为磷酸及磷酸盐、硼酸及硼酸盐或可用于滴眼剂的对pH有缓冲作用的物质。
本发明所述的白藜芦醇滴眼剂在防治干眼症及眼表炎症药物中的应用。
一种白藜芦醇滴眼剂的制备方法，采用以下步骤：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为20℃～50℃；
(3)白藜芦醇在有机溶剂中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇有机溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为20℃～50℃，包合时间为1h～12h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)将有机溶剂除去，然后用注射用水定容；
(6)加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)加入处方量的渗透压调节剂，加入pH调节剂，加入包括黏度调节剂在内的其他助剂，将所得溶液用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
所述步骤(3)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮。
所述步骤(6)中，在不添加硫辛酸的情况下，省略该步骤。
所述步骤(7)中，采用的等渗调节剂为氯化钠，调节渗透压的方法为：加入氯化钠调节渗透压范围至280-330mOsm。
所述步骤(7)中，采用pH调节剂调节pH至6.0-8.5。优选pH调节剂为磷酸盐。
一种白藜芦醇羟丙基-β-环糊精包合物，由上述制备方法制得，在防治干眼症及眼表炎症药物中的应用。
本发明的有益效果：
本发明制备的白藜芦醇滴眼剂具有治疗缓解干眼症的功效，并且安全，高效，适于工业化生产的特点。
目前市售治疗干眼症的药物大多以免疫抑制剂和皮质类固醇为主，而天然多酚类药物极少，有鉴于干眼症的发病与眼表氧化应激引起的微环境恶性循环有关，Res作为多酚类药物具有较强的抗氧化抗炎作用，可以作为治疗干眼症的主要药物，但是由于Res在水中的溶解度极低，故选用HP-β-CD作为包合材料制备成包合物，这不仅能增加药物在水中的溶解度，也能提高药物在眼部的生物利用度。另外，LA的加入不仅能促进Res在角膜内的吸收，而且增加了Res清除眼表炎症能力。因此，选用HP-β-CD作为Res载体，并加入LA作为抗氧化剂，制备白藜芦醇滴眼剂。通过实验证明，白藜芦醇滴眼剂可以使眼表微环境恢复至正常状态，泪膜破裂时间趋于正常，角膜损伤得到抑制并使受损角膜恢复正常。说明本发明制备的白藜芦醇滴眼剂具有治疗缓解干眼症的功效，且安全高效，具有适于工业化生产的特点。
附图说明
图1为不同滴眼剂对干眼症角膜的修复能力的评价；
图2为不同滴眼剂对干眼症中泪膜破裂时间的恢复评价。
具体实施方式
实施例1
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在乙醇中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇乙醇溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)向步骤(6)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率为(51.41±1.15)％。
实施例2
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在甲醇中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇甲醇溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)向步骤(6)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率为(52.42±0.58)％。
实施例3
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在丙酮中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇丙酮溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)向步骤(6)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率为(54.14±1.08)％。
实施例4
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在甲醇中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇甲醇溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)向步骤(6)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率为(56.48±0.82)％。
实施例5
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在乙酸乙酯中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇乙酸乙酯溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)向步骤(6)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率为(52.65±1.14)％。
实施例6
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在甲醇中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇甲醇溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率(％)为49.55±0.46。
实施例7
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在甲醇中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇甲醇溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)向步骤(6)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率(％)为54.17±0.34。
实施例8
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在甲醇中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇甲醇溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)向步骤(6)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率(％)为55.11±0.61。
实施例9
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在甲醇中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇甲醇溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)向步骤(6)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率(％)为56.37±0.40。
实施例10
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在甲醇中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇甲醇溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)向步骤(6)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率(％)为57.67±0.58。
实施例11
不同白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物与硫辛酸比例的滴眼剂处方
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在甲醇中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇甲醇溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率(％)为46.57±0.24。
实施例12
一种白藜芦醇滴眼剂，最优处方：
工艺过程：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为35℃；
(3)白藜芦醇在甲醇中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇甲醇溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为35℃，包合时间为2h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)使用减压蒸发设备将有机溶剂蒸馏除去，然后用注射用水定容至100mL；
(6)向步骤(5)制得的溶液中加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)向步骤(6)制得的溶液中加入氯化钠调节渗透压为300mOsm，用磷酸缓冲盐调节pH至6.86，将所制备的滴眼剂用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
将上述白藜芦醇滴眼剂用水杨酸法进行清除羟基自由基的试验，得出羟基自由基的清除率(％)为58.56±0.32。
实施例13
预防和治疗干眼症的药效试验
选取180g～200g的Wistar大鼠15只，随机分为5组，分别为空白对照组，模型组，另外三组治疗组。对照组和模型组结膜囊内给予生理盐水10μL，治疗组则分别给予同等体积的含硫辛酸的白藜芦醇滴眼剂(白藜芦醇含量为0.2％，硫辛酸含量为0.08％)和同等体积不含硫辛酸的白藜芦醇滴眼剂(白藜芦醇含量为0.2％)和不含白藜芦醇的硫辛酸滴眼剂(硫辛酸含量为0.08％)。每天给药3次，持续14天。每隔7天观察大鼠眼部病理变化。
(1)干眼症荧光素钠实验
每隔7天观察各组大鼠的角膜受损后的恢复能力，将配置好的1％荧光素钠滴于结膜囊内，使大鼠瞬目三次，最后一次后间隔60s后观察角膜荧光素钠染色情况，从而评价滴眼剂的治疗能力。结果图1表明含硫辛酸的白藜芦醇制剂组和不含硫辛酸的白藜芦醇制剂组对干眼症都有一定的治疗效果，但是在同时给药7天时，含硫辛酸的白藜芦醇制剂组表现出更好的角膜修复能力。而在14天时，含硫辛酸制剂组的角膜基本无染色，也能证明实施例11所制备的滴眼剂具有更好的治疗效果(附图1)。
(2)泪膜破裂时间测试结果
每隔7天观察泪膜破裂时间(tBUT)，将配置好的1％荧光素钠溶液滴于结膜囊处，使大鼠瞬目三次后，立即将大鼠的上下眼睑维持分开状态，通过裂隙灯，观察眼部染色区域出现的第一个破裂点或黑斑时间，即t-BUT(以s为单位)，结果图2表明含硫辛酸的白藜芦醇制剂组和不含硫辛酸的白藜芦醇制剂组都对干眼症症状有一定的缓解和治疗效果，而含硫辛酸的白藜芦醇滴眼剂与不含硫辛酸的白藜芦醇滴眼剂，在14天的治疗终点时有显著性差异，也说明硫辛酸和白藜芦醇联合对干眼症有更好的治疗作用(附图2)。

Claims (10)

1.一种白藜芦醇滴眼剂，其特征在于包括白藜芦醇，羟丙基-β-环糊精，硫辛酸，渗透压调节剂，pH调节剂及注射用水，还可以含有黏度调节剂；所述白藜芦醇在制剂中的质量体积浓度为0.1％～0.6％，羟丙基-β-环糊精在制剂中的质量体积浓度为1.0％～20.0％，硫辛酸在制剂中的质量体积浓度为0％～0.6％。
2.根据权利要求1所述的一种白藜芦醇滴眼剂，其特征在于所述羟丙基-β-环糊精在制剂中的质量体积浓度为1.5％～10.0％，硫辛酸在制剂中的质量体积浓度为0.02％～0.6％。
3.根据权利要求1所述的一种白藜芦醇滴眼剂，其特征在于所述的渗透压调节剂为氯化钠、磷酸盐、硼酸、硼砂或可用于滴眼剂的渗透调节物质；所述的pH调节剂为磷酸及磷酸盐、硼酸及硼酸盐或可用于滴眼剂的对pH有缓冲作用的物质。
4.权利要求1-3任一项所述的白藜芦醇滴眼剂在防治干眼症及眼表炎症药物中的应用。
5.一种权利要求1-3任一项所述白藜芦醇滴眼剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)称取处方量的白藜芦醇和羟丙基-β-环糊精；
(2)羟丙基-β-环糊精在注射用水中充分溶解，溶解温度为20℃～50℃；
(3)白藜芦醇在有机溶剂中充分溶解；
(4)在充分搅拌条件下，将步骤(3)的白藜芦醇有机溶液缓慢滴加到步骤(2)的羟丙基-β-环糊精水溶液中，滴加完毕，维持包合温度为20℃～50℃，包合时间为1h～12h；得到白藜芦醇/羟丙基-β-环糊精包合物；
(5)将有机溶剂除去，然后用注射用水定容；
(6)加入处方量硫辛酸，搅拌至硫辛酸完全溶解；
(7)加入处方量的渗透压调节剂，加入pH调节剂，将所得溶液用0.22μm无菌滤膜过滤后，充氮气分装，即得白藜芦醇滴眼剂。
6.根据权利要求5所述的一种白藜芦醇滴眼剂的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮。
7.根据权利要求5所述的一种白藜芦醇滴眼剂的制备方法，其特征在于所述步骤(7)中，采用的等渗调节剂为氯化钠，调节渗透压的方法为：加入氯化钠调节渗透压范围至280-330mOsm。
8.根据权利要求5所述的一种白藜芦醇滴眼剂的制备方法，其特征在于所述步骤(7)中，采用pH调节剂调节pH至6.0-8.5。
9.一种白藜芦醇羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于由权利要求5所述制备方法制得。
10.权利要求9所述一种白藜芦醇羟丙基-β-环糊精包合物在防治干眼症及眼表炎症药物中的应用。
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