CN115212200A - 用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法,属于药物组合物技术领域。为提高糖尿病导致的缺血性视神经病变的治疗效果,本发明提供了用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂,主要组分包括载药胶束,载药胶束所载药物为葛根素。本发明以葛根素为主要药物成分,以眼用制剂的剂型施药,提高了葛根素在眼部的有效浓度,使药物直接作用于眼部发挥局部治疗的作用。将葛根素与微生物A、维生素E复配,通过增加眼部血流量和微循环进一步为视神经补充营养,修复和保护视神经,从而有效治疗糖尿病并发的缺血性视神经病变。载药胶束能够增加药物与眼部接触时间,增强药效,提高生物利用度,减少给药次数,提高患者的顺从性。
Description
技术领域
本发明属于药物组合物技术领域,尤其涉及用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病患者表现为血糖代谢异常,导致血糖异常增高。长期血糖增高会造成大血管、微血管受损,并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛和足等,据世界卫生组织统计,糖尿病并发症高达100多种,是目前已知并发症最多的一种疾病。
糖尿病患者长期血糖增高,引起眼组织、神经及血管微循环改变,造成眼的营养和视功能的损坏,导致的眼部并发症较多,包括糖尿病视网膜病变、眼球运动神经麻痹、视力波动和缺血性视神经病变、白内障和青光眼等。其中缺血性视神经病变在临床上并不少见,可造成患者视功能严重减退,甚至丧失,严重影响糖尿病患者的生活质量,因而应引起临床的足够重视。
因糖尿病导致的缺血性视神经病变的治疗最主要还是控制好血糖和血压,同时服用血管扩张药。但口服药经胃肠道给药,在尚未吸收进入血循环之前,先因首过效应而造成进入体循环的药量较少,药效降低。
眼部给药制剂可直接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部进入体循环发挥治疗作用。与全身给药相比,眼部给药制剂更利于药物在靶部位富集并能减少全身不良反应。目前市售眼用制剂90%以上为滴眼液、混悬液和软膏剂。滴眼液给药,由于眼球运动和鼻泪系统的作用,使大量的药物损失,需每日多次给药,计量不准确,眼内药物浓度波动大。混悬液或软膏剂给药又影响视力和眼球运动。
如何制备生物利用度高、患者顺应性好的用于治疗糖尿病导致的缺血性视神经病变的眼部给药制剂,仍是本领域亟需解决的技术问题。
发明内容
为提高糖尿病导致的缺血性视神经病变的治疗效果,本发明提供了用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法。
本发明的技术方案:
用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂,所述复方制剂为眼用制剂,包括如下质量百分含量的组分:
余量为注射用水;所述载药胶束所载药物为葛根素。
进一步的,所述载药胶束所载药物为葛根素、维生素E和维生素A,所述葛根素、维生素E和维生素A的质量比为7~9:0.5~1.5:0.5~1.5。
进一步的,所述载药胶束由质量比为1:10~20的所载药物和接枝共聚物组成,所述接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
进一步的,所述载药胶束的组分还包括RGD肽,所述RGD肽和接枝共聚物组成的质量比为1:50~100。
进一步的,所述复方制剂还含有B族维生素组合物、花青素、水溶性叶黄素和锌,所述B族维生素组合物的质量百分含量为0.001~1wt%,所述花青素的质量百分含量为0.001~2wt%,所述水溶性叶黄素的质量百分含量为0.001~2wt%,所述锌的质量百分含量为0.001~0.05wt%;所述B族维生素组合物为按任意比例组合的维生素B1和维生素B12。
进一步的,所述助悬剂为透明质酸钠、聚乙烯醇、乙二醇或甘油中的一种或几种的组合;所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、乳酸钠、甘露醇或硼酸中的一种或几种的组合;所述pH调节剂为硼酸;所述抑菌剂为尼泊金酯或苯扎溴铵。
一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂的制备方法,按照如下质量百分含量:
余量为注射用水;
将载药胶束超声分散于注射用水、助悬剂、渗透压调节剂和抑菌剂的混合溶液中,得到混合体系,所述载药胶束所载药物为葛根素或葛根素、维生素E和维生素A组成的药物组合物;用pH调节剂将混合体系的pH值调至6.5~7.5,无菌过滤即得到用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方眼用制剂。
进一步的,所述混合溶液中还添加有B族维生素组合物、花青素、水溶性叶黄素和锌,所述B族维生素组合物的质量百分含量为0.001~1wt%,所述花青素的质量百分含量为0.001~2wt%,所述水溶性叶黄素的质量百分含量为0.001~2wt%,所述锌的质量百分含量为0.001~0.05wt%;所述B族维生素组合物为按任意比例组合的维生素B1和维生素B12。
进一步的,所述载药胶束由质量比为1:10~20的所载药物和接枝共聚物组成,所述葛根素、维生素E和维生素A按质量比为7~9:0.5~1.5:0.5~1.5组成的药物组合物;所述接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物;
所述载药胶束的具体制备方法为:
将所载药物和接枝共聚物充分溶解于无水乙醇,旋蒸去除乙醇,得到均匀分散的薄膜,用注射用水超声水化得到胶束溶液,将所得胶束溶液过膜并冷冻干燥,得到载药胶束粉末,其中载药胶束的粒径为80~150nm。
进一步的,所述接枝共聚物为RGD肽修饰的接枝共聚物,所述RGD肽修饰的接枝共聚物的制备方法为:
将接枝共聚物溶于pH为8.0的磷酸缓冲液中得到溶液A,将RGD肽溶于pH为6.0的磷酸缓冲液中得到溶液B,将溶液A与溶液B混合得到溶液C,在溶液C中加入带有双功能基团的PEG,28℃水浴恒温反应12~24h,将所得反应液透析纯化,收集透析内液,得到RGD肽修饰的接枝共聚物。
本发明的有益效果:
本发明提供的用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂以葛根素为主要药物成分。葛根素是从中药葛根中分离的异黄酮类衍生物,能扩张血管、降低血管压力,增加眼部视神经血流量、改善眼部血液微循环,防止视神经萎缩,具有视神经保护作用。本发明将葛根素以眼用制剂的剂型施药,避免了首过效应,提高了葛根素等有效成分在眼部的有效浓度,使药物直接作用于眼部发挥局部治疗的作用。
本发明将葛根素与维生素A、维生素E复配,通过增加眼部血流量和微循环进一步促进视神经营养物质的吸收,进一步增强视神经的修复和保护,从而有效治疗糖尿病并发的缺血性视神经病变。
本发明将葛根素、维生素A和维生素E制备成载药胶束,能够增加药物与眼部接触时间,使有效成分不易因泪液稀释或眼球运动而损失,延长药物在眼部的滞留时间保证了眼内药物浓度的稳定性,提高药物的生物利用度,减少给药次数,提高患者的顺从性。本发明载药胶束中进一步采用RGD肽进行修饰,提高了载药胶束的靶向性,使胶束能够直接富集于眼后部视神经的缺血部位,进一步提高药效,减少药物对正常组织的损害。
本发明眼用制剂中进一步复配了B族维生素组合物、花青素、水溶性叶黄素和锌,为眼部提供了丰富的营养,能够进一步改善因缺血性视神经病变导致的视功能减退,促进糖尿病患者的视功能恢复,提高糖尿病患者的生活质量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明,但并不局限于此,凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,均应涵盖在本发明的保护范围中。下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置,若未特别指明,本发明实施例中所用的原料等均可市售获得;若未具体指明,本发明实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
本实施例提供了一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法。
本实施例中复方制剂为眼用制剂,具体为滴眼液,主要用于治疗糖尿病并发性的缺血性视神经病变。
本实施例复方制剂的含有如下质量百分含量的组分:
载药胶束5wt%、助悬剂透明质酸钠2wt%、渗透压调节剂甘露醇0.05wt%、pH调节剂硼酸0.03wt%、抑菌剂苯扎溴铵0.05wt%、余量为注射用水。
本实施例中载药胶束由质量比为1:15的葛根素和接枝共聚物组成,接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物,其中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的质量比为60:30:10,共聚物的总分子量为120000,临界胶束浓度为12mg/L。
本实施例中载药胶束的制备方法为:
将葛根素和接枝共聚物置于圆底烧瓶中,加入无水乙醇,充分溶解后,40℃旋蒸去除乙醇,得到药物和接枝共聚物均匀分散的薄膜,加入注射用水,300W功率下超声10min,水化得到胶束溶液,将所得胶束溶液过0.22μm微孔滤膜并冷冻干燥,得到载药胶束粉末。
本实施例复方制剂的制备方法为:
将载药胶束300W超声10min使其均匀悬浮分散于注射用水、助悬剂、渗透压调节剂和抑菌剂的混合溶液中,得到混合体系,用pH调节剂将混合体系的pH值调至6.5~7.5,无菌过滤即得到用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂。
用激光粒度仪检测所得复方制剂中载药胶束的尺寸,得到载药胶束的粒径为80~150nm,分散均一性良好,复方制剂在室温条件下保存28天,稳定性没有明显改变。
葛根素能扩张血管、降低血管压力,增加眼部视神经血流量、改善眼部血液微循环,防止视神经萎缩,具有视神经保护作用。本实施例将葛根素以眼用制剂的剂型施药,避免了首过效应,提高了葛根素等有效成分在眼部的有效浓度,使药物直接作用于眼部发挥局部治疗的作用。载药胶束具有一定的粘性,能够增加药物与眼部接触时间,使有效成分不易因泪液稀释或眼球运动而损失,延长药物在眼部的滞留时间保证了眼内药物浓度的稳定性,提高药物的生物利用度,减少给药次数,提高患者的顺从性。
实施例2
本实施例提供了一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法。
本实施例中复方制剂为眼用制剂,具体为滴眼液,主要用于治疗糖尿病并发性的缺血性视神经病变。
本实施例复方制剂的含有如下质量百分含量的组分:
载药胶束5wt%、助悬剂透明质酸钠2wt%、渗透压调节剂甘露醇0.05wt%、pH调节剂硼酸0.03wt%、抑菌剂苯扎溴铵0.05wt%、余量为注射用水。
本实施例中载药胶束由质量比为1:15的所载药物和接枝共聚物组成,所载药物为葛根素、维生素E和维生素A按质量比8:1:1组成,接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物,其中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的质量比为60:30:10,共聚物的总分子量为120000,临界胶束浓度为12mg/L。
本实施例中载药胶束的制备方法为:
将葛根素、维生素E、维生素A和接枝共聚物置于圆底烧瓶中,加入无水乙醇,充分溶解后,40℃旋蒸去除乙醇,得到药物和接枝共聚物均匀分散的薄膜,加入注射用水,300W功率下超声10min,水化得到胶束溶液,将所得胶束溶液过0.22μm微孔滤膜并冷冻干燥,得到载药胶束粉末。
本实施例复方制剂的制备方法为:
将载药胶束300W超声10min使其均匀悬浮分散于注射用水、助悬剂、渗透压调节剂和抑菌剂的混合溶液中,得到混合体系,用pH调节剂将混合体系的pH值调至6.5~7.5,无菌过滤即得到用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂。
用激光粒度仪检测所得复方制剂中载药胶束的尺寸,得到载药胶束的粒径为80~150nm,分散均一性良好,复方制剂在室温条件下保存28天,稳定性没有明显改变。
本实施例将葛根素与维生素A、维生素E复配,通过增加眼部血流量和微循环进一步促进视神经营养物质的吸收,进一步增强视神经的修复和保护,从而有效治疗糖尿病并发的缺血性视神经病变。
实施例3
本实施例提供了一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法。
本实施例中复方制剂为眼用制剂,具体为滴眼液,主要用于治疗糖尿病并发性的缺血性视神经病变。
本实施例复方制剂的含有如下质量百分含量的组分:
载药胶束5wt%、助悬剂透明质酸钠2wt%、渗透压调节剂甘露醇0.05wt%、pH调节剂硼酸0.03wt%、抑菌剂苯扎溴铵0.05wt%、余量为注射用水。
本实施例中载药胶束由质量比为1:15的葛根素和接枝共聚物组成。
本实施例的接枝共聚物为RGD肽修饰的接枝共聚物,RGD肽和接枝共聚物组成的质量比为1:75,RGD肽为c(RGDyE),接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物,其中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的质量比为60:30:10,共聚物的总分子量为120000,临界胶束浓度为12mg/L。
RGD肽修饰的接枝共聚物的制备方法为:
将接枝共聚物溶于pH为8.0的磷酸缓冲液中得到溶液A,将RGD肽溶于pH为6.0的磷酸缓冲液中得到溶液B,将溶液A与溶液B混合得到溶液C,在溶液C中加入带有双功能基团的PEG,28℃水浴恒温反应12~24h,将所得反应液透析纯化,收集透析内液,得到RGD肽修饰的接枝共聚物。双功能基团的PEG为环氧基-聚乙二醇-环氧基。
本实施例中载药胶束的制备方法为:
将葛根素和接枝共聚物置于圆底烧瓶中,加入无水乙醇,充分溶解后,40℃旋蒸去除乙醇,得到药物和接枝共聚物均匀分散的薄膜,加入注射用水,300W功率下超声10min,水化得到胶束溶液,将所得胶束溶液过0.22μm微孔滤膜并冷冻干燥,得到载药胶束粉末。
本实施例复方制剂的制备方法为:
将载药胶束300W超声10min使其均匀悬浮分散于注射用水、助悬剂、渗透压调节剂和抑菌剂的混合溶液中,得到混合体系,用pH调节剂将混合体系的pH值调至6.5~7.5,无菌过滤即得到用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂。
用激光粒度仪检测所得复方制剂中载药胶束的尺寸,得到载药胶束的粒径为80~150nm,分散均一性良好,复方制剂在室温条件下保存28天,稳定性没有明显改变。
本实施例采用RGD肽进行修饰,提高了载药胶束的靶向性,使胶束能够直接富集于眼后部视神经的缺血部位,进一步提高药效,减少药物对正常组织的损害。
实施例4
本实施例提供了一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法。
本实施例中复方制剂为眼用制剂,具体为滴眼液,主要用于治疗糖尿病并发性的缺血性视神经病变。
本实施例复方制剂的含有如下质量百分含量的组分:
载药胶束5wt%、助悬剂透明质酸钠2wt%、渗透压调节剂甘露醇0.05wt%、pH调节剂硼酸0.03wt%、抑菌剂苯扎溴铵0.05wt%、余量为注射用水。
本实施例中载药胶束由质量比为1:15的所载药物和接枝共聚物组成,所载药物为葛根素、维生素E和维生素A按质量比8:1:1组成。
本实施例的接枝共聚物为RGD肽修饰的接枝共聚物,RGD肽和接枝共聚物组成的质量比为1:75,RGD肽为c(RGDyE),接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物,其中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的质量比为60:30:10,共聚物的总分子量为120000,临界胶束浓度为12mg/L。
RGD肽修饰的接枝共聚物的制备方法为:
将接枝共聚物溶于pH为8.0的磷酸缓冲液中得到溶液A,将RGD肽溶于pH为6.0的磷酸缓冲液中得到溶液B,将溶液A与溶液B混合得到溶液C,在溶液C中加入带有双功能基团的PEG,28℃水浴恒温反应12~24h,将所得反应液透析纯化,收集透析内液,得到RGD肽修饰的接枝共聚物。双功能基团的PEG为环氧基-聚乙二醇-环氧基。
本实施例中载药胶束的制备方法为:
将葛根素、维生素E、维生素A和接枝共聚物置于圆底烧瓶中,加入无水乙醇,充分溶解后,40℃旋蒸去除乙醇,得到药物和接枝共聚物均匀分散的薄膜,加入注射用水,300W功率下超声10min,水化得到胶束溶液,将所得胶束溶液过0.22μm微孔滤膜并冷冻干燥,得到载药胶束粉末。
本实施例复方制剂的制备方法为:
将载药胶束300W超声10min使其均匀悬浮分散于注射用水、助悬剂、渗透压调节剂和抑菌剂的混合溶液中,得到混合体系,用pH调节剂将混合体系的pH值调至6.5~7.5,无菌过滤即得到用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂。
用激光粒度仪检测所得复方制剂中载药胶束的尺寸,得到载药胶束的粒径为80~150nm,分散均一性良好,复方制剂在室温条件下保存28天,稳定性没有明显改变。
本实施例进一步复配了B族维生素组合物、花青素、水溶性叶黄素和锌,为眼部提供了丰富的营养,能够进一步改善因缺血性视神经病变导致的视功能减退,促进糖尿病患者的视功能恢复,提高糖尿病患者的生活质量。
实施例5
本实施例提供了一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法。
本实施例中复方制剂为眼用制剂,具体为滴眼液,主要用于治疗糖尿病并发性的缺血性视神经病变。
本实施例复方制剂的含有如下质量百分含量的组分:
载药胶束5wt%、助悬剂透明质酸钠2wt%、渗透压调节剂甘露醇0.05wt%、pH调节剂硼酸0.03wt%、抑菌剂苯扎溴铵0.05wt%、B族维生素组合物0.5wt%、花青素1wt%、水溶性叶黄素1wt%、锌0.03wt%,余量为注射用水。
本实施例中B族维生素组合物为质量比为1:1的维生素B1和维生素B12。
本实施例中载药胶束由质量比为1:15的葛根素和接枝共聚物组成,接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物,其中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的质量比为60:30:10,共聚物的总分子量为120000,临界胶束浓度为12mg/L。
本实施例中载药胶束的制备方法为:
将葛根素和接枝共聚物置于圆底烧瓶中,加入无水乙醇,充分溶解后,40℃旋蒸去除乙醇,得到药物和接枝共聚物均匀分散的薄膜,加入注射用水,300W功率下超声10min,水化得到胶束溶液,将所得胶束溶液过0.22μm微孔滤膜并冷冻干燥,得到载药胶束粉末。
本实施例复方制剂的制备方法为:
将载药胶束300W超声10min使其均匀悬浮分散于注射用水、助悬剂、渗透压调节剂、抑菌剂、B族维生素组合物、花青素、水溶性叶黄素和锌的混合溶液中,得到混合体系,用pH调节剂将混合体系的pH值调至6.5~7.5,无菌过滤即得到用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂。
用激光粒度仪检测所得复方制剂中载药胶束的尺寸,得到载药胶束的粒径为80~150nm,分散均一性良好,复方制剂在室温条件下保存28天,稳定性没有明显改变。
实施例6
本实施例提供了一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法。
本实施例中复方制剂为眼用制剂,具体为滴眼液,主要用于治疗糖尿病并发性的缺血性视神经病变。
本实施例复方制剂的含有如下质量百分含量的组分:
载药胶束5wt%、助悬剂透明质酸钠2wt%、渗透压调节剂甘露醇0.05wt%、pH调节剂硼酸0.03wt%、抑菌剂苯扎溴铵0.05wt%、B族维生素组合物0.5wt%、花青素1wt%、水溶性叶黄素1wt%、锌0.03wt%,余量为注射用水。
本实施例中B族维生素组合物为质量比为1:1的维生素B1和维生素B12。
本实施例中载药胶束由质量比为1:15的所载药物和接枝共聚物组成,所载药物为葛根素、维生素E和维生素A按质量比8:1:1组成,接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物,其中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的质量比为60:30:10,共聚物的总分子量为120000,临界胶束浓度为12mg/L。
本实施例中载药胶束的制备方法为:
将葛根素、维生素E、维生素A和接枝共聚物置于圆底烧瓶中,加入无水乙醇,充分溶解后,40℃旋蒸去除乙醇,得到药物和接枝共聚物均匀分散的薄膜,加入注射用水,300W功率下超声10min,水化得到胶束溶液,将所得胶束溶液过0.22μm微孔滤膜并冷冻干燥,得到载药胶束粉末。
本实施例复方制剂的制备方法为:
将载药胶束300W超声10min使其均匀悬浮分散于注射用水、助悬剂、渗透压调节剂、抑菌剂、B族维生素组合物、花青素、水溶性叶黄素和锌的混合溶液中,得到混合体系,用pH调节剂将混合体系的pH值调至6.5~7.5,无菌过滤即得到用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂。
用激光粒度仪检测所得复方制剂中载药胶束的尺寸,得到载药胶束的粒径为80~150nm,分散均一性良好,复方制剂在室温条件下保存28天,稳定性没有明显改变。
实施例7
本实施例提供了一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法。
本实施例中复方制剂为眼用制剂,具体为滴眼液,主要用于治疗糖尿病并发性的缺血性视神经病变。
本实施例复方制剂的含有如下质量百分含量的组分:
载药胶束5wt%、助悬剂透明质酸钠2wt%、渗透压调节剂甘露醇0.05wt%、pH调节剂硼酸0.03wt%、抑菌剂苯扎溴铵0.05wt%、B族维生素组合物0.5wt%、花青素1wt%、水溶性叶黄素1wt%、锌0.03wt%,余量为注射用水。
本实施例中B族维生素组合物为质量比为1:1的维生素B1和维生素B12。
本实施例中载药胶束由质量比为1:15的葛根素和接枝共聚物组成。
本实施例的接枝共聚物为RGD肽修饰的接枝共聚物,RGD肽和接枝共聚物组成的质量比为1:75,RGD肽为c(RGDyE),接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物,其中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的质量比为60:30:10,共聚物的总分子量为120000,临界胶束浓度为12mg/L。
RGD肽修饰的接枝共聚物的制备方法为:
将接枝共聚物溶于pH为8.0的磷酸缓冲液中得到溶液A,将RGD肽溶于pH为6.0的磷酸缓冲液中得到溶液B,将溶液A与溶液B混合得到溶液C,在溶液C中加入带有双功能基团的PEG,28℃水浴恒温反应12~24h,将所得反应液透析纯化,收集透析内液,得到RGD肽修饰的接枝共聚物。双功能基团的PEG为环氧基-聚乙二醇-环氧基。
本实施例中载药胶束的制备方法为:
将葛根素和接枝共聚物置于圆底烧瓶中,加入无水乙醇,充分溶解后,40℃旋蒸去除乙醇,得到药物和接枝共聚物均匀分散的薄膜,加入注射用水,300W功率下超声10min,水化得到胶束溶液,将所得胶束溶液过0.22μm微孔滤膜并冷冻干燥,得到载药胶束粉末。
本实施例复方制剂的制备方法为:
将载药胶束300W超声10min使其均匀悬浮分散于注射用水、助悬剂、渗透压调节剂、抑菌剂、B族维生素组合物、花青素、水溶性叶黄素和锌的混合溶液中,得到混合体系,用pH调节剂将混合体系的pH值调至6.5~7.5,无菌过滤即得到用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂。
用激光粒度仪检测所得复方制剂中载药胶束的尺寸,得到载药胶束的粒径为80~150nm,分散均一性良好,复方制剂在室温条件下保存28天,稳定性没有明显改变。
实施例8
本实施例提供了一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂及其制备方法。
本实施例中复方制剂为眼用制剂,具体为滴眼液,主要用于治疗糖尿病并发性的缺血性视神经病变。
本实施例复方制剂的含有如下质量百分含量的组分:
载药胶束5wt%、助悬剂透明质酸钠2wt%、渗透压调节剂甘露醇0.05wt%、pH调节剂硼酸0.03wt%、抑菌剂苯扎溴铵0.05wt%、B族维生素组合物0.5wt%、花青素1wt%、水溶性叶黄素1wt%、锌0.03wt%,余量为注射用水。
本实施例中B族维生素组合物为质量比为1:1的维生素B1和维生素B12。
本实施例中载药胶束由质量比为1:15的所载药物和接枝共聚物组成,所载药物为葛根素、维生素E和维生素A按质量比8:1:1组成。
本实施例的接枝共聚物为RGD肽修饰的接枝共聚物,RGD肽和接枝共聚物组成的质量比为1:75,RGD肽为c(RGDyE),接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物,其中聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的质量比为60:30:10,共聚物的总分子量为120000,临界胶束浓度为12mg/L。
RGD肽修饰的接枝共聚物的制备方法为:
将接枝共聚物溶于pH为8.0的磷酸缓冲液中得到溶液A,将RGD肽溶于pH为6.0的磷酸缓冲液中得到溶液B,将溶液A与溶液B混合得到溶液C,在溶液C中加入带有双功能基团的PEG,28℃水浴恒温反应12~24h,将所得反应液透析纯化,收集透析内液,得到RGD肽修饰的接枝共聚物。双功能基团的PEG为环氧基-聚乙二醇-环氧基。
本实施例中载药胶束的制备方法为:
将葛根素、维生素E、维生素A和接枝共聚物置于圆底烧瓶中,加入无水乙醇,充分溶解后,40℃旋蒸去除乙醇,得到药物和接枝共聚物均匀分散的薄膜,加入注射用水,300W功率下超声10min,水化得到胶束溶液,将所得胶束溶液过0.22μm微孔滤膜并冷冻干燥,得到载药胶束粉末。
本实施例复方制剂的制备方法为:
将载药胶束300W超声10min使其均匀悬浮分散于注射用水、助悬剂、渗透压调节剂、抑菌剂、B族维生素组合物、花青素、水溶性叶黄素和锌的混合溶液中,得到混合体系,用pH调节剂将混合体系的pH值调至6.5~7.5,无菌过滤即得到用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂。
用激光粒度仪检测所得复方制剂中载药胶束的尺寸,得到载药胶束的粒径为80~150nm,分散均一性良好,复方制剂在室温条件下保存28天,稳定性没有明显改变。
对比例1
本对比例提供了一种含葛根素的眼用制剂及其制备方法。
本对比例眼用制剂的含有如下质量百分含量的组分:
葛根素0.3wt%、助悬剂透明质酸钠2wt%、渗透压调节剂甘露醇0.05wt%、pH调节剂硼酸0.03wt%、抑菌剂苯扎溴铵0.05wt%、余量为注射用水。
本对比例眼用制剂的制备方法为:
将葛根素溶解于注射用水、助悬剂、渗透压调节剂和抑菌剂的混合溶液中,得到混合体系,用pH调节剂将混合体系的pH值调至6.5~7.5,无菌过滤即得到含葛根素的眼用制剂。
实验一、考察实施例1、实施例3和对比例1给药后眼部各主要组织的葛根素分布浓度
以健康新西兰兔(雌雄各半)为实验动物,分3组分别滴加实施1、实施例3和对比例1制备的眼用制剂;分别于测量给药后1h、3h和5h时测定结膜、角膜和视网膜的葛根素浓度,结果如表1所示。
表1
实施例1 | 结膜ug/g | 角膜ug/g | 视网膜ug/g |
1h | 321.08±10.31 | 276.24±13.78 | 84.65±12.46 |
3h | 298.14±30.10 | 230.61±15.21 | 58.31±16.34 |
5h | 259.27±11.72 | 195.45±17.61 | 31.36±18.67 |
实施例3 | 结膜ug/g | 角膜ug/g | 视网膜ug/g |
1h | 305.19±20.32 | 265.74±9.37 | 103.68±15.32 |
3h | 278.06±11.93 | 222.88±17.35 | 87.46±12.45 |
5h | 224.33±23.14 | 205.33±10.42 | 51.67±11.66 |
对比例1 | 结膜ug/g | 角膜ug/g | 视网膜ug/g |
1h | 130.11±13.12 | 153.77±6.32 | 40.41±29.74 |
3h | 60.41±6.81 | 89.36±14.83 | 18.35±10.77 |
5h | 10.55±18.63 | 24.47±10.34 | 8.43±16.32 |
由表1数据可以看出,结膜、角膜和视网膜中实施例1和实施例3提供的眼用制剂的浓度相比对比例1更加稳定,这说明载药胶束因具有粘性,能够增加药物与眼部接触时间,使有效成分不易因泪液稀释或眼球运动而损失,延长药物在眼部的滞留时间保证了眼内药物浓度的稳定性,提高药物的生物利用度,减少给药次数,提高患者的顺从性。
滴加实施例3提供的眼用制剂后视网膜的药物浓度相对比实施例1更高,说明RGD肽修饰在载药胶束具有靶向性,能够直接富集于眼后部,进一步提高缺血部位的药效。
实验二、临床试验
分别考察对比例1、实施例1、实施例2、实施例4和实施例8制备的眼用制剂的临床疗效。
(一)实验对象:
150例患有糖尿病并发性的缺血性视神经病变患者,年龄在55~70岁,其中男性80名,女性70名,病程在1周-4个月。患者均通过视力、眼底荧光血管造影(FAA)、视野检测,确诊为糖尿病并发性的缺血性视神经病变,存在视野缺损、视神经萎缩、视力模糊等症状。
(二)考察分组:
将150例患有糖尿病并发性的缺血性视神经病变患者随机分为5组,每组均为30人,各组病例在性别、年龄、病程、症状等经统计处理,无显著差异,具有可比性,具有统计学意义。
第1组为对比例1组,第2组-第4组依次分别在实施例1、实施例2、实施例4和实施例8组,每天滴加一次眼用制剂,连续滴加20天。
(三)症状疗效评定标准:
显效:视力恢复正常,视野缺损消失,视野恢复正常;
有效:视力提高4级,视野缺损减小,缺损变为束状视野缺损;
无效:治疗前后视力及视野无明显改善。
(四)治疗结果
各组患者治愈情况如表2所示,有效率=有效人数+显效人数/总人数。
表2
实验组别 | 显效:人 | 有效:人 | 无效:人 | 有效率 |
对比例1 | 0 | 6 | 24 | 20% |
实施例1 | 12 | 13 | 5 | 83.3% |
实施例2 | 15 | 12 | 3 | 90% |
实施例4 | 20 | 8 | 2 | 93.3% |
实施例8 | 23 | 7 | 0 | 100% |
由表2中有效率数据对比可以看出,本发明眼用制剂为眼部提供了丰富的营养,能够进一步改善因缺血性视神经病变导致的视功能减退,促进糖尿病患者的视功能恢复,提高糖尿病患者的生活质量。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂,其特征在于,所述载药胶束所载药物为葛根素、维生素E和维生素A,所述葛根素、维生素E和维生素A的质量比为7~9:0.5~1.5:0.5~1.5。
3.根据权利要求1或2所述用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂,其特征在于,所述载药胶束由质量比为1:10~20的所载药物和接枝共聚物组成,所述接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物。
4.根据权利要求3所述用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂,其特征在于,所述载药胶束的组分还包括RGD肽,所述RGD肽和接枝共聚物组成的质量比为1:50~100。
5.根据权利要求4所述用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂,其特征在于,所述复方制剂还含有B族维生素组合物、花青素、水溶性叶黄素和锌,所述B族维生素组合物的质量百分含量为0.001~1wt%,所述花青素的质量百分含量为0.001~2wt%,所述水溶性叶黄素的质量百分含量为0.001~2wt%,所述锌的质量百分含量为0.001~0.05wt%;所述B族维生素组合物为按任意比例组合的维生素B1和维生素B12。
6.根据权利要求5所述用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂,其特征在于,所述助悬剂为透明质酸钠、聚乙烯醇、乙二醇或甘油中的一种或几种的组合;所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、乳酸钠、甘露醇或硼酸中的一种或几种的组合;所述pH调节剂为硼酸;所述抑菌剂为尼泊金酯或苯扎溴铵。
8.根据权利要求7所述一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂的制备方法,其特征在于,所述混合溶液中还添加有B族维生素组合物、花青素、水溶性叶黄素和锌,所述B族维生素组合物的质量百分含量为0.001~1wt%,所述花青素的质量百分含量为0.001~2wt%,所述水溶性叶黄素的质量百分含量为0.001~2wt%,所述锌的质量百分含量为0.001~0.05wt%;所述B族维生素组合物为按任意比例组合的维生素B1和维生素B12。
9.根据权利要求7或8所述一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂的制备方法,其特征在于,所述载药胶束由质量比为1:10~20的所载药物和接枝共聚物组成,所述葛根素、维生素E和维生素A按质量比为7~9:0.5~1.5:0.5~1.5组成的药物组合物;所述接枝共聚物为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物;
所述载药胶束的具体制备方法为:
将所载药物和接枝共聚物充分溶解于无水乙醇,旋蒸去除乙醇,得到均匀分散的薄膜,用注射用水超声水化得到胶束溶液,将所得胶束溶液过膜并冷冻干燥,得到载药胶束粉末。
10.根据权利要求9所述一种用于治疗糖尿病并发症的含葛根素的复方制剂的制备方法,其特征在于,所述接枝共聚物为RGD肽修饰的接枝共聚物,所述RGD肽修饰的接枝共聚物的制备方法为:
将接枝共聚物溶于pH为8.0的磷酸缓冲液中得到溶液A,将RGD肽溶于pH为6.0的磷酸缓冲液中得到溶液B,将溶液A与溶液B混合得到溶液C,在溶液C中加入带有双功能基团的PEG,28℃水浴恒温反应12~24h,将所得反应液透析纯化,收集透析内液,得到RGD肽修饰的接枝共聚物。
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