CN117043175A - 具有胶原凝胶收缩促进作用的寡肽及其运用 - Google Patents

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Abstract

由于下述(a)、(b)、(c)和(d)中任一项的寡肽或其衍生物具有胶原凝胶收缩促进活性，因此可以有效预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性。(a)由AV、SCHTAVDR、CHTAVDR、CHTAVD、HTAVD、CHTAV、TAVD、HTAV、TAV或AVD的氨基酸序列组成的寡肽。(b)由AV、SCHTAVDR、CHTAVDR、CHTAVD、HTAVD、CHTAV、TAVD、HTAV、TAV或AVD的氨基酸序列中具有一个氨基酸的取代(但条件是包含AV)的氨基酸序列组成的，且具有胶原收缩促进作用的寡肽。(c)由DG、LLLCLDGTR、LCLDGTR、CLDGTR、LDGTR、LDGT、DGTR、LDG、DGT、SVDGK、SVDG、VDGK、DGK或VDG的氨基酸序列组成的寡肽。(d)由DG、LLLCLDGTR、LCLDGTR、CLDGTR、LDGTR、LDGT、DGTR、LDG、DGT、SVDGK、SVDG、VDGK、DGK或VDG的氨基酸序列中具有一个氨基酸的取代(但条件是包含DG)的氨基酸序列组成的，且具有胶原收缩促进作用的寡肽。

Description

具有胶原凝胶收缩促进作用的寡肽及其运用
技术领域
本发明涉及具有胶原凝胶收缩促进作用或成纤维细胞活化作用的寡肽及其衍生物。本发明还涉及能够预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性问题的制剂、胶原凝胶收缩促进剂及成纤维细胞活化剂。
背景技术
近年来，无关性别或年龄，对美容感兴趣的人正变得越来越多。在这之中，出于对防止衰老的考量，人们对能够改善肌肤(下称“皮肤”)皱纹、松弛、缺乏紧致并平滑肤质或肌肤纹理的外科治疗、外用药以及添加了功效成分的化妆品格外关注。
其中，外科治疗中会用到向皮下筋膜层插入极细的可吸收线以提升紧致皮肤及肌肉的治疗方式。尽管它是一种对症治疗，但由于其为侵入性治疗的因素，再加上需要在医生的监督管理下实施的原因，会给患者带来很大的负担。
此外，一些市售的化妆品能够其中的保湿剂达到使眼部细纹变得不明显的效果，但在停止使用后，这些细纹也会随着时间的推移重新显现出来。在这些因素下，人们对于能够通过日常使用达到长期改善皮肤皱纹、松弛、缺乏紧致的外用药、功效性化妆品或能够美容的食品组合物有着强烈的需求。
与保水和粘度有关的透明质酸作为一种细胞外基质存在于皮肤之中。透明质酸具有保水作用，涂布在皮肤上能够长时间增加角质层的含水量并改善皮肤的紧致程度，因此它也被用于外用药和化妆品中。然而，透明质酸的代谢非常迅速，据说皮肤内的透明质酸在一天时间内就会分解掉一半。因此，即使每天在皮肤上涂布透明质酸，也会因不断代谢的原因而无法切实感受到皮肤紧致程度的提升。
此外，还有一些成分在涂布于皮肤时，能够促进透明质酸、胶原蛋白等细胞外基质的生成，或是抑制弹性蛋白这种细胞外基质的分解。虽然这些成分已被用于外用制剂以改善皮肤的紧致程度，但同时它们也具有引起炎症和刺激皮肤的缺点。
另一方面，由于代谢相对较缓且不会刺激皮肤的原因，肽这种物质在用作外用制剂的功效成分时较为理想。在有望改善皮肤紧致程度的肽中，牛源乳铁蛋白及其中的部分肽受到了人们的瞩目。
例如，非专利文献1中阐述了牛源乳铁蛋白具有增强成纤维细胞肌球蛋白轻链的磷酸化并增加其胶原凝胶收缩活性的作用。
乳铁蛋白是存在于母乳、眼泪、汗液和唾液等外分泌液中的铁结合糖蛋白。它最早在1939年被人们发现存在于牛奶中，在那时它被称为“红色蛋白(Red Protein)”。其后，人们在1960年将其从人乳和牛乳中提纯，并确定了它的氨基酸序列。其中，牛源和人源乳铁蛋白分别由689和692个氨基酸组成，均具有通过一根多肽将被称为N-叶和C-叶的两个球形结构域连接起来起来的结构，并且其中的每一个叶都能紧密结合一个铁离子。研究表明，除了促进胶原凝胶收缩作用的作用外，乳铁蛋白还具有抗炎作用、抗氧化作用、抗菌作用和细胞增殖调节作用等多种功能。
此外，在非专利文献2中，证实了通过摩尔比为1/200的胰蛋白酶在37℃下分解牛源乳铁蛋白45分钟后获得的C-末端片段具有明显强于全长乳铁蛋白的胶原凝胶收缩促进活性及成纤维细胞肌球蛋白轻链的磷酸化促进活性。在牛源乳铁蛋白C-末端片段中，p44片段对应于牛源乳铁蛋白的341～689位氨基酸组成的部分，p36片段对应于牛源乳铁蛋白的1～284位氨基酸组成的部分，p51片段对应于牛源乳铁蛋白的285～689位氨基酸组成的部分，这些片段的分子量分别为44,000、36,000和51,000。
皮肤分为表皮、真皮和皮下组织。其中，对维持皮肤结构极为重要的胶原纤维占真皮的70％以上，形成了柔软且具有弹性的真皮组织。构成胶原蛋白等纤维的蛋白质是由成纤维细胞产生的，成纤维细胞与胶原纤维相互作用，形成了柔软且具有弹性的真皮组织。
胶原凝胶收缩是成纤维细胞牵拉和收缩胶原纤维时产生的现象。将组织中提取的胶原置于37℃、中性和生理离子强度下时，胶原纤维会被重构。虽然它被称为胶原凝胶，但当成纤维细胞在胶原凝胶中培养时，成纤维细胞会牵拉胶原纤维、使其收缩，并定位胶原纤维，使得重构的胶原凝胶在柔软性、弹性、强度方面有所提高并呈现出类似于真皮的结构。因此，通过在成纤维细胞中收缩胶原凝胶而获得的收缩凝胶被认为是真皮组织的模型(非专利文献3)。
有报告称，老年人来源成纤维细胞的胶原凝胶收缩活性低于青年人来源成纤维细胞，据信衰老会降低成纤维细胞的凝胶收缩活性。(非专利文献4)这表明当胶原凝胶收缩活性因衰老而降低时，便无法像年轻时一样收缩真皮组织，并使其保持紧致状态(专利文献1)。
也就是说，因衰老而出现的皮肤皱纹、松弛和缺乏紧致，是由于真皮成纤维细胞的组织收缩力下降后引发的柔软性、弹性和强度缺失导致的。因此，提高真皮成纤维细胞的胶原纤维收缩活性，将预期能够改善皮肤的皱纹、松弛和缺乏紧致的问题。(专利文献2)
然而，非专利文献1中所述的牛源乳铁蛋白和非专利文献2中所述的牛源乳铁蛋白的部分肽的分子量均较大，难以经皮吸收，并且由于其免疫原性强的原因，也容易引起过敏。因此，适宜用作外用制剂成分的物质应为分子量小且具有胶原凝胶收缩作用或成纤维细胞活化作用的寡肽。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：专利第5923410号
专利文献2：专利第4225588号
非专利文献
非专利文献1：Takayama Y,Mizumachi K.Effects of lactoferrin on collagengel contractile activity and myosin light chain phosphorylation in humanfibroblasts.FEBS lett.2001,508(1):111-116.
非专利文献2：Takayama Y,Mizumachi K,Takezawa T.The bovine lactoferrinregion responsible for promoting the collagen gel contractile activity ofhuman fibroblasts.Biochem Biophys Res Comn.2002,299(5):813-817.
非专利文献3：Bell E,Sher S,Hull B et al.The reconstitution of livingskin.J Invest Dermatol.1983,81:2s-10s.
非专利文献4：Yamato M,Yamamoto K,Hayashi T.Age-related changes incollagen gel contraction by cultured human lung fibroblasts resulting incross-over of contraction curves between young and aged cells.Mech AgeingDev.1993,67(1-2):149-158.
发明内容
发明所要解决的问题
本发明解决的问题是提供具有胶原凝胶收缩促进作用的寡肽及其衍生物，以及以寡肽及其衍生物为功效成分并具有预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致问题的制剂。
用于解决问题的方法
为解决上述问题，发明人着眼于乳铁蛋白，通过胰蛋白酶限制性分解牛源乳铁蛋白，使用ODS制备柱分离其限制性分解产物，并通过过滤的方式再次分离出具有胶原凝胶收缩促进活性的部分，最后发现了两种由8个氨基酸组成的寡肽和一种由5个氨基酸组成的寡肽，它们均具有胶原凝胶收缩促进作用。
并且，通过合成逐一去除这些寡肽的N-末端或C-末端的单个氨基酸残基后得到的肽，并对这些合成肽的胶原凝胶收缩促进作用进行研究后，我们发现AV和DG的各个二肽是具有胶原凝胶收缩促进作用的核心氨基酸序列。并且，研究显示包含AV或DG氨基酸序列的由最多8个氨基酸组成的寡肽具有胶原凝胶收缩促进作用。其中，已确认到包含AV的No.2-10的各寡肽以及包含DG的No.12-24的各寡肽具有胶原凝胶收缩促进作用各编号的寡肽如“本发明的具体实施方式”中的“寡肽”项所示。
此外，我们也发现即使将这些寡肽修饰后(如酯)，其修饰产物也不会失去胶原凝胶收缩促进作用。
本发明基于上述发现完成，并提供下述[1]～[29]项。
〔1〕下述(a)、(b)、(c)和(d)中任一项的寡肽或其衍生物。
(a)由AV、SCHTAVDR、CHTAVDR、CHTAVD、HTAVD、CHTAV、TAVD、HTAV、TAV或AVD的氨基酸序列组成的寡肽。
(b)由AV、SCHTAVDR、CHTAVDR、CHTAVD、HTAVD、CHTAV、TAVD、HTAV、TAV或AVD的氨基酸序列中具有一个氨基酸的取代(但条件是包含AV)的氨基酸序列组成的，且具有胶原收缩促进作用的寡肽。
(c)由DG、LLLCLDGTR、LCLDGTR、CLDGTR、LDGTR、LDGT、DGTR、LDG、DGT、SVDGK、SVDG、VDGK、DGK或VDG的氨基酸序列组成的寡肽。
(d)由DG、LLLCLDGTR、LCLDGTR、CLDGTR、LDGTR、LDGT、DGTR、LDG、DGT、SVDGK、SVDG、VDGK、DGK或VDG的氨基酸序列中具有一个氨基酸的取代(但条件是包含DG)的氨基酸序列组成的，且具有胶原收缩促进作用的寡肽。
〔2〕根据〔1〕中所涉及的寡肽或其衍生物，其中衍生物是N末端修饰的寡肽。
〔3〕包含至少1种〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物且具有预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性效果的制剂。
〔4〕根据〔3〕中所涉及的具有预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性效果的制剂，其中制剂是外用组合物或食品组合物。
〔5〕包含至少1种〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物的胶原凝胶收缩促进剂。
〔6〕根据〔5〕中所涉及的胶原凝胶收缩促进剂，其中促进剂是外用组合物或食品组合物。
〔7〕包含至少1种〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物的成纤维细胞活化剂。
〔8〕根据〔7〕中所涉及的成纤维细胞活化剂，其中活化剂是外用组合物或食品组合物。
〔9〕将至少1种〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物用于生产具有预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性效果的制剂。
〔10〕当具有预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性效果的制剂是外用组合物或食品组合物时，将其用于〔9〕中所述用途。
〔11〕将至少1种〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物用于生产胶原凝胶收缩促进剂。
〔12〕根据当胶原凝胶收缩促进剂是外用组合物或食品组合物时，将其用于〔11〕中所述用途。
〔13〕将至少1种〔1〕或〔2〕中所述的寡肽及其衍生物用于生产成纤维细胞活化剂。
〔14〕当成纤维细胞活化剂是外用组合物说食品组合物时，将其用于〔13〕中所述用途。
〔15〕将包含至少1种〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物的组合物用于具有预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性效果的制剂的非治疗用途。
〔16〕当上述组合物是外用组合物或食品组合物时，将其用于〔15〕中所述用途。
〔17〕将包含至少1种〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物的组合物用于胶原凝胶收缩促进剂的非治疗用途。
〔18〕当胶原凝胶收缩促进剂是外用组合物或食品组合物时，将其用于〔17〕中所述用途。
〔19〕将包含至少1种〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物的组合物用于成纤维细胞活化剂的非治疗用途。
〔20〕当上述组合物是外用组合物或食品组合物时，将其用于〔19〕中所述用途。
〔21〕将〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物用于预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性方面。
〔22〕将〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物用于促进胶原凝胶收缩方面。
〔23〕将〔1〕或〔2〕中所涉及的寡肽及其衍生物用于活化成纤维细胞方面。
〔24〕用于预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性的方法，包括将有效量的〔1〕或〔2〕中所涉及的至少一种寡肽及其衍生物施用于人体的工程。
〔25〕在〔24〕的所述方法中，施用是涂布、涂擦、喷雾或贴附于皮肤，或是口服。
〔26〕一种皮肤胶原收缩促进方法，包括将有效量的〔1〕或〔2〕中所涉及的至少一种寡肽及其衍生物施用于人体的工程。
〔27〕在〔26〕的所述方法中，施用是涂布、涂擦、喷雾或贴附于皮肤，或是口服。
〔28〕一种皮肤成纤维细胞活化方法，包括将有效量的〔1〕或〔2〕中所涉及的至少一种寡肽及其衍生物施用于人体的工程。
〔29〕在〔28〕的所述方法中，施用是涂布、涂擦、喷雾或贴附于皮肤，或是口服。
发明效果
本发明中的寡肽及其衍生物具有胶原凝胶收缩促进作用或成纤维细胞活化作用。在真皮中，成纤维细胞能够通过收缩胶原纤维来维持紧实的状态。而本发明中的寡肽及其衍生物在施用于人体皮肤时能够促进真皮中成纤维细胞收缩胶原，因此其具有预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性的效果。
并且，本发明中的寡肽及其衍生物与蛋白质不同，具有分子量小的特点，因此容易通过皮肤吸收，并且在口服时也容易通过消化道吸收。人源乳铁蛋白和牛源乳铁蛋白分别具有约为83,000的分子量，即使涂布在皮肤上也会停留在皮肤表面，而不会通过角质层渗透至表皮和真皮中，并且即使通过口服也存在吸收效率低的问题。而本发明中的寡肽及其衍生物在表皮和真皮中的渗透情况及消化道内的吸收效率明显高于人源乳铁蛋白和牛源乳铁蛋白。
并且，本发明中的寡肽及其衍生物与蛋白质不同，具有免疫原性低的特点，因此存在不易引起过敏的优势。
此外，与将透明质酸、胶原蛋白、弹性蛋白和糖胺聚糖等细胞外基质涂布于皮肤时的情况不同，将本发明中的寡肽及其衍生物涂布、涂擦、喷洒或粘附于皮肤时，在被吸收后不易因新陈代谢而消失。并且其与以往的成分不同，对皮肤没有刺激性或刺激性较低。本发明中的寡肽在这些方面也优于用于改善皱纹或皮肤紧致程度的以往的成分。
具体实施方式
以下将详细阐述本发明。
寡肽
本发明中的寡肽是指下述(a)、(b)、(c)、(d)中的任意一种寡肽。
(a)由No.1-10的氨基酸序列组成的寡肽
(b)由No.2-10的氨基酸序列组成，但其中的1个氨基酸被取代(但前提是包含AV)且具有胶原收缩促进作用的寡肽。
(a)由No.11-24的氨基酸序列组成的寡肽
(b)由No.12-24的氨基酸序列组成，但其中的1个氨基酸被取代(但前提是包含DG)且具有胶原收缩促进作用的寡肽
(b)和(d)中的寡肽所具有的胶原收缩促进作用已通过实施例1中所述的方法进行证实，从胶原凝胶面积小于对照组的结果中可以认定其具有胶原收缩促进作用。
本发明中的寡肽编号如下所示。
No.1：AV
No.2：SCHTAVDR(SEQ ID：1)
No.3：CHTAVDR(SEQ ID：2)
No.4：CHTAVD(SEQ ID：3)
No.5：HTAVD(SEQ ID：4)
No.6：CHTAV(SEQ ID：5)
No.7：TAVD(SEQ ID：6)
No.8：HTAV(SEQ ID：7)
No.9：TAV
No.10：AVD
No.11：DG
No.12：LLCLDGTR(SEQ ID：8)
No.13：LCLDGTR(SEQ ID：9)
No.14：CLDGTR(SEQ ID：10)
No.15：LDGTR(SEQ ID：11)
No.16：LDGT(SEQ ID：12)
No.17：DGTR(SEQ ID：13)
No.18：LDG
No.19：DGT
No.20：SVDGK(SEQ ID：14)
No.21：SVDG(SEQ ID：15)
No.22：VDGK(SEQ ID：16)
No.23：DGK
No.24：VDG
可以合理地预测No.2-10、12-24中的寡肽的氨基酸置换能够在具有相似结构或性质的氨基酸之间进行，并且在置换后也同样具有胶原凝胶收缩促进作用。
可相互置换的氨基酸包括酸性氨基酸E(Glu)和D(Asp)，碱性氨基酸R(Arg)、K(Lys)和H(His)，中性氨基酸中带有烷基链的G(Gly)、A(Ala)、V(Val)、L(Leu)和I(Ile)(其中G(Gly)和A(Ala)带有直链烷基链，V(Val)、L(Leu)和I(Ile)带有支链烷基链)，带有羟基的S(Ser)和T(Thr)，带有硫原子的C(Cys)和M(Met)，带有酰胺基的N(Asn)和Q(Gln)，以及带有芳香环的F(Phe)、Y(Tyr)和W(Trp)。
例如，既然已经证明HTAV具有胶原凝胶收缩促进作用，那么也可以合理预测HTAL同样具有胶原凝胶收缩促进作用。
如实施例项所示，本发明的寡肽是基于牛源乳铁蛋白的部分氨基酸序列发现的，但我们也发现包含AV的SCHTAVDR氨基酸序列(No.2)不仅存在于牛源乳铁蛋白的第472至482位，也同样存在人源乳铁蛋白的第458至465位。也即是说，No.1-10是同时存在于人源乳铁蛋白和牛源乳铁蛋白中的氨基酸序列。
并且，我们发现包含DG的LLCLDGTR氨基酸序列(No.12)虽然存在于牛源乳铁蛋白的590至597位，但并不存在于人源乳铁蛋白中。也即是说，No.11-19是存在于牛源乳铁蛋白中的氨基酸序列。
并且，我们发现包含DG的SVDGK氨基酸序列(No.20)虽然存在于牛源乳铁蛋白中，但并不存在于人源乳铁蛋白中。也即是说，No.20-24是存在于牛源乳铁蛋白中的氨基酸序列。
因此，在本发明的寡肽中，由人或牛乳铁蛋白中存在的氨基酸序列组成的寡肽可以通过人或牛乳铁蛋白的胰蛋白酶消化来制备。由于乳清中含有丰富的乳铁蛋白，因此由牛乳铁蛋白中存在的氨基酸序列组成的寡肽可以通过牛奶、奶酪、酸奶经胰蛋白酶消化得到，或是通过乳清、奶酪乳清和酸奶乳清经胰蛋白酶消化得到。
此外，本发明中的各寡肽也可通过合成来制备。
寡肽的衍生物
本发明中的寡肽也可以是盐等衍生物(修饰产物)。
盐包括与钾、钠等碱金属盐，钙、镁等碱土金属形成的盐，与锌、铝等金属形成的盐，以及铵盐、碱性氨基酸盐、三乙醇胺等胺盐。
此外，它也可以是与无机酸或有机酸形成的盐。
无机酸盐包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸等盐。
有机酸盐包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、6-庚酸、己酸、棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、月桂酸、油酸、亚油酸、辛酸、癸酸等脂肪族单羧酸的盐(脂肪酸盐)，富马酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸等脂肪族多羧酸的盐，乳酸、酒石酸、柠檬酸等脂肪族羟基羧酸的盐，烟酸等芳香族羧酸的盐，甲磺酸、甲苯磺酸、甲苯磺酸、萘二甲酸等有机磺酸的盐等。
衍生物可以是本发明中的寡肽的N-末端、C-末端、侧链中任一个被修饰后的衍生物，或是这些中的两个或更多个被修饰后的衍生物。虽然任何部分被修饰后都具有胶原凝胶收缩促进活性，但首推N-末端的修饰产物，由于其具有良好的经皮吸收性。
组合物
本发明中的寡肽及其衍生物可用作能够预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性问题的制剂、胶原凝胶收缩促进剂，或是成纤维细胞活化剂(以下简称“本发明的制剂”)的功效成分。
这些制剂可以是外用组合物(化妆品组合物、准药品组合物)或是食品组合物。组合物可以通过将本发明中的寡肽及其衍生物中的至少一种与添加剂(根据需要添加)、其他生理活性或药理活性成分混合后制备。
本发明中的寡肽和/或其衍生物在组合物中的浓度可以是组合物总重量的0.00001％或以上、0.0001％或以上、0.001％或以上、0.01％或以上、或是0.1％或以上，也可以是总重量的10％或以下、1％或以下、0.1％或以下，或是0.01％或以下。在该范围内，可以充分发挥其胶原凝胶收缩促进作用。
外用组合物
外用组合物尤其可以是皮肤外用组合物。皮肤也包括头皮。并且在本发明中，黏膜也包括在皮肤中。
外用组合物的性状可以是固状，也可以是液状。固状也包括具有施加力时会变形的塑性的性状和冷冻干燥状。液状也包括具有流动状等粘性的形状。
剂型包括洗剂或冲洗剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂、软膏剂、液剂、溶液剂、悬浮液剂、喷雾剂、泡沫剂、浸渍或涂布有这些物质的贴剂、粉剂、固化粉剂等。膏剂、乳剂等乳化组合物可以是O/W型、W/O型、W/O/W型、O/W/O型等。
如果外用组合物为化妆品，那么除了化妆水、乳液、膏霜、凝胶、美容液、防晒化妆品、面膜、护手霜、润肤露、身体乳等基础化妆品外，其也可以是粉底、口红、腮红等彩妆。
外用组合物的添加剂包括基材、表面活性剂、增稠剂、防腐剂或保存剂、pH调节剂、稳定剂或螯合剂、紫外线吸收剂或紫外线散射剂、抗氧化剂、舒缓剂、着色剂、香料等。添加剂可添加一种或多种。
另外，除本发明中的寡肽或其衍生物以外的，改善皮肤紧致度的成分可作为其他生理活性或药理活性成分根据需要来添加。
除了具有胶原凝胶收缩促进作用的成分外，改善皮肤紧致度的成分还包括具有细胞外基质(透明质酸、胶原蛋白、弹性蛋白、葡糖胺聚糖等)生成促进作用的成分、具有细胞外基质分解抑制作用的成分、具有成纤维细胞增殖促进作用的成分、具有角质形成细胞更替促进作用的成分等。
具有这类作用的成分包括乳铁蛋白、菜蓟、刺阿干树、库拉索芦荟、荨麻、姜黄、圆扇仙人掌、秋葵、人参、野葛根、桦褐孔菌、覆盆子、金银花、野葛、栀子果、雞桑、小球藻、艳山姜、阳桃、樱、石榴、秦椒、紫草根、芍药、白桦、杨桃、药鼠尾草、大豆、大枣、丁香、夏枯草、当归、玉米、杜仲、枣、胡萝卜、百香果、薏仁、射干、蓝莓、枇杷、葡萄、山毛榉、牡丹、滨海前胡、啤酒花、桑、紫草、月见草、桃、矢车菊、蓝桉、香橙、欧洲水青冈、紫云英、迷迭香、白花春黄菊、地榆等植物的提取物，珍珠水解蛋白、水解贝壳素、γ-谷维素、米糠油、雨生红球藻、二肽-15、虾青素、甘草酸二钾、β-谷甾醇、干细胞培养上清、水解蛋壳膜、(动物)脐带提取物、神经酰胺，羟脯氨酸、乙酰羟脯氨酸、甲瓦龙酸內酯、γ-氨基丁酸、四氢甲基嘧啶羧酸、乙酰壳糖胺、三肽-1铜等。
此外，还可以添加透明质酸、胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖、硫酸软骨素、类肝素、蛋白聚糖及其分解产物、衍生物或盐类，这些物质也可以提高皮肤的紧致度。
此外，生理活性或药理活性成分也包括美白成分、免疫赋活剂、收敛剂、抗氧化剂、血液循环促进剂、抗菌剂、热感剂、维生素、氨基酸、伤口愈合促进剂、细胞赋活剂、酶等。
此类成分包括视黄醇、维生素A及其衍生物、维生素C及其衍生物、水杨酸及其衍生物、间苯二酚及其衍生物、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、环状磷脂酸等磷脂、传明酸(氨甲环酸)及其衍生物、烟酰胺、氢醌及其衍生物、海藻糖、海藻糖硫酸盐等
可添加一种或多种本发明中的寡肽或其衍生物之外的生理活性或药理活性成分。
食品组合物
食品组合物可以是口服制剂，即所谓的补剂。
固状的口服制剂包括片剂、散剂、颗粒剂、细颗粒剂、丸剂、胶囊剂(软胶囊剂、硬胶囊剂)等。固体制剂中可添加一种或多种添加剂，添加剂包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、流化剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、香料、保存剂或防腐剂。
液状的口服制剂包括液剂、酏剂、混悬剂、乳剂、柠檬水剂、糖浆剂等。液体制剂中可添加一种或多种添加剂，添加剂包括pH调节剂、缓冲剂、增稠剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、防腐剂、着色剂等。
此外，口服制剂中可添加一种或多种本发明中的寡肽或其衍生物之外的生理活性或药理活性成分。此类生理活性或药理活性成分包括外用组合物所例举的那些。
此外，食品组合物也可以是将本发明的寡肽和/或其衍生物与一般食品混合而成的组合物。例如可以将果冻、琼脂糖果、口香糖、糖果、烘焙糖果(曲奇、饼干等)等固体食品，饮料、茶饮料、咖啡饮料、乳饮料、水果蔬菜等果汁、软饮料等液体食品与本发明中的寡肽和/或其衍生物混合，它们可以帮助本发明中的寡肽和/或其衍生物更容易地摄取。
食品组合物也可以用作营养辅助食品、健康辅助食品、营养调节食品、特定保健用途食品、营养功能食品、功能性标示食品等。
使用方法
包括将有效量的上述本发明中的寡肽和/或其衍生物施用于人体的工程在内，本发明提供了(i)预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性的方法，(ii)促进皮肤中胶原收缩的方法，以及(iii)活化皮肤中成纤维细胞的方法。
有效量为(i)预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性，(ii)促进皮肤中胶原收缩，以及(iii)活化皮肤中成纤维细胞各自的有效量。
本发明中的寡肽和/或其衍生物可以作为上述本发明中的制剂(外用组合物或食物组合物)施用于人体。“施用”在外用组合物中根据剂型可以指涂布、涂擦、喷洒或粘附于皮肤。上述皮肤可以是面部、颈部、手臂、手指、足部、脚趾、躯干等处的皮肤，也可以是这些皮肤中出现皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致和/或缺乏弹性的部分或皮肤状态处于上一阶段的部分。此外，“施用”在外用组合物中是指口服或摄取。
本发明中的制剂的适合人群为具有皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致和/或缺乏弹性的人群，皮肤状态处于上一阶段的人群，或是具有健康皮肤的人群。这里的皮肤包括面部、颈部、手臂、手指、足部、脚趾、躯干中的任意一处，但尤其适合面部和/或颈部皮肤具有皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致和/或缺乏弹性的人群以及皮肤状态处于上一阶段的人群。
当本发明中的制剂作为外用组合物施用于皮肤时，外用组合物中的本发明的寡肽及/或其衍生物的每1cm2皮肤每日施用量应为0.0001mg或更多、0.001mg或更多、0.01mg或更多，0.1mg或更多、或1mg或更多，100mg或更少、10mg或更少、1mg或更少或0.1mg或更少。
当本发明的制剂作为食品组合物给药或摄入时，食品组合物中的本发明的寡肽及/或其衍生物的每日给药或摄入量为0.05mg或更多、0.5mg或更多、5mg或更多、50mg或更多，或500mg或更多，50,000mg或更少、5000mg或更少、500mg或更少或50mg或更少。
上述中的皮肤每日施用量及每日给药量或摄入量为(i)预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性，(ii)促进皮肤中胶原收缩，以及(iii)活化皮肤中成纤维细胞各自的有效量。
此外，每天的施用次数可以是1至5次、1至4次、1至3次、1至2次或1次。
实施例
在下文中，将通过实施例更详细地阐述本发明，但本发明不限于此。
实施例1(寡肽的制备及胶原凝胶收缩促进活性的评价)
(牛源乳铁蛋白的胰蛋白酶限制性分解产物的制备)
将1g牛源乳铁蛋白和0.01g胰蛋白酶溶解在20mL pH为8.0的缓冲液中，并在50℃下静置16小时以限制性分解。将该分解产物在100℃加热20分钟使酶失活，得到牛源乳铁蛋白分解产物溶液。将牛源乳铁蛋白分解产物溶液通过ODS柱分离出40个组分并将其冻干。将各组分的冻干产物制备成浓度为5mg/mL的磷酸盐缓冲液(pH7.4)溶液并评价其胶原凝胶收缩促进活性。结果显示，No.36和No.37组分具有胶原凝胶收缩促进活性，因此使用凝胶过滤柱将它们分离，以估计其近似分子量。其结果显示，四个候选序列(SCHTAVDR(No.2)、LLCLDGTR(No.12)、SVDGK(No.20)、DLLFK(No.25)(SEQ ID：17))可能是上述组分，因此合成这些肽并使用溶剂(DMSO:PBS＝1:1)制备浓度为5mg/mL的溶液。对这些溶液的胶原凝胶收缩促进活性进行评价后，结果显示SCHTAVDR(No.2)、LLLDGTR(No.12)、SVDGK(No.20)的各肽具有胶原凝胶收缩促进活性。因此进一步合成逐一去除这些肽的N-末端或C-末端的单个氨基酸残基后得到的肽，并评价其胶原凝胶收缩促进活性。
(胶原凝胶收缩促进活性的评价)
在24孔板的每孔中按顺序添加浓度为制造商规定浓度5倍的培养基{将MinimumEssential Medium(MEM)0.94g、1mol/L的NaHCO3 500μL、L-谷氨酰胺29.2mg和牛血清1mL加入纯水中并制备至20mL}100μL、制备至5mg/mL的待测样品2.5μL、I型胶原蛋白(IAC-30)365μL，1mol/L的NaHCO3 12.5μL，人成纤维细胞(250万个细胞/mL)20μL。然后，将孔板在37℃下培养1小时以制备胶原凝胶。将粘附在孔板壁上的凝胶剥离并置入孔中，从凝胶上方逐一添加含有5mg/mL待测样品的含1％FBS的Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)500μL。进一步将其在37℃下培养，并在培养开始的3天后使用数显卡尺测量凝胶直径来计算相应的凝胶面积。
对照样品除了被用于替代待测样品并使用制备待测样品时使用的溶剂外，均采用与上述相同的方式进行培养和观察。
阳性对照样品选用牛源乳铁蛋白。
每个样品均制备3块凝胶并培养(n＝3)，然后测量凝胶面积并计算平均值和标准偏差。
如果待测样品的凝胶面积小于对照组，则可以认为该待测样品具有培养人成纤维细胞的胶原凝胶促收缩活性。据此，通过上述方法测量凝胶面积可以评价待测样品是否具有改善皮肤皱纹、松弛和缺乏紧致的效果。
结果如表1所示。表1中的胶原凝胶面积比为对照组胶原凝胶面积为1时的相对值。
【表1】
＊：p<0.05vs control
＊＊：p<0.01vs control
与对照组相比，添加SCHTAVDR(No.2)或LLCLLDGTR(No.12)的寡肽后胶原凝胶的面积显著减少，即表明其促进了胶原凝胶的收缩。因此这些寡肽具有改善皮肤皱纹、松弛和缺乏紧致的效果。与对照组相比，阳性对照的牛源乳铁蛋白也显著促进了胶原凝胶的收缩。此外，No.2及No.12的各寡肽的胶原凝胶收缩促进活性与牛源乳铁蛋白胶原凝胶的收缩促进活性之间未观察到有显著差异。
对于将No.2、No.12的各寡肽的N-末端或C-末端逐一去除单个氨基酸后得到的氨基酸序列，具有该氨基酸序列的寡肽与对照组相比，虽然多数能够显著促进胶原凝胶的收缩，但也有部分不具有胶原凝胶收缩促进活性。
SVDGK(No.20)寡肽促进了胶原凝胶的收缩。此外，对于将No.20的寡肽的N-末端或C-末端逐一去除单个氨基酸后得到的氨基酸序列，具有该序列的寡肽与对照组相比显著促进了胶原凝胶的收缩。
由牛源乳铁蛋白的316至320位氨基酸序列组成的DLLFK(No.25)被证实不具有胶原凝胶的收缩促进活性。
实施例2(寡肽的胶原凝胶收缩促进活性的有效浓度)
在24孔板的每孔中按顺序添加浓度为制造商规定浓度5倍的培养基{将MEM0.94g、1mol/L的NaHCO3 500μL、L-谷氨酰胺29.2mg和牛血清1mL加入纯水中并制备至20mL}100μL、制备成各个浓度的TAV(No.9)寡肽2.5μL、I型胶原蛋白(IAC-30)365μL，1mol/L的NaHCO3 12.5μL，人成纤维细胞(250万个细胞/mL)20μL。然后，将孔板在37℃下培养1小时以制备胶原凝胶。将粘附在孔板壁上的凝胶剥离并置入孔中，从凝胶上方逐一添加含有各个浓度的TAV寡肽的含1％FBS的DMEM 500μL。进一步将其在37℃下培养，并在培养开始的3天后使用数显卡尺测量凝胶直径来计算相应的凝胶面积。
对照样品除了被用于替代待测样品并使用制备待测样品时使用的溶剂外，均采用与上述相同的方式进行培养和观察。
阳性对照样品选用牛源乳铁蛋白。
每个样品均制备3块凝胶并培养(n＝3)，然后测量凝胶面积并计算平均值和标准偏差。
结果如表2所示。表2中的寡肽浓度为孔内培养基的终浓度。
【表2】
寡肽浓度(μg/mL) 胶原凝胶面积比
0.1 91.2＊
1 78.7＊＊
10 55.6＊＊
25 46.3＊＊
50 41.9＊＊
100 36.4＊＊
牛源乳铁蛋白 50.0＊＊
＊：p<0.05 vs control
＊＊：p<0.01 vs control
与对照组相比，分别添加0.1μg/mL、1μg/mL、10μg/mL、25μg/mL、50μg/mL和100μg/mL的TAV寡肽后胶原凝胶的面积显著减少，即可认为其具有胶原凝胶的收缩促进效果。证实在0.1至100μg/mL的浓度范围内含有该寡肽的组合物具有改善皮肤皱纹、松弛、缺乏精致度的效果。
实施例3(寡肽修饰产物的胶原凝胶收缩促进活性的评价)
CHTAVDR(No.3)寡肽的N-末端乙酰化修饰产物、N-末端琥珀酰化修饰产物、N-末端棕榈酰化修饰产物(均源自株式会社Biologica)的胶原凝胶收缩促进活性进行了评价。
在24孔板的每孔中按顺序添加浓度为制造商规定浓度5倍的培养基{将MEM0.94g、1mol/L的NaHCO3 500μL、L-谷氨酰胺29.2mg和牛血清1mL加入纯水中并制备至20mL}100μL、制备至20mg/mL的待测样品2.5μL、I型胶原蛋白(IAC-30)365μL，1mol/L的NaHCO312.5μL，人成纤维细胞(250万个细胞/mL)20μL。然后，将孔板在37℃下培养1小时以制备胶原凝胶。将粘附在孔板壁上的凝胶剥离并置入孔中，从凝胶上方逐一添加含有20mg/mL待测样品的含1％FBS的DMEM 500μL。进一步将其在37℃下培养，并在培养开始的3天后使用数显卡尺测量凝胶直径来计算相应的凝胶面积。
对照样品除了被用于替代待测样品并使用制备待测样品时使用的溶剂外，均采用与上述相同的方式进行培养和观察。
每个样品均制备3块凝胶并培养(n＝3)，然后测量凝胶面积并计算平均值和标准偏差。
结果如表3所示。
【表3】
寡肽修饰产物 胶原凝胶面积比
N-乙酰化修饰产物 34.9＊＊
N-琥珀酰化修饰产物 48.2＊＊
N-棕榈酰化修饰产物 46.5＊＊
＊：p<0.05 vs control
＊＊：p<0.01 vs control
与对照组相比，添加CHTAVDR寡肽的N-末端乙酰化修饰产物、N-末端琥珀酰化修饰产物和N-末端棕榈酰化修饰产物至终浓度100μg/mL后，胶原凝胶的面积显著减少，即表明其促进了胶原凝胶的收缩。因此这些修饰产物具有改善皮肤皱纹、松弛和缺乏紧致的效果。
实施例4(与其他皱纹、松弛、紧致改善剂在胶原凝胶促进活性上的对比)
将已被证实具有改善皱纹效果的烟酰胺(Sigma Aldrich)和棕榈酰三肽-5((Pal)-Lys-Val-Lys-[OH])(株式会社PH Japan)的胶原凝胶收缩促进活性与AVD(No.10)寡肽的胶原凝胶收缩促进活性进行了对比。
在24孔板的每孔中按顺序添加浓度为制造商规定浓度5倍的培养基{将MEM0.94g、1mol/L的NaHCO3 500μL、L-谷氨酰胺29.2mg和牛血清1mL加入纯水中并制备至20mL}100μL、制备至20mg/mL的待测样品2.5μL、I型胶原蛋白(IAC-30)365μL，1mol/L的NaHCO312.5μL，人成纤维细胞(250万个细胞/mL)20μL。然后，将孔板在37℃下培养1小时以制备胶原凝胶。将粘附在孔板壁上的凝胶剥离并置入孔中，从凝胶上方逐一添加含有20mg/mL待测样品的含1％FBS的DMEM 500μL。进一步将其在37℃下培养，并在培养开始的3天后使用数显卡尺测量凝胶直径来计算相应的凝胶面积。
对照样品除了被用于替代待测样品并使用制备待测样品时使用的溶剂外，均采用与上述相同的方式进行培养和观察。
阳性对照样品选用牛源乳铁蛋白。
每个样品均制备3块凝胶并培养(n＝3)，然后测量凝胶面积并计算平均值和标准偏差。
结果如表4所示。
【表4】
寡肽 胶原凝胶面积比
AVD 41.4＊＊
烟酰胺 76.4＊
棕榈酰三肽-5 93.1
牛源乳铁蛋白 41.9＊＊
＊：p<0.05 vs control
＊＊：p<0.01 vs control
与对照组相比，添加终浓度为100μg/mL的AVD寡肽和终浓度为100μg/mL的烟酰胺后，胶原凝胶的面积显著减少，即表明其促进了胶原凝胶的收缩。因此这些物质具有改善皮肤皱纹、松弛和缺乏紧致的效果。此外，观察到AVD寡肽引起的胶原凝胶面积减少与烟酰胺引起的胶原凝胶面积减少间存在显著差异，AVD寡肽对胶原凝胶的收缩促进作用显著大于烟酰胺对胶原凝胶的收缩促进作用。另一方面，终浓度为100μg/mL的棕榈酰三肽-5对胶原凝胶没有促进收缩作用。
上述结果表明，通过将本发明的寡肽及其衍生物施用于人体，可以得到改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致及缺乏弹性的效果。
上述公开的实施方式和实施例中的所有项目均为示例，实施方式和实施例不限于此。
产业上的可利用性
本发明中的寡肽及其衍生物是一种或多种透皮吸收性优异、对皮肤刺激性小的成分，并且能够有效改善皮肤皱纹、松弛、下垂、缺乏紧致及缺乏弹性，因此非常实用。
序列表
<110> 前田宪寿
<120> 具有胶原凝胶收缩促进作用的寡肽及其运用
<130> FPR0028WO
<160> 17
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人源与牛源
<400> 1
Ser Cys His Thr Ala Val Asp Arg
1 5
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人源与牛源
<400> 2
Cys His Thr Ala Val Asp Arg
1 5
<210> 3
<211> 6
<212> PRT
<213> 人源与牛源
<400> 3
Cys His Thr Ala Val Asp
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 人源与牛源
<400> 4
His Thr Ala Val Asp
1 5
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 人源与牛源
<400> 5
Cys His Thr Ala Val
1 5
<210> 6
<211> 4
<212> PRT
<213> 人源与牛源
<400> 6
Thr Ala Val Asp
1
<210> 7
<211> 4
<212> PRT
<213> 人源与牛源
<400> 7
His Thr Ala Val
1
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> 牛源
<400> 8
Leu Leu Cys Leu Asp Gly Thr Arg
1 5
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> 牛源
<400> 9
Leu Cys Leu Asp Gly Thr Arg
1 5
<210> 10
<211> 6
<212> PRT
<213> 牛源
<400> 10
Cys Leu Asp Gly Thr Arg
1 5
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛源
<400> 11
Leu Asp Gly Thr Arg
1 5
<210> 12
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛源
<400> 12
Leu Asp Gly Thr
1
<210> 13
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛源
<400> 13
Asp Gly Thr Arg
1
<210> 14
<211> 5
<212> PRT
<213> 牛源
<400> 14
Ser Val Asp Gly Lys
1 5
<210> 15
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛源
<400> 15
Ser Val Asp Gly
1
<210> 16
<211> 4
<212> PRT
<213> 牛源
<400> 16
Val Asp Gly Lys
1
<210> 17
<211> 5
<212> PRT
<213> 人源与牛源
<400> 17
Asp Leu Leu Phe Lys
1 5

Claims (8)

1.下述(a)、(b)、(c)和(d)中任一项的寡肽或其衍生物：
(a)由AV、SCHTAVDR、CHTAVDR、CHTAVD、HTAVD、CHTAV、TAVD、HTAV、TAV或AVD的氨基酸序列组成的寡肽；
(b)由AV、SCHTAVDR、CHTAVDR、CHTAVD、HTAVD、CHTAV、TAVD、HTAV、TAV或AVD的氨基酸序列中具有一个氨基酸的取代(但条件是包含AV)的氨基酸序列组成的，且具有胶原收缩促进作用的寡肽；
(c)由DG、LLLCLDGTR、LCLDGTR、CLDGTR、LDGTR、LDGT、DGTR、LDG、DGT、SVDGK、SVDG、VDGK、DGK或VDG的氨基酸序列组成的寡肽；
(d)由DG、LLLCLDGTR、LCLDGTR、CLDGTR、LDGTR、LDGT、DGTR、LDG、DGT、SVDGK、SVDG、VDGK、DGK或VDG的氨基酸序列中具有一个氨基酸的取代(但条件是包含DG)的氨基酸序列组成的，且具有胶原收缩促进作用的寡肽。
2.根据权利要求1中所涉及的寡肽或其衍生物，其中，衍生物是N末端修饰的寡肽。
3.包含至少1种权利要求1或2中所涉及的寡肽及其衍生物且具有预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性效果的制剂。
4.根据权利要求3中所涉及的具有预防或改善皮肤皱纹、下垂、松弛、缺乏紧致或缺乏弹性效果的制剂，其中，制剂是外用组合物或食品组合物。
5.包含至少1种权利要求1或2中所涉及的寡肽及其衍生物的胶原凝胶收缩促进剂。
6.根据权利要求5中所涉及的胶原凝胶收缩促进剂，其中，促进剂是外用组合物或食品组合物。
7.包含至少1种权利要求1或2中所涉及的寡肽及其衍生物的成纤维细胞活化剂。
8.根据权利要求7中所涉及的成纤维细胞活化剂，其中，活化剂是外用组合物或食品组合物。
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