TW201347777A - 玻尿酸產生促進劑 - Google Patents

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Yoshikazu Morita
Takayuki Nara
Hiroshi Urazono
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Abstract

本發明之課題在於提供於安全性方面沒有問題的玻尿酸產生促進劑。又，本發明之課題在於提供摻合了如此的物質的玻尿酸產生促進用飲食品及玻尿酸產生促進用化妝料。係將血管生成素(angiotenin)及/或血管生成素以胃蛋白酶或胰酶等蛋白質分解酵素分解而得之血管生成素分解物作為玻尿酸產生促進劑、玻尿酸產生促進用飲食品及玻尿酸產生促進用化妝料的有效成分。此血管生成素或血管生成素分解物有增加玻尿酸量的作用。

Description

玻尿酸產生促進劑
本發明係關於對於防止皮膚粗糙、皺紋、彈性下降等為有用的玻尿酸產生促進劑、玻尿酸產生促進用飲食品及玻尿酸產生促進用化妝料。更詳言之，本發明係關於一種玻尿酸產生促進劑，其係將血管生成素及/或血管生成素以蛋白質分解酵素分解而得之血管生成素分解物作為有效成分。
近年來皮膚機轉相關的研究已有進展，就皮膚之乾燥感或皮膚粗糙的原因而言，除了由於年齡增加所致之新陳代謝衰減造成以外，也複雜地涉及到太陽光等紫外線、乾燥、氧化等作用(非專利文獻1、2)。已明白該等因子會使為真皮之主要基質成分的玻尿酸顯著減少(非專利文獻3)。玻尿酸能於其分子中保持水分，藉此具有保持皮膚為水嫩狀態的功用。但是若由於該等作用使玻尿酸遭破壞，使得皮膚之水分保持機構受損，皮膚會變得乾燥且成為粗糙狀態，同時成為皺紋或鬆弛增加的狀態。
作為如此之皮膚之水分保持機能之改善劑，已有許多摻合玻尿酸或膠原蛋白等的化妝料被提出，但是此等僅發揮在皮膚表面的保濕效果，並不能本質上地改善皮膚的機能下降。此外，已有人使用維生素類或生藥類作為皮膚細胞賦活劑，但現狀為仍未到達治療皮膚機能下降的境界。由以上情況，希望能夠有藉由促進為真皮層之一種主要成分的玻尿酸的生合成，來防止皮膚皺紋或鬆弛，而且於安全性方面亦無問題的玻尿酸產生促進劑。
另一方面，關節液中之玻尿酸，功能為覆蓋關節軟骨的表面，使關節機能圓滑地作動。正常人關節液中之玻尿酸濃度約為2.3mg/mL，但例如：風濕性關節炎的情形，關節液中之玻尿酸濃度會下降為約1.2mg/mL，同時關節液之黏度也顯著下降(非專利文獻4)。又，化膿性關節炎或痛風性關節炎等，也與風濕性關節炎的情形同樣，已知會引起玻尿酸含量下降(參照非專利文獻5)。
於上述疾病中，為了潤滑機能改善、關節軟骨之被覆‧保護、疼痛抑制及病態關節液之性狀改善，係實施使關節液中之玻尿酸量增加的療法。例如對於風濕性關節炎患者實施玻尿酸鈉之關節注入療法，已認為能有上述改善(非專利文獻6)。同樣地，於外傷性關節症、退化性關節炎或變形性關節炎，據報告玻尿酸之關節注入療法也有改善效果(非專利文獻7)。由以上可知，玻尿酸產生之促進對於皮膚粗糙等皮膚疾病、風濕性關節炎或外傷性關節症、退化性關節炎、變形性關節炎此類關節疾病之預防、治療有效。但是上述疾病之治療須要長期性且須要醫師處方。因此，希望能有可在日常生活中輕鬆治療的含玻尿酸產生促進劑的乳霜或飲食品。
【先前技術】 先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1：Archives of Dermatology，第138卷，11號，1462頁，2002年
非專利文獻2：American Journal of Clinical Dermatology，第4卷，11號，771頁，2003年
非專利文獻3：The American Journal of Pathology，第171卷，5號，1451頁，2007年
非專利文獻4：Arthritis Rheumatism，第10卷，357頁，1967年
非專利文獻5：The Lancet，第351卷，197頁，1998年
非專利文獻6：Rheumatology International，第22卷，4號，2002年
非專利文獻7：Canadian Medical Association Journal，第172卷，8號，1039頁，2005年
本發明之課題為提供於安全性方面沒有問題的玻尿酸產生促進劑。又，本發明之課題為提供摻合了如此的物質的玻尿酸產生促進用飲食品及玻尿酸產生促進用化妝料。
本案發明人等為了解決該等課題，針對在廣泛的食品素材所含之顯示玻尿酸產生促進作用之物質努力探索，結果發現：血管生成素或將該血管生成素以胃蛋白酶或胰酶等蛋白質分解酵素進行分解而得之血管生成素分解物，會促進皮膚(包括口唇)、關節等、活體內(表皮細胞或真皮細胞等)的玻尿酸產生，乃完成本發明。
亦即本發明係包括以下態樣。
(1)一種玻尿酸產生促進劑，其係將血管生成素及/或血管生成素分解物作為有效成分。
(2)如(1)之玻尿酸產生促進劑，其中，前述血管生成素分解物之分子量為500以上、8000以下。
(3)如(1)之玻尿酸產生促進劑，其中，前述血管生成素分解物係將血管生成素以蛋白質分解酵素進行分解而得者。
(4)如(3)之玻尿酸產生促進劑，其中，前述蛋白質分解酵素係選自於胰蛋白酶、胰酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、木瓜酶、激肽釋放酶(kallikrein)、組織蛋白酶(cathepsin)、嗜熱菌蛋白酶(thermolysin)、V8蛋白酶中之任1種以上。
(5)一種皮膚保養劑，其係將血管生成素及/或血管生成素分解物作為有效成分。
(6)如(5)之皮膚保養劑，其中，前述皮膚保養係皮膚粗糙之預防及/或改善。
(7)一種玻尿酸產生促進用飲食品，其係摻合了如(1)~(4)中任一項之血管生成素及/或血管生成素分解物。
(8)一種玻尿酸產生促進用化妝料，其係摻合了如(1)~(4)中任一項之血管生成素及/或血管生成素分解物。
(9)一種膚質之改善方法，其係利用經口攝取或塗佈血管生成素及/或血管生成素分解物。
(10)一種膚質之改善方法，其係利用每日經口攝取5.0μg以上之血管生成素及/或血管生成素分解物，或塗佈摻合了血管生成素及/或血管生成素分解物0.001~2重量%的組成物。
依本發明，可提供將血管生成素及/或血管生成素分解物作為有效成分之玻尿酸產生促進劑、玻尿酸產生促進用飲食品及玻尿酸產生促進用化妝料。本發明之玻尿酸產生促進劑、玻尿酸產生促進用飲食品及玻尿酸產生促進用化妝料，具有促進玻尿酸產生的作用。
本發明之玻尿酸產生促進劑之特徵為：將血管生成素及/或血管生成素分解物作為有效成分。血管生成素係一種血管形成因子，由於血管形成活性，啟示能使用在外傷、潰瘍、臟器移植、循環機能衰竭等疾病，此外，已知有使用在護髮、生髮劑之例(日本特開平4-210618號公報)、作為美白劑使用之例子(日本特開平6-312922號公報)。但是，關於血管生成素及其分解物具有皮膚玻尿酸產生促進作用，可作為玻尿酸酸產生促進劑之情事係為未知。
本發明之血管生成素係從哺乳動物之乳汁製備。供給源可列舉黃牛、水牛、人、豬、綿羊、山羊、馬等的乳汁。血管生成素係公知物質且已有市售，為了製造血管生成素，可採用於工業上可有利地利用的公知方法，例如如日本特開平2-296000號公報所記載，組合陽離子交換層析與凝膠過濾層析將血管生成素精製之方法。又，本發明也可使用利用基因工程方法生產的血管生成素。
血管生成素分解物，可使用將上述血管生成素以胰蛋白酶、胰酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、木瓜酶、激肽釋放酶、組織蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶、V8蛋白酶等蛋白質分解酵素進行限制性的分解使得分子量成為8,000以下而得的胜肽混合物。惟分子量之下限宜為500以上較佳。
本發明之玻尿酸產生促進劑，藉由經口投予或塗佈而發揮玻尿酸產生促進效果。本發明之玻尿酸產生促進劑進行經口投予時，可以在係有效成分之血管生成素或血管生成素分解物原本的狀態使用，也可依常法製劑化為粉末劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、飲用劑等後使用。本發明中，粉末劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑等經口劑，可使用例如澱粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧基甲基纖維素、玉米澱粉、無機鹽類等賦形劑依常法製劑化。在此種製劑當中，除了前述賦形劑以外，也可適當使用黏結劑、崩散劑、界面活性劑、滑澤劑、流動性促進劑、著色料、香料等。更具體而言，黏結劑，例如：澱粉、糊精、阿拉伯膠、明膠、羥基丙基澱粉、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、結晶性纖維素、乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮。又，崩散劑，例如：澱粉、羥基丙基澱粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、交聯羧基甲基纖維素鈉、結晶性纖維素等。界面活性劑，可列舉大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯等，滑澤劑可列舉滑石、蠟、蔗糖脂肪酸酯、氫化植物油等，流動性促進劑可列舉無水矽酸、乾燥氫氧化鋁、矽酸鎂等。
再者，可將該等血管生成素及/或血管生成素分解物以原本狀態或製劑化後摻合於營養劑或飲食品等。又，若將N-乙醯基葡糖胺或N-甲基-L-絲胺 酸等自以往據認為具有對於玻尿酸產生為有效之作用之成分與血管生成素及/或血管生成素分解物同時摻合，能期待更良好的玻尿酸產生促進作用。又，血管生成素及/或血管生成素對熱較安定，所以含有血管生成素及/或血管生成素分解物的原料可於通常實施的條件進行加熱殺菌。
塗佈本發明之玻尿酸產生促進劑時，因應其使用目的，可藉由摻合於通常使用之公知成分中，而製備為液劑、固體劑、半固體劑等各種劑形，理想的組成物可列舉軟膏、凝膠、乳霜、噴劑、貼劑、洗劑、粉末等。例如：本發明之玻尿酸產生促進劑藉由混合於凡士林等烴、硬脂醇、肉豆蔻酸異丙酯等高級脂肪酸低級烷酯、羊毛脂等動物性油脂、甘油等多元醇、甘油脂肪酸酯、單硬脂酸、聚乙二醇等界面活性劑、無機鹽、蠟、樹脂、水及視須要的對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丁酯等保存料，可製造玻尿酸產生促進用化妝料或醫藥品。
本發明之玻尿酸產生促進劑利用經口投予時之有效量，取決於其製劑形態、投予方法、使用目的、及適用此促進劑之患者的年齡、體重、病狀來適當規定，並不一定，但依使用大鼠之動物實驗的結果解明：為了顯示玻尿酸產生促進作用，大鼠體重每1kg須要攝取5.0μg以上的血管生成素及/或血管生成素分解物。因此，利用外插法，若通常成人每人每日攝取5.0μg以上之血管生成素及/或血管生成素分解物，能夠期待效果，所以以確保此必要量之方式摻合於飲食品或以醫藥的形式投予即可。又，投予可視需要一日分成數次。
本發明之玻尿酸產生促進劑利用塗佈時之有效量，依劑形而異，就適用之組成物全量為基準而言，較佳為摻合乳來源之血管生成素及/或血管生成素分解物使成為0.001~2重量%。惟，如沐浴劑之類的在使用時會稀釋者，可更增加摻合量。
實施例
以下舉實施例及試驗例詳細說明本發明，但此等僅單純列舉本發明之 實施態樣，完全不限定本發明。
實施例1
用去離子水將填充有陽離子交換樹脂的磺化CHITOPEARL(富士紡績股份有限公司製)400g之管柱(直徑5cm×高度30cm)充分洗淨之後，將未殺菌的脫脂乳40公升(pH6.7)以流速25ml/min對該管柱進行通液。於通液後，用去離子水充分洗淨該管柱，以含有2.0M氯化鈉之0.02M碳酸緩衝液(pH7.0)洗提。然後，使含有血管生成素之洗提組分吸附於S-Sepharose FF管柱(AMERSHAM BIOSCIENCES公司製)，以去離子水充分洗淨，以10mM磷酸緩衝液(pH7.0)平衡化後，以0~2.0M氯化鈉的線性梯度將已吸附的組分洗提，回收含有血管生成素的組分。然後，將此組分以HiLoad16/60 Superdex 75pg(AMERSHAM BIOSCIENCES公司)製)凝膠過濾層析儀處理，獲得含血管生成素之組分1.8g。又，以此方式獲得之含多量血管生成素的組分中的血管生成素之純度為20%，可直接作為玻尿酸產生促進劑。
實施例2
用去離子水將填充有係陽離子交換樹脂的磺化CHITOPEARL(富士紡績股份有限公司製)3000g之管柱充分洗淨之後，將未殺菌的脫脂乳100公升(pH6.7)對該管柱進行通液。然後，用去離子水充分洗淨該管柱，以0.1~2.0氯化鈉之的直線濃度梯度洗提。然後，將含有血管生成素之洗提組分以S-Sepharose陽離子交換層析(AMERSHAM BIOSCIENCES公司製)分離，將獲得之含血管生成素之組分於90℃進行10分鐘加熱處理並離心分離，以去除沉澱。然後，將該血管生成素的組分依序以MonoS陽離子交換層析、Superose 12凝膠過濾層析、羥基磷灰石層析及C4逆相層析處理，獲得血管生成素55mg(試樣A)。又，以此方式獲得之血管生成素之純度為99%，可直接作為玻尿酸酸產生促進劑使用。
實施例3
將實施例2獲得之血管生成素5.0mg懸浮於水10ml，加入胰酶使得最終濃度成為0.01%，於37℃進行酵素處理5分鐘至6小時。然後，於90℃ 進行5分鐘加熱處理使酵素失活後，冷凍乾燥獲得血管生成素分解物4.0mg(試樣B、C、D)。又，以此方式獲得之血管生成素分解物之平均分子量係，B為約3,000、C為約500、D為約300。組分B、C、D，可直接用作為玻尿酸產生促進劑。
[試驗例1]
針對實施例2獲得之試樣A、及實施例3獲得之試樣B~D，利用使用大鼠之動物實驗檢驗玻尿酸產生促進作用。將7週大的Wistar系雄大鼠分成以下9個試驗群(n=6)：生理食鹽水投予群(對照群)、大鼠體重每1kg投予5μg之實施例2獲得之試樣A之群(A-1群)、投予50μg之實施例2獲得之試樣A之群(A-2群)、大鼠體重每1kg投予5μg實施例3獲得之試樣B~D之群(B-1~D-1群)、大鼠體重每1kg投予50μg之實施例3獲得之試樣B~D之群(B-2~D-2群)；每日1次各以探針進行經口投予並飼養10週。針對皮膚之玻尿酸酸量，將在試驗前日剃毛的大鼠屠殺後迅速回收的皮膚組織(各300mg)供測定。將因加熱使蛋白質變性的皮膚組織以肌動蛋白酶(actinase)進行蛋白質分解，再以玻尿酸酶(hyaluronidase)分解而得之玻尿酸以HPLC法測定。其結果如表1。
此結果顯示：10週後之可溶性組份中玻尿酸量，相較於對照群，在所有的試驗群均顯著為較高值。由此可知，血管生成素及/或血管生成素分解物具有玻尿酸產生促進作用，作為玻尿酸產生促進劑有用。又，可知：該玻尿 酸產生促進作用，於大鼠體重每1kg最低投予5.0μg血管生成素及/或血管生成素分解物的情形可觀察到。
[試驗例2]
針對實施例2獲得之試樣A及實施例3獲得之試樣B、C、D，利用使用正常人類纖維母細胞株[從白人女性的皮膚採集之CCD45SK(ATCCRL 1506)]之實驗檢驗玻尿酸產生促進作用。使用含10體積%胎牛血清(以下簡稱FBS)之修飾EAGLE培養基(MEM、10-101、大日本製藥公司製)，將正常人類纖維母細胞株接種於24井板，使成為4×104個/井/0.4ml，於5%二氧化碳氣體、飽和水蒸氣下、37℃培養24小時後，培養基更換為含0.6體積%FBS之MEM培養基。然後，添加實施例2獲得之試樣A及實施例3獲得之試樣B、C、D到各井，使得成為0.1體積%(n=6)，培養72小時，獲得培養液。由以此方式獲得之培養液測定玻尿酸量(Biotech Trading Partners公司製)。又，將不添加血管生成素或血管生成素分解物作為對照，進行同樣的試驗。其結果如表2。
由此可知：添加了血管生成素及/或血管生成素分解物之群，相較於未添加血管生成素及/或血管生成素分解物之群(對照)，均顯示2倍以上之玻尿酸產生促進能力。由此可知，血管生成素及/或血管生成素分解物對於皮膚纖維母細胞作用，有促進玻尿酸產生之作用，作為玻尿酸產生促進劑係有用。
實施例4
依常法製造表3所示配比之玻尿酸產生促進用飲料。製造的飲料的風味良好，即使長期保存也不發生風味劣化，也無沉澱等問題。
實施例5
依常法製作表4所示配比的麵糰並成形後，烘焙以製造玻尿酸產生促進用餅乾。
實施例6
依常法製造表5所示配比的玻尿酸產生促進劑。
實施例7
依常法製造表6所示配比的化妝水。
實施例8
依常法製造表7所示配比的乳霜。
[試驗例3]
使用實施例7獲得之化妝水及實施例8獲得之乳霜，進行實際使用測試。作為比較品，係使用除了不含血管生成素及/或血管生成素分解物以外均與實施例7及8為相同配比者。將認為有顏面鬆弛或小細紋的有乾燥皮膚的成人女性20人每1群10人，隨機分為2群(A、B群)，又，將認為手部皮膚粗糙的女性20人每1群10人，隨機分為2群(C、D群)，每日2次與通常使用狀態同樣地塗佈以下實施例品及比較品10日：在A群的顏面塗佈本發明品之化妝水2g，在B群之顏面塗佈比較品之化妝水2g，在C群之手指塗佈本發明品之乳霜2g，在D群之手指塗佈比較品之乳霜2g。結果如表8。
[表8]
由表8的結果可知：本發明品之化妝水，相較於比較品之化妝水，乾燥感之改善、皮膚粗糙等改善顯著，實際驗證了玻尿酸產生促進效果優異。又，針對本發明品之乳霜，亦為相較於比較品之乳霜，可觀察到乾燥感之改善、皮膚粗糙有顯著改善，可知有抑制皮膚粗糙等自然惡化的效果。
[試驗例4]
以因為變形性關節炎而有輕度疼痛的患者20名作為對象，每日1次飲用100ml的實施例4所示的試驗食品，進行1年期間的臨床試驗。關節之疼痛及機能之評價，係以對於疼痛之可見類比尺度(VAS)、及關節炎之關節的疼痛、機能、及僵硬相關的Western Ontario and McMaster Universities(WOMAC)指標，進行變形性關節炎之評價。結果如表9。
從表9之結果可知：本發明品之試驗食品，相較於比較品之試驗食品，關節之疼痛及機能之改善較顯著，實際驗證了玻尿酸產生促進效果優異。

Claims (10)

  1. 一種玻尿酸產生促進劑，其係將血管生成素及/或血管生成素分解物作為有效成分。
  2. 如申請專利範圍第1項之玻尿酸產生促進劑，其中，該血管生成素分解物之分子量為500以上、8000以下。
  3. 如申請專利範圍第1項之玻尿酸產生促進劑，其中，該血管生成素分解物係將血管生成素以蛋白質分解酵素進行分解而得者。
  4. 如申請專利範圍第3項之玻尿酸產生促進劑，其中，該蛋白質分解酵素係選自於胰蛋白酶、胰酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、木瓜酶、激肽釋放酶(kallikrein)、組織蛋白酶(cathepsin)、嗜熱菌蛋白酶(thermolysin)、V8蛋白酶中之任1種以上。
  5. 一種皮膚保養劑，其係將血管生成素及/或血管生成素分解物作為有效成分。
  6. 如申請專利範圍第5項之皮膚保養劑，其中，該皮膚保養係皮膚粗糙之預防及/或改善。
  7. 一種玻尿酸產生促進用飲食品，其係摻合了如申請專利範圍第1至4項中任一項記載之血管生成素及/或血管生成素分解物。
  8. 一種玻尿酸產生促進用化妝料，其係摻合了如如申請專利範圍第1至4項中任一項記載之血管生成素及/或血管生成素分解物。
  9. 一種膚質之改善方法，其係利用經口攝取或塗佈血管生成素及/或血管生成素分解物。
  10. 一種膚質之改善方法，其係利用每日經口攝取5.0μg以上之血管生成素及/或血管生成素分解物，或塗佈摻合了血管生成素及/或血管生成素分解物0.001~2重量%的組成物。
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