CN117025607A - 一种用于抑制病毒的miRNA及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于抑制病毒的miRNA及其应用，属于生物医药技术领域；本发明从茅苍术中提取出序列如SEQ.ID.NO.1或SEQ.ID.NO.2所示的miRNA；所述miRNA与冠状病毒S蛋白的部分区域完全匹配且具有一定的细胞亲和力，能够抑制冠状病毒的复制，具有抗病毒的能力；所述miRNA在制成病毒抑制剂中具有很好的应用。

Description

一种用于抑制病毒的miRNA及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于抑制病毒的miRNA及其应用。
背景技术
冠状病毒(coronavirus，CoV)为正链单股RNA病毒，亚科分为α、β、γ、δ四个属，可以感染人类的有7种，其中SARS冠状病毒(SARS－CoV)、中东呼吸综合症冠状病毒(MERS－CoV or HCoV－EMC)、新型冠状病毒(SARS－CoV－2)致病性较强，均可引起重症肺炎。新型冠状病毒感染(coronavirus disease2019,SARS-COV-2)是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染导致的急性呼吸道传染病，病毒感染人体以后，通过与肺泡上皮的血管紧张素转化酶受体Ⅱ结合进入人体，可以使肺泡上皮细胞脱落，细胞被病毒感染以后，病毒在细胞内进行核酸的转录、复制，细胞会出现坏死，坏死的肺泡上皮细胞被淋巴细胞所清除，从而引起肺部炎症。
miRNA与机体代谢、免疫、肿瘤等生理病理过程有密切联系，已经成为人们在生命科学研究中的热点之一。作为治疗剂，miRNAs在治疗各种类型的癌症、心脏病、哮喘、肺炎等方面得到了广泛的分析和记录。miRNAs具有抗病毒的潜力，其可以通过影响病毒RNA的合成、阻止病毒复制、抑制亲病毒蛋白或将病毒推入潜伏期来实现抗病毒的目的，其还可以通过抑制蛋白质翻译和诱导病毒mRNA降解来抑制病毒基因的表达。
外泌体(exosomes)是活细胞分泌的来源于晚期核内体(也称为多囊泡体)的膜性小囊泡，其天然存在于真核生物的体液中，包括血液、尿液、唾液、母乳、脑脊液以及细胞培养液。多数报道中的外泌体是直径在40～100nm，密度在1.13～1.21g/ml的小囊泡。近几年，研究发现外泌体中含有细胞特异的蛋白质、脂质。外泌体功能取决于其所来源的细胞类型，其可参与细胞间通讯、参与到机体免疫应答、抗原提呈、细胞迁移、细胞分化、肿瘤侵袭等方方面面。
化湿败毒方由14味中药组成，其中茅苍术是化湿败毒方的主要成分之一，现代医学研究表明茅苍术的干燥块茎具有调节免疫、抗肿瘤等作用。因此，可以从茅苍术中寻找能够一种用于抑制冠状病毒的RNA。
发明内容
针对现有技术中存在不足，本发明提供了一种用于抑制病毒的miRNA及其应用；本发明从茅苍术中提取出核苷酸序列如SEQ.ID.NO.1或SEQ.ID.NO.2所示的miRNA；所述miRNA与冠状病毒S蛋白的部分区域完全匹配且具有一定的细胞亲和力，能够抑制冠状病毒的复制，具有抗病毒的能力；所述miRNA在制成病毒抑制剂中具有很好的应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明首先提供了一种用于抑制病毒的miRNA，所述miRNA的核苷酸序列如SEQ.ID.NO.1或SEQ.ID.NO.2所示；
SEQ.ID.NO.1：ACCUGCUCUGAUACCAUGUUGUGA；
SEQ.ID.NO.2：UUUGGAUUGAAGGGAGCUCUA。
本发明还提供了一种生物安全的载体，所述载体中包含上述miRNA。
优选地，所述载体包括外泌体。
本发明还提供上述miRNA或载体的应用，所述应用包括：
(A)抑制病毒的复制；和/或
(B)制备病毒抑制剂；和/或
(C)制备预防和/或治疗病毒引起的病症及其症状的药物。
优选地，所述病毒包括冠状病毒，更优选为SARS-COV-2病毒。
本发明还提供了一种非治疗目的的抑制病毒复制的方法，所述方法为采用上述miRNA和/或载体抑制病毒复制。
优选地，所述病毒包括冠状病毒，更优选为SARS-COV-2病毒。
本发明还提供了一种病毒抑制剂，所述病毒抑制剂以上述miRNA和/或载体为活性成分。
优选地，所述病毒包括冠状病毒，更优选为SARS-COV-2病毒。
本发明还提供了一种预防和/或治疗病毒引起的病症及其症状的药物，所述药物以上述miRNA和/或载体为活性成分。
优选地，所述病毒包括冠状病毒，更优选为SARS-COV-2病毒。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明从茅苍术中筛选获得miRNA，所述miRNA与SARS-COV-2病毒S蛋白的部分区域完全匹配，并且具有一定的亲细胞和力，因此能够一定程度上抑制SARS-COV-2病毒的复制；所述miRNA具有抗病毒能力的效果，能够用于制备病毒抑制剂。
本发明将miRNA导入到生物安全的载体中，例如可以将miRNA转染至HEK293T细胞中，从HEK293T细胞中分离外泌体，借助生物安全的载体，阻断SARS-COV-2病毒S蛋白的合成，抑制SARS-COV-2病毒侵袭能力，快速高效地降低病人体内的病毒拷贝数，从而达到抑制新冠病毒的目的。
本发明中以外泌体为载体，所述外泌体被视为特异性分泌的膜泡，参与细胞间通讯。外泌体里含有蛋白质、miRNA等多种生物活性物质，通过膜融合作为细胞间的桥梁，将miRNA和蛋白质等内容物传递给其他细胞。本发明中所述miRNA可以人工合成，所述外泌体可以在低温下储存。并且，所述miRNA和外泌体成本低，可以实现大规模的生产，能够用于抑制病毒的复制、制备病毒抑制剂或制备预防和/或治疗病毒引起的病症及其症状的药物。所述miRNA和外泌体对充分发挥中医药救治新冠病毒感染中具有重要意义。
附图说明
图1为茅苍术测序后miRNA富集程度的结果图(A)和病毒基因组上miRNA潜在的靶向结合位点数量图(B)，其中A1～A5为158个miRNA的富集程度。
图2为细胞培养基收集外泌体的示意图(A)、miRNA转染后透射电镜观察HEK293T细胞外泌体的形态图(B)以及Western Blot实验验证外泌体标志蛋白的结果图(C)；其中B1为空白对照，B2和B3是分别含两种miRNA转染的外泌体。
图3为HEK293T细胞外泌体miRNA抗病毒活性的鉴定流程图(A)和qPCR(n＝3)定量检测感染细胞培养上清液中的病毒产量(B),B1～B2是由两种miRNA转染HEK293T细胞后分泌的外泌体抑制SARS-CoV-2复制的实验研究。
具体实施方式
下面结合附图以及具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。以下实施案例中的方法、设备、材料，如果未进行特别说明，均为本领域常规方法、设备和材料，均可由市场购得。
实施例1：miRNA的获取及测序分析
(1)miRNA的提取：
取适量的茅苍术样品，倒入液氮进行研磨，此过程要迅速，保持研钵中有液氮，采用通用植物microRNA提取试剂盒(无锡百泰克生物技术有限公司)从茅苍术中提取miRNA，整个实验过程中要使用无酶无菌的枪头、EP管，从而降低miRNA的降解。通过增大植物提取样品量，在提取过程中增加裂解液剂量，增加氯仿的使用次数，尽可能使核蛋白体分解，以减少植物体蛋白污染。
(2)miRNA测序分析：
委托百迈克生物科技有限公司对步骤(1)中提取到的miRNA进行测序分析，分析步骤如下：
(A)使用Illumina深度测序技术对miRNA片段进行测序，发现富集度高的miRNA；
(B)采用novaseq6000 PE150平台对茅苍术中miRNA进行测序，平均每个样品产生10M clean reads(单个样品数据量往下浮动小于5％)将比对到参考基因组的reads与miRbase数据库中已知的miRNA的成熟序列及其上游2nt与下游5nt的范围进行比对，比对最多允许一个错配，测序结果如图1所示。
图1为茅苍术测序后miRNA富集程度的结果图(A)和病毒基因组上miRNA潜在的靶向结合位点数量图(B)，从图1A中可以看出，茅苍术中存在许多miRNA的表达，通过测序中发现了158个miRNA，其中有5个富集程度高的miRNA。
将上述5个富集程度高的miRNA分别输入RNAhybrid软件与冠状病毒SARS-COV-2全基因组序列(NC_045512.2)进行比对分析，获得了针对SARS-COV-2病毒基因组具有靶向能力和结合位点较强的miRNA。通过比对发现，2个miRNA对SARS-COV-2病毒的基因组具有靶向能力，所述miRNA分别为bdi-miR7782-3p和aof-miR159，其核苷酸序列如下所示：
bdi-miR7782-3p：ACCUGCUCUGAUACCAUGUUGUGA(SEQ.ID.NO.1)；
aof-miR159：UUUGGAUUGAAGGGAGCUCUA(SEQ.ID.NO.2)。
为了验证上述两个miRNA抗SARS-COV-2的效果，本实施例中通过生物信息学分析预测了2个miRNA在SARS-CoV-2基因组中的结合位点，预测结果如图1B所示。从图中可以看出，miRNA7782-3p与SARS-CoV-2基因组有129个结合位点，miRNA159与SARS-CoV-2基因组有47个结合位点。因此，我们推测上述2个miRNA可能能够抑制SARS-CoV-2蛋白的翻译。
实施例2：miRNA的转染及外泌体的制备
(1)将HEK293T细胞(普诺赛生命科技有限公司)在37℃、5％CO2、10％胎牛血清(南京森贝伽生物科技有限公司)和1％青霉素-链霉素(南京森贝伽生物科技有限公司)的高糖DMEM(Gibco)中培养。待HEK293T细胞复苏、传代后，根据EL转染试剂盒(北京全式金生物技术有限公司)说明，对HEK293T细胞进行转染。将合成2个miRNA或对照非编码RNA(ncRNA)转染至HEK293T细胞中，转染4-6后小时更换培养基，继续培养48后收集上清。
(2)采用如图2A所示的方法从细胞上清液中制备外泌体，具体步骤为：
根据上述(1)的步骤，分别取ncRNA、miR7782-3p、miR159转染后的细胞上清液，先以4℃、500×g的条件离心10min，去沉淀取上清后，再以4℃、2000×g的条件离心10min，去沉淀取上清后，最后以4℃、10000×g的条件离心20min后取上清液，将得到的上清液使用0.22μm孔径过滤器过滤，然后从收获的上清液在4℃、110000×g的条件离心75min(离心2次)后分离外泌体，弃去沉淀，用PBS洗涤两次，将外泌体重悬浮于PBS中，使用0.22μm孔径过滤器过滤，得到外泌体，-80℃保存，备用。
在透射电镜下观察HEK293T细胞外泌体的形态，观测结果如图2B所示。从图2B中可以看出，转染之后miR7782-3p、miR159这2个miRNA的细胞外泌体个体完整，观察到小囊泡，可见明显完整膜结构，呈茶托样。Western Blot实验验证外泌体标志蛋白的结果如2C所示。
实施例3：miRNA抗病毒成分的验证
将非洲绿猴肾VeroE6细胞系(普诺赛生命科技有限公司)在37℃、5％CO2条件下，在生长培养基(MEM培养基中加入10％胎牛血清和1％ P/S)中培养。SARS-CoV-2毒株(NC_045512.2)在Vero E6细胞中繁殖，有关于SARS-CoV-2活病毒的实验都是在P3实验室进行。
为了评价上述miRNA对SARS-CoV-2复制的直接影响，采用如图3A所示的鉴定流程来评价HEK293T细胞外泌体miRNA的抗病毒活性，具体方法如下所示：
分别将分离的含miR7782-3p、miR159和ncRNA的外泌体与5×104VeroE6细胞在生长培养基中孵育8h，孵育结束后更换新的生长培养基并感染SARS-CoV-2。在感染后24h，通过实时定量RT-PCR(qRT-PCR)定量检测细胞上清液中病毒的拷贝数来评价疗效，检测结果如图3B所示。
从图3B中可以看出，细胞外泌体miR7782-3p对SARS-CoV-2病毒复制的抑制率为68％(从4.32×109到1.28×109拷贝/mL)；细胞外泌体miR159对SARS-CoV-2病毒复制的抑制率为26％(从4.12×109到3.05×109拷贝/mL)。可见，细胞外泌体miR7782-3p和miR159能够不同程度的抑制SARS-CoV-2病毒的复制。
综上所述，本发明提供的2个miRNA与SARS-COV-2病毒S蛋白的部分区域完全匹配，并且具有一定的亲细胞和力，因此能够一定程度上抑制SARS-COV-2病毒的复制；所述miRNA具有抗病毒能力的效果，能够用于制备病毒抑制剂。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种用于抑制病毒的miRNA，其特征在于，所述miRNA的核苷酸序列如SEQ.ID.NO.1或SEQ.ID.NO.2所示；
SEQ.ID.NO.1：ACCUGCUCUGAUACCAUGUUGUGA；
SEQ.ID.NO.2：UUUGGAUUGAAGGGAGCUCUA。
2.一种载体，其特征在于，所述载体中包括权利要求1所述的miRNA。
3.根据权利要求2所述的载体，其特征在于，所述载体包含外泌体。
4.权利要求1所述的miRNA或权利要求2～3任一项所述的载体的应用，其特征在于，所述应用包括：
(A)抑制病毒的复制；和/或
(B)制备病毒抑制剂；和/或
(C)制备预防和/或治疗病毒引起的病症及其症状的药物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述病毒包括冠状病毒，更优选为SARS-COV-2病毒。
6.一种非治疗目的的抑制病毒复制的方法，其特征在于，所述方法为采用权利要求1所述的miRNA和/或权利要求2～3任一项所述的载体抑制病毒复制。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述病毒包括冠状病毒，更优选为SARS-COV-2病毒。
8.一种病毒抑制剂，其特征在于，所述病毒抑制剂以权利要求1所述的miRNA和/或权利要求2～3任一项所述的载体为活性成分。
9.根据权利要求8所述的病毒抑制剂，其特征在于，所述病毒包括冠状病毒，更优选为SARS-COV-2病毒。
10.一种预防和/或治疗病毒引起的病症及其症状的药物，所述药物以权利要求1所述的miRNA和/或权利要求2～3任一项所述的载体为活性成分。
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