CN116997551A - Egfr调节剂的合成 - Google Patents

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CN116997551A CN202180083317.4A CN202180083317A CN116997551A CN 116997551 A CN116997551 A CN 116997551A CN 202180083317 A CN202180083317 A CN 202180083317A CN 116997551 A CN116997551 A CN 116997551A
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Abstract

本文提供了用于合成可用作EGFR调节剂的化合物的方法。具体地，本文提供了用于合成化合物A的方法：

Description

EGFR调节剂的合成
背景技术
本公开涉及用于合成2-((3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)硫代)-N-(喹啉-3-基)乙酰胺(化合物A)和其盐的方法：
化合物A是可用于治疗或预防与异常EGFR活性相关的疾病或病症(例如，癌症)的EGFR调节剂。
EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和阿法替尼(afatinib)作为单一药剂在治疗具有体细胞突变(如L858R或外显子19中的缺失，即E746-A750)的肺腺癌中最为成功，所述体细胞突变赋予对此类药物的敏感性，根据种族和性别，这种肺腺癌会在7-20％的患者中发生。不幸的是，反应很少持续超过一年，因为几乎所有患者都对疗法产生抗性。第三代不可逆抑制剂奥希替尼(osimertinib)(AZD9291)可有效治疗原初以及对第一代或第二代TKI具有获得性抗性的患者。然而，在用奥希替尼治疗的一年内，大多数患者在EGFR激酶结构域(C797S)中发生了另一个突变，所述结构域是药物共价连接位点。尽管已经报道了靶向奥希替尼抗性EGFR的若干方法，但截至目前，针对具有C797S突变的这些患者尚无TKI治疗选择。化疗是唯一的选择。
鉴于前述内容，需要以除了抑制EGFR酪氨酸激酶活性以外的方式靶向EGFR的癌症治疗剂。还需要一种治疗癌症的治疗剂，所述治疗剂在初始使用后不会产生抗药性。
PCT公开第WO 2019/165358号公开了化合物A作为EGFR调节剂并且提供了一种用于制备所述化合物A的方法，所述文献通过引用整体并入本文。然而，期望获得使化合物A具有更高产率和纯度的改进的合成方法，特别是对于化合物A的商业生产。
发明内容
本文提供了用于合成化合物A或其盐或溶剂化物的方法：
所述方法包括(i)将化合物I与卤化试剂或磺酰化试剂混合，以形成化合物II：
其中R是甲基或氮保护基团，并且Z是卤素或磺酸酯基团。在一些情况下，R是甲基。在一些情况下，R是氮保护基团。在一些情况下，R是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基或对甲氧基苄基(PMB)。在一些情况下，Z是磺酸酯基团。在一些情况下，所述磺酸酯基团是三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或硝基苯磺酸酯。在一些情况下，所述磺酸酯基团是三氟甲磺酸酯。
在一些情况下，化合物II是通过将化合物I与卤化试剂混合而合成的。在一些情况下，所述卤化试剂是氯化试剂。在一些情况下，所述氯化试剂包括草酰氯、SOCl2或POCl3。
在一些情况下，化合物II是通过将化合物I与磺酰化试剂混合而合成的。在一些情况下，所述磺酰化试剂选自三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲苯磺酰氯、甲苯磺酸酐、硝基苯磺酰氯和全氟烷基磺酸酐。在一些情况下，所述磺酰化试剂是三氟甲磺酸酐。
在一些情况下，化合物II是通过将化合物I与卤化试剂或磺酰化试剂在有机溶剂中混合而合成的。在一些情况下，化合物II是通过将化合物I与卤化试剂或磺酰化试剂在有机溶剂的混合物中混合而合成的。在一些情况下，化合物II是通过将化合物I与卤化试剂或磺酰化试剂在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中混合而合成的。
在各个实施例中，所述方法进一步包括通过以下方式来合成化合物A：(ii)(a)在存在碱的情况下将化合物II与化合物III混合，以形成化合物A：
或者
(b)(I)将化合物II与亲核硫化试剂混合，以形成化合物IIA，然后(II)在存在碱的情况下将化合物IIA与化合物IIIA混合，以形成化合物A：
其中X是卤素。
在一些情况下，X是Br或Cl。在一些情况下，X是Cl。
在一些情况下，所述方法包括通过在存在碱的情况下将化合物II与化合物III混合以形成化合物A来合成化合物A。在一些情况下，所述碱是NaH、NaOH、KOH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
在一些情况下，所述方法包括通过以下方式来合成化合物A：(b)(I)将化合物II与亲核硫化试剂混合，以形成化合物IIA，然后(II)在存在碱的情况下将化合物IIA与化合物IIIA混合，以形成化合物A。在一些情况下，所述亲核硫化试剂包括Li2S、Na2S、K2S、Li2Sx、Na2Sx、K2Sx(其中x＝2-5)、NaBH4/S、NaSH、AcSK、硫脲或其盐或水合物。在一些情况下，所述亲核硫化试剂包括Na2S的水合物。在一些情况下，所述亲核硫化试剂包括Na2S·4H2O。
在一些情况下，所述方法包括通过(b)(I)将化合物II与亲核硫化试剂在有机溶剂中混合以形成化合物IIA来合成化合物A。在一些情况下，所述方法包括通过(b)(I)将化合物II与亲核硫化试剂在有机溶剂的混合物中混合以形成化合物IIA来合成化合物A。在一些情况下，所述方法包括通过(b)(I)将化合物II与亲核硫化试剂在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中混合以形成化合物IIA来合成化合物A。
在一些情况下，所述方法包括通过(II)在存在碱的情况下将化合物IIA与化合物IIIA混合以形成化合物A来合成化合物A。在一些情况下，所述碱是K2CO3。
在一些情况下，所述方法包括通过(II)在存在碱的情况下将化合物IIA与化合物IIIA在有机溶剂中混合以形成化合物A来合成化合物A。在一些情况下，所述有机溶剂是异丙醇。
在各个实施例中，所述方法进一步包括通过以下方式来合成化合物A：(iii)任选地，当R是氮保护基团时，去除所述氮保护基团并且使所得去保护的胺甲基化，以形成化合物A，其中R是甲基。在一些情况下，当所述方法包括步骤(iii)时，R是氮保护基团。在一些情况下，步骤(iii)在步骤(ii)(b)(I)与(ii)(b)(II)之间进行。在一些情况下，当R是氮保护基团时，所述方法进一步包括从化合物IIA中去除所述氮保护基团，并且使所述所得去保护的胺甲基化以形成化合物IIA，其中R是甲基。在一些情况下，去除所述氮保护基团包括在存在酸的情况下混合。在一些情况下，所述去保护的胺是通过与NaBH(OAc)3、CH2O和乙酸混合来甲基化的。
通过审阅以下详细描述，另外的方面和优势对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。下文的描述包含具体实施例，应当理解，本公开是说明性的并且并不旨在将本发明限制于本文所描述的具体实施例。
具体实施方式
本文提供了用于合成EGFR调节剂和其盐的方法。具体地，提供了用于合成2-((3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)硫代)-N-(喹啉-3-基)乙酰胺(化合物A)和其盐的方法：
PCT公开第WO 2019/165358号(“'358申请”)公开了化合物A作为EGFR调节剂并且提供了一种用于制备所述化合物A的方法，所述文献通过引用整体并入本文。
'358申请总体上描述了用于制备化合物(如以下方案1中所示的化合物A)的程序，所述程序根据'358申请的第[0090]段(一般程序A)的公开内容进行调整。'358申请描述了将经取代的乙酰胺7A-G添加到含3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮(标记为化合物6)的无水乙腈中并且加温至40℃。接着，将2M碳酸钾水溶液添加到反应混合物中，并且将反应维持在40℃，直到TLC分析指示起始材料损失和新的Rf点(通常2-6小时)。按照方案1中的程序，使用2-氯乙酰胺7，制备经取代的3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-硫醇8A-G，包含使用7C(2-氯-N-喹啉-3-基-乙酰胺)来制备化合物A(在'358申请中称为“8C”)。
方案1–′358申请的一般程序A
反应条件：(i)2M K2CO3水溶液，乙腈，40℃
Y：C0-6亚烷基
B：任选地经取代的C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-8元环烷基或3-12元杂环烷基
′358申请进一步描述了用于合成中间体化合物(如方案1中的化合物6)的方法。根据′358申请的第[0105]段(实例15-28)进行调整的以下方案2表示如在′358申请中描述的合成经取代的2-(4-溴苯基)-3-硫亚基-1，4，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯化合物(例如，化合物6)的一般方法。简要地，向2-(4-溴苯基)-3-氧代-1，4，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯于THF中的溶液中添加劳氏试剂(Lawesson′s reagent)，并且将反应混合物加热至60℃，直至通过TLC完成反应。将反应混合物浓缩至硅胶上，并且通过快速柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)进行纯化，以得到2-(4-溴苯基)-3-硫亚基-1，4，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯。
方案2–′358申请的经取代的2-(4-溴苯基)-3-硫亚基-1，4，8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯化合物的合成
反应条件：(i)劳氏试剂，THF
'358申请的方法对于大规模合成具有若干缺点。显著地，用于将酰胺部分转化为硫代酰胺的劳氏试剂是有恶臭的且对水分高度敏感，并且在以数百克的规模进行酰胺到硫代酰胺的转化中存在潜在困难。'358申请的过程还采用若干柱色谱法纯化步骤，这对于以数百克或更大的规模进行的合成而言是不切实际的。
有利地，本文所述的方法避免了使用劳氏试剂来制备硫代酰胺，并且更实用且产率更高。本文所述的方法还避免了通过柱色谱法进行纯化的必要性。
本文描述了用于合成化合物A和其盐的方法：
所述方法包括(i)将化合物I和卤化试剂或磺酰化试剂混合，以形成化合物II：
其中R是甲基或氮保护基团，并且Z是氯化物或磺酸酯基团；
(ii)
(a)在存在碱的情况下将化合物II与化合物III混合，以形成化合物A：
或者
(b)(I)将化合物II与亲核硫化试剂混合，以形成化合物IIA，然后(II)在存在碱的情况下将化合物IIA与化合物IIIA混合，以形成化合物A：
其中X是Cl或Br，以及
(iii)任选地，当R是氮保护基团时，去除所述氮保护基团并且使所得去保护的胺甲基化，以形成化合物A，其中R是甲基，如下面详细讨论的。
如将理解的，所公开的方法涉及通过将硫醇基添加到3-卤基(例如，3-氯)-或3-磺酰氧基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯或将氯-或溴乙酰胺添加到1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮来形成3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-硫代乙酰胺。
在以下方案3中提供了用于本文所述的方法的一般反应方案：
方案3-用于合成化合物A的一般方法
方案3并不旨在限制范围。例如，在必要时，用于去除R的氮保护基团并且用甲基替代所述氮保护基团的步骤(iii)可以在步骤(ii)(a)或(ii)(b)之前或之后。在一些情况下，步骤(iii)可以在步骤(ii)(b)(I)与(ii)(b)(II)之间进行。
化合物II的合成
本公开的方法可以包含合成前体V：
如通篇使用的，R是甲基或氮保护基团。在一些情况下，R是CD3基团(即，氘代甲基)。氮保护基团在本领域中通常是已知的。氮保护基团的非限制性实例包含苄氧基羰基(Cbz)基团、乙酰基基团、叔丁氧基羰基(Boc)基团和9-芴甲氧羰基(Fmoc)基团。
具体地，可以使α-氨基酰胺(前体III)与哌啶-4-酮(前体IV)反应以形成经取代的1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-2-酮(前体V)：
在一些实施例中，前体V的形成是在有机溶剂中进行的。有机溶剂在本领域中通常是已知的。贯穿本文所述的方法可以使用的有机溶剂的非限制性实例包含乙酸乙酯、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、氟苯、萘、三氟甲苯、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢糠醇、二乙醚、二丁醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲亚砜(DMSO)、1,2-二甲氧基乙烷(1,2-DME)、1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)、1,4-二噁烷、环戊基甲基醚(CPME)、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷(DCM)、2-丁酮、甲醇、乙醇、丙醇和2-丙醇或其组合。在一些实施例中，前体V的形成是在乙醇中进行的。在一些实施例中，前体V的形成是在升高温度下进行的。在一些实施例中，前体V的形成是在20℃至100℃，例如，至少20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃和/或至多60℃、70℃、80℃、90℃或100℃，如20℃至80℃、40℃至80℃、50℃至90℃、60℃至80℃、75℃至85℃或70℃至80℃的温度下进行的。在一些实施例中，前体V的形成是在80℃的温度下进行的。
本公开的方法可以包含合成化合物I：
具体地，前体V可以被氧化以形成化合物I。在一些实施例中，化合物I是通过加成-消除反应形成的。在一些实施例中，化合物I是通过用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)处理前体V形成的。在一些实施例中，化合物I是通过用α-溴化试剂处理前体V，随后消除当量的HBr形成的。在一些实施例中，化合物I是通过用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)处理前体V，随后加热以形成化合物I形成的。在一些实施例中，化合物I是通过在存在UV光的情况下用NBS处理前体V以形成化合物I形成的。在一些实施例中，化合物I是通过在存在UV光的情况下用NBS处理前体V并且通过加热以形成化合物I形成的。在一些实施例中，UV光的波长为365nm。在一些实施例中，化合物I是通过在有机溶剂中用NBS处理前体V形成的。在一些实施例中，化合物I是通过在DCM中用NBS处理前体V形成的。在一些实施例中，化合物I是在存在碱的情况下形成的。碱的非限制性实例包含烷基胺，如单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺(例如，单乙胺、二乙胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))；吡啶，如三甲吡啶和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；以及咪唑，如N-甲基咪唑；以及苄胺、甲基苄胺、吗啉、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺、2-羟乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢松香胺、N,N'-双脱氢松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、奎宁、喹啉、赖氨酸、精氨酸、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二甲基吡啶、聚(4-乙烯基吡啶)、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、CaCO3、LiH、NaH、KH、NaOH、LiOH和KOH。在一些情况下，碱是三烷基胺(例如，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))、二甲基吡啶、三甲基吡啶、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、CaCO3、LiH、NaH或KH。在一些实施例中，化合物I的形成是在升高温度下进行的。在一些实施例中，化合物I的形成是在20℃至50℃，例如，至少20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃和/或至多20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，如20℃至50℃、30℃至50℃、40℃至50℃或30℃至40℃的温度下进行的。在一些实施例中，化合物I的形成是在35℃至45℃或35℃至40℃的温度下进行的。在一些实施例中，化合物I的形成是在约40℃的温度下进行的。
本公开的方法可以包含合成化合物II：
如通篇使用的，Z是卤素或磺酸酯基团。在一些情况下，Z是氯化物。在一些情况下，Z是三氟甲磺酸酯。
具体地，化合物I可以与卤化试剂或磺酰化试剂混合，以形成化合物II。卤化试剂和磺酰化试剂在本领域中通常是已知的。在一些情况下，所述卤化试剂是氯化试剂。贯穿本文所述的方法可以使用的氯化试剂的非限制性实例包含SOCl2、POCl3、维尔斯梅尔试剂(Vilsmeier reagent)、草酰氯、PCl5、SOBr2和POBr3。贯穿本文所述的方法可以使用的磺酰化试剂的非限制性实例包含三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲苯磺酰氯、甲苯磺酸酐、苯磺酰氯、苯磺酸酐、硝基苯磺酰氯和全氟烷基磺酸酐。在一些实施例中，将化合物I与卤化试剂混合，以形成化合物II。在一些实施例中，将化合物I与氯化试剂混合，以形成化合物II。在一些实施例中，将化合物I与磺酰化试剂混合，以形成化合物II。在一些实施例中，将化合物I与三氟甲磺酸酐混合，以形成化合物II。
在一些实施例中，化合物II是通过将化合物I与卤化试剂或磺酰化试剂在有机溶剂中混合来形成的。在一些实施例中，化合物II是通过将化合物I与卤化试剂或磺酰化试剂在DCM中混合来形成的。在一些实施例中，化合物II是通过将化合物I与卤化试剂或磺酰化试剂在乙酸乙酯中混合来形成的。在一些实施例中，化合物II是通过将化合物I与卤化试剂或磺酰化试剂在有机溶剂的混合物中混合来形成的。在一些实施例中，化合物II是通过将化合物I与卤化试剂或磺酰化试剂在DCM和乙酸乙酯的混合物中混合来形成的。在一些实施例中，化合物II是通过将化合物I与氯化试剂或磺酰化试剂在有机溶剂中混合来形成的。在一些实施例中，化合物II是通过将化合物I与氯化试剂或磺酰化试剂在有机溶剂的混合物中混合来形成的。在一些实施例中，化合物II通过将化合物I与氯化试剂或磺酰化试剂在DCM和乙酸乙酯的混合物中混合来形成的。在一些实施例中，DCM与乙酸乙酯以2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1或1:1的体积比存在。在一些实施例中，DCM与乙酸乙酯以1.5:1的体积比存在。
在一些实施例中，化合物II是通过在存在碱的情况下，将化合物I与氯化试剂或磺酰化试剂在DCM和乙酸乙酯的混合物中混合来形成的。碱的非限制性实例包含烷基胺，如三烷基胺(例如，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))；吡啶，如三甲吡啶和4-二乙基氨基吡啶(DMAP)；以及咪唑，如N-甲基咪唑；以及二甲基苄胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、甲基吡啶、N-甲基二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢松香胺、N,N'-双脱氢松香胺、N-甲基葡糖胺、奎宁、喹啉、赖氨酸、精氨酸、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二异丙基乙胺、二甲基吡啶、聚(4-乙烯基吡啶)、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、LiH、NaH、KH、NaOH、LiOH和KOH。在一些情况下，碱是三烷基胺(例如，三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))、二甲基吡啶、三甲基吡啶、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、CaCO3、LiH、NaH或KH。在一些情况下，碱是三烷基胺，或者更具体地，包括三乙胺或DIPEA。在一些实施例中，化合物II是通过在存在DIPEA的情况下，将化合物I与氯化试剂或磺酰化试剂在DCM和乙酸乙酯的混合物中混合来形成的。在一些实施例中，碱与化合物I以2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1或1:1的摩尔比存在。在一些实施例中，碱与化合物I以1.5:1的摩尔比存在。在一些实施例中，DIPEA与化合物I以1.5:1的摩尔比存在。
在一些实施例中，化合物II是通过在存在二碳酸二叔丁酯(Boc2O)以及任选地如上所述的碱的情况下将化合物I与氯化试剂或磺酰化试剂混合来形成的。在一些实施例中，化合物II是通过在存在DIPEA和Boc2O的情况下将化合物I与氯化试剂或磺酰化试剂在DCM和乙酸乙酯的混合物中混合来形成的。在一些实施例中，Boc2O与化合物I以2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1或1:1的摩尔比存在。在一些实施例中，Boc2O与化合物I以1:1的摩尔比存在。
在一些实施例中，化合物II的形成是在升高温度下进行的。在一些实施例中，化合物II的形成是在20℃至50℃，例如，至少20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃和/或至多20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，如20℃至50℃、30℃至50℃、40℃至50℃或30℃至40℃的温度下进行的。在一些实施例中，化合物II的形成是在35℃至40℃的温度下进行的。在一些实施例中，化合物II的形成是在40℃的温度下进行的。
在一些实施例中，化合物I和/或化合物II以盐的形式存在。化合物I、化合物II或本文所述的任何其它化合物(例如，化合物A)的盐可以例如通过使呈其游离形式的化合物与合适的有机酸或无机酸反应，并且任选地分离由此形成的盐来制备。合适的酸式盐的非限制性实例包含氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磺酸盐、樟脑磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和氨基酸盐。
通过步骤(ii)(a)合成化合物A
本公开的方法可以包含当R是甲基时，通过化合物II与化合物III的反应(通过步骤(ii)(a))合成化合物A。当R是氮保护基团时，用相同方法合成化合物IV。具体地，本公开的方法可以包含在存在碱的情况下将化合物II与化合物III混合以直接地或间接地通过化合物IV形成化合物A：
在一些实施例中，碱是LiH、NaH、KH、LDA、KHMDS、NaHMDS、LiHMDS、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH、KOH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。在一些实施例中，碱是NaH。在一些实施例中，碱与化合物III以2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1或1:1的摩尔比存在。在一些实施例中，碱与化合物III以1:1的摩尔比存在。
在一些实施例中，化合物II与化合物III以2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1或1:1的摩尔比存在。在一些实施例中，化合物II与化合物III以1:1的摩尔比存在。
在一些实施例中，化合物A是通过将化合物II、化合物III和碱在有机溶剂中混合来形成的。在一些实施例中，有机溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷(DCM)、乙腈、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、二甲基甲酰胺(DMF)、二乙醚、二丁醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲亚砜(DMSO)、1,2-二甲氧基乙烷(1,2-DME)或1,4-二噁烷、或其组合。
通过步骤(ii)(b)合成化合物A
本公开的方法可以包含通过形成化合物IIA，然后当R是甲基时与化合物IIIA反应(步骤(ii)(b))合成化合物A。当R是氮保护基团时，用相同方法合成化合物IV。具体地，本公开的方法可以包含将化合物II与亲核硫化试剂源混合以形成化合物IIA，然后在存在碱的情况下将化合物IIA与化合物IIIA混合以直接地或间接地通过化合物IV形成化合物A：
本公开的方法可以包含合成化合物IIA：
具体地，化合物II可以与亲核硫化试剂混合，以形成化合物IIA。亲核硫化试剂的非限制性实例包含Li2S、Na2S、K2S、NaSH、AcSK、硫脲、Li2Sx、Na2Sx、K2Sx(其中x＝2-5)和NaBH4/S。在一些实施例中，化合物IIA是通过用Na2S处理化合物II形成的。在一些实施例中，化合物IIA是通过用Na2S的水合物处理化合物II形成的。在一些实施例中，化合物IIA是通过用Na2S 4H2O处理化合物II形成的。在一些实施例中，将化合物II与亲核硫化试剂混合发生在存在相转移催化剂的情况下。相转移催化剂的非限制性实例包含四丁基氯化铵(TBACl)、四丁基溴化铵(TBAB)和四丁基碘化铵(TBAI)。在一些实施例中，亲核硫化试剂与化合物II以2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1或1:1的摩尔比存在。在一些实施例中，亲核硫化试剂与化合物II是以1.5:1的摩尔比存在。在一些实施例中，化合物IIA是通过将亲核硫化试剂与化合物II在有机溶剂的混合物中混合来形成的。在一些实施例中，化合物IIA是通过将亲核硫化试剂与化合物II在DCM和乙酸乙酯的混合物中混合来形成的。在一些实施例中，DCM与乙酸乙酯以2:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1或1:1的体积比存在。在一些实施例中，DCM与乙酸乙酯以1.5:1的体积比存在。
本公开的方法可以包含通过步骤(ii)(b)合成化合物A。具体地，本公开的方法可以包含将化合物IIA与化合物IIIA混合以形成化合物A：
如通篇使用的，X是卤素。在一些实施例中，X是I、Br或Cl。在一些实施例中，X是Br或Cl。在一些实施例中，X是Cl。
具体地，化合物IIA可以与化合物IIIA混合，以形成化合物A。
在一些实施例中，化合物A是通过在存在碱的情况下将化合物IIA与化合物IIIA混合来形成的。在一些实施例中，碱是NaH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、LiOH或KOH、或其组合。在一些实施例中，碱包括K2CO3。在一些实施例中，碱是三烷基胺、吡啶、吡啶衍生物或其组合。在一些实施例中，碱是三烷基胺。在一些实施例中，三烷基胺是三乙胺或DIPEA。在一些实施例中，碱与化合物IIA以5:1、4:1、3:1、2:1或1:1的摩尔比存在。在一些实施例中，碱与化合物IIA以2:1的摩尔比存在。
在一些实施例中，在有机溶剂中混合化合物IIA、化合物IIIA和碱。在一些实施例中，有机溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷(DCM)、2-丁酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢糠醇、二乙醚、二丁醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲亚砜(DMSO)、1,2-二甲氧基乙烷(1,2-DME)、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇、或其组合。在一些实施例中，有机溶剂包括2-丙醇。
在一些实施例中，将化合物IIA、化合物IIIA和碱混合是在升高温度下进行的。在一些实施例中，温度为20℃至50℃，例如，至少20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃和/或至多20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，如20℃至50℃、30℃至50℃、40℃至50℃或30℃至40℃。在一些实施例中，温度为40℃至45℃。在一些实施例中，温度为45℃。
通过步骤(iii)合成化合物A
本公开的方法可以包含去除R的氮保护基团并且使中间体胺甲基化以形成化合物A，其中R是甲基(例如，通过步骤(iii))或形成化合物中间体，其中R是甲基(化合物II或化合物IIA)。对于化合物II、化合物IIA或化合物IV，R从氮保护基团到甲基的这种修饰可以发生，例如，可以在所公开的方法的任何步骤之前或之后发生。在一些情况下，所公开的方法包括将化合物IV转化为化合物A。
去除氮保护基团可以包括在存在酸的情况下将化合物(例如，化合物II、化合物IIA或化合物IV)混合。合适的酸的非限制性实例包含氢溴酸、盐酸、硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸和对甲苯磺酸。在一些实施例中，酸包括盐酸。在一些实施例中，酸与化合物(化合物II、化合物IIA或化合物IV)以20:1、15:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1的摩尔比存在。在一些实施例中，酸与化合物(化合物II、化合物IIA或化合物IV)是以10:1的摩尔比存在。
在一些实施例中，氮保护基团的去除可以在存在酸和有机溶剂的情况下进行。在一些实施例中，有机溶剂是二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢糠醇、二乙醚、二丁醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二甲亚砜(DMSO)、1,2-二甲氧基乙烷(1,2-DME)、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇、或其组合。在一些实施例中，有机溶剂包括甲醇。
氮保护基团的去除可以包括化合物(例如，化合物II、化合物IIA或化合物IV)的催化氢化。合适的氢化催化剂的非限制性实例包含镍催化剂(例如，Ni/Al2O3)、钯催化剂(例如，Pd/C)和铂催化剂(例如，Pt/C)。在一些实施例中，氢化催化剂是Pd/C。
在一些实施例中，氮保护基团的去除可以在存在氢气、氢化催化剂和有机溶剂的情况下进行。在一些实施例中，有机溶剂是二氯甲烷(DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、四氢糠醇、二乙醚、二丁醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、1,2-二甲氧基乙烷(1,2-DME)、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇、或其组合。在一些实施例中，有机溶剂包括甲醇。
在一些实施例中，氮保护基团的去除是在环境温度下进行的。在一些实施例中，温度可以为20℃至30℃，例如，至少20℃、25℃或30℃和/或至多20℃、25℃或30℃，如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。在一些实施例中，温度为20℃至25℃。在一些实施例中，温度为25℃。
可以通过将去保护的胺与甲基化剂混合来进行去保护的胺的甲基化。在一些实施例中，所述方法包括将衍生自化合物II、化合物IIA或化合物IV的去保护的胺化合物与甲基化剂和碱(如果需要的话)混合。合适的甲基化剂的非限制性实例包含甲基碘、硫酸二甲酯、甲苯磺酸甲酯、甲基溴(全都在存在合适的碱的情况下)、NaBH3CN、CH2O和乙酸的组合、NaBH4、CH2O和乙酸的组合、NaBH(OAc)3、CH2O、Et3N的组合、NaBH(OAc)3、CH2O和乙酸的组合、或CH2O和H2(在存在Ni、Pt或Pd催化剂的情况下)。在一些实施例中，甲基化剂是NaBH(OAc)3、CH2O和乙酸的组合。在一些实施例中，NaBH(OAc)3、CH2O和乙酸的组合以3:2:3NaBH(OAc)3:CH2O:乙酸/摩尔衍生自化合物II、化合物IIA或化合物IV的去保护的胺的摩尔比存在。
在一些实施例中，甲基化是在低温(例如，低于室温的温度，25℃)下进行的。在一些实施例中，温度为0℃至20℃，例如，至少0℃、5℃、10℃、15℃或20℃和/或至多0℃、5℃或10℃，如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。在一些实施例中，温度为0℃至5℃。在一些实施例中，温度为5℃。
应当理解，尽管结合本公开的详细描述阅读了本公开，但前述描述和以下实例旨在说明而非限制本公开的范围，本公开的范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优点和修改在所附权利要求的范围内。
实例
提供以下实例进行说明，并且不旨在限制本公开的范围。
实例1：化合物II的合成
根据以下反应方案制备前体III(2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酰胺)：
在氮气气氛下，将前体I(2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸，1.75kg，7.6mol，1.0当量)装入具有甲醇(12.3L，7体积)的30L反应器中。将氮气吹扫三次，并且将反应混合物冷却至0℃。在10-20℃下，向溶液中逐滴添加SOCl2(1.36kg，11.4mol，1.5当量)。将反应在10-20℃下搅拌0.5小时，然后加温至30-35℃并搅拌6小时。在40℃下，在减压下，将溶液部分浓缩至5L，添加MTBE(18L，10v)，并且将混合物在5-10℃下搅拌1小时。将溶液过滤，并且将滤饼用MTBE(3L，2v)洗涤。将滤饼在40℃下在减压下干燥，以82％产率获得具有98A％纯度的前体II。
将前体II(1.75kg，6.2mol，1.0当量)装入具有NH3·H2O(28％，8.8L，5v)的20L反应器中。在10-15℃下，将混合物搅拌20小时，然后过滤，并且将滤饼用水(3.5L，2v)洗涤。将滤饼在50℃下在减压下干燥，以85％分离产率获得具有96A％纯度的前体III(2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酰胺)。
根据以下反应方案制备前体V(2-(4-溴苯基)-3-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯)：
将前体III(2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酰胺，500.0g，2.18mol，1.0当量)、前体IV(436.7g，2.18mol，1.0当量)和EtOH(10L，20v)装入20L反应器中。将反应反应器用N2吹扫三次，并且然后将反应混合物加热至回流并搅拌16小时。在45℃下，在减压下，将混合物浓缩至约2v，并且然后添加水(7L，7v)并在15-20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤并且将滤饼用2:7EtOH/水(v/v，1L，1体积)洗涤。将滤饼在50℃下在减压下干燥，以76％分离产率得到具有98％LC纯度的前体V(2-(4-溴苯基)-3-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯)。
根据以下反应方案合成化合物I(2-(4-溴苯基)-3-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯)：
将前体V(2-(4-溴苯基)-3-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，1.5kg，1.0当量)、Na2CO3(194g，0.5当量)和DCM(15L，10v)装入30L反应器中，将所述反应器用N2吹扫三次并冷却至0℃。将NBS(651.4g，1.0当量)以四个部分装入混合物中。将反应在30-35℃下搅拌20小时。将反应混合物在365nm下用UV光照射1小时，然后在30-35℃下搅拌4小时。向此混合物中添加20wt％Na2CO3水溶液(7.5L，5v)和(Boc)2O(80g，0.1当量)，并且将混合物搅拌30分钟。
反应混合物如下处理：将水相分离并用DCM(15L x 2，10v x 2)萃取。将有机相在35-40℃下在减压下浓缩至干燥。将产物在EtOH(4.5L，3v)中浆化，将混合物过滤，并且将滤饼在35-40℃下在减压下干燥，以81％分离产率得到具有96.4％HPLC纯度的化合物I(2-(4-溴苯基)-3-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯)。
根据以下反应方案合成化合物II(2-(4-溴苯基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-甲酸叔丁酯)：
在N2下，将化合物I(2-(4-溴苯基)-3-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯(600g，1.0当量)、Boc2O(320.8g，1.0当量)、DCM(9.0L，15v)和EtOAc(6.0L，10v)装入反应器中。向此混合物中添加DIPEA(284.3g，1.5当量)。将混合物用N2吹扫三次，将溶液冷却至-30℃，并且在-30℃下将Tf2O(620.7g，1.5当量)于DCM(1.2L，2v)中的溶液添加到混合物中。将混合物在-30℃下搅拌1小时，以产生90.2A％纯度的化合物II(2-(4-溴苯基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-甲酸叔丁酯)，将其溶液直接用于下一步骤。
实例2：通过步骤(ii)(b)和(iii)合成化合物A
根据以下反应方案合成化合物IIA(2-(4-溴苯基)-3-硫亚基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯)：
在N2下，向如实例1中制备的化合物II(2-(4-溴苯基)-3-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯)于DCM(9.0L，15v)和EtOAc(6.0L，10v)中的溶液中添加纯的Na2S·4H2O(461.0g，2.0当量)并在-30℃下搅拌1小时。在-30℃至-10℃下，向此溶液中添加水(10L，10v)，随后添加EtOAc(10L，10v)。将此混合物在-10℃至0℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤并在40℃下在减压下干燥，以82％校正产率得到具有98％HPLC纯度的化合物IIA(2-(4-溴苯基)-3-硫亚基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯)。
根据以下反应方案合成化合物IIA的甲基化衍生物(“化合物IIA-Me”，3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮)：
在N2下，将化合物IIA(2-(4-溴苯基)-3-硫亚基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯，530g，1.0当量)和DCM(26.5L，50v)装入30L反应器中。将溶液冷却至0℃，并且添加HCl/MeOH(10M，1.25L，10.0当量)。将溶液加温至20-25℃并搅拌3小时。将混合物过滤，并且将滤饼用DCM洗涤，然后在40℃下在减压下干燥6小时，以90％分离产率得到具有98.1％HPLC纯度的化合物IIA-H 3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮作为其盐酸盐。
在N2下，将化合物IIA-H(3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮盐酸盐，630g，1.0当量)、CH2O(283.5g，2.0当量，37wt％)、AcOH(315g，3.0当量)和THF(9.5L，15v)装入20L反应器中。将溶液用N2吹扫三次，并且然后冷却至0℃。在0℃至5℃下，经1小时，向此溶液中以4个部分添加NaBH(OAc)3(1107g，3.0当量)。将溶液用N2吹扫三次并在0℃下搅拌1.5小时。向溶液中添加饱和Na2CO3水溶液(15L，25v)并且然后添加EtOAc(6.3L，10v)。将此混合物分离，并且将有机相用饱和Na2CO3水溶液(6.3L x 2，10v x 2)洗涤两次，并且然后用盐水(6.3L x 2，10v x 2)洗涤两次。将合并的有机层合并并在40℃下在减压下浓缩，以86％分离产率得到具有97.5％HPLC纯度的化合物IIA-Me(3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮)。
根据以下反应方案合成化合物A(2-((3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)硫代)-N-(喹啉-3-基)乙酰胺)：
在N2气氛下，将化合物IIA-Me(3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮，500g，1.0当量)、化合物IIIA(325.2g，1.0当量)和i-PrOH(12.3L，15v)装入30L反应器中并用N2吹扫三次。向此溶液中添加K2CO3水溶液(2M，1.48L，2.0当量)，并且将溶液在40℃下搅拌4小时。将Me2NH的THF溶液(33wt％，1.00kg)添加到溶液中，并且将此混合物搅拌30分钟。向此混合物中添加水(2L，4v)，并且将混合物冷却至10℃并搅拌1小时。将混合物过滤，并且将滤饼用i-PrOH(500mL，1v)洗涤。将滤饼在50℃下在减压下干燥40小时，以90％校正(基于qNMR)产率得到具有99％LC纯度的化合物A(2-((3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)硫代)-N-(喹啉-3-基)乙酰胺)。
化合物IIIA(2-氯-N-(喹啉-3-基)乙酰胺)制备如下：
将喹啉-3-胺(285g，1.0当量)、Na2CO3(283g，1.0当量)和DCM(5.7L，20v)装入10L烧瓶中，将所述烧瓶用N2吹扫三次并冷却至-10℃。在-10℃至0℃下，经0.5小时，向此溶液中添加2-氯乙酰氯(356g，1.5当量)，并且将溶液在20-25℃下搅拌1.5小时。将混合物过滤，并且将滤饼用DCM(300mL，1v)洗涤。将滤饼溶解于EtOAc(1.5L，5v)中，并且将溶液用Na2CO3水溶液(600mL，2v)洗涤。将有机相分离并用盐水(1.5L，5v x 2)洗涤，并且然后将有机相经Na2SO4(600g，2w)干燥。将溶液过滤，并且将滤饼用EtOAc(300mL x 2，1v x 2)洗涤。将滤液在45℃下在减压下浓缩，以90％分离产率得到具有98.3％LC纯度的化合物IIIA(2-氯-N-(喹啉-3-基)乙酰胺)。
实例3：通过步骤(ii)(b)和(iii)替代合成化合物A
根据以下反应方案合成化合物I-Me(3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮)：
如以下实例5中所描述合成化合物I-H(3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮)。
在N2下，将化合物I-H(3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，1.0g，1.0当量)、CH2O(1.3g，5.0当量，37w％)、AcOH(584mg，3.0当量)和THF(10mL)装入烧瓶中，并且将烧瓶用N2吹扫三次。向此混合物中添加NaBH(OAc)3(2.1g，3.0当量)，将烧瓶用N2吹扫三次，并且将溶液在20℃至25℃下搅拌1.5小时。向此混合物中添加饱和Na2CO3水溶液(10mL)，随后添加EtOAc(10mL)。将有机相分离并用饱和Na2CO3水溶液(10mL x 2)洗涤两次，并且然后用盐水(10mL x 2)洗涤两次。将有机层在40℃下在减压下浓缩，以72％分离产率得到750mg的具有99％HPLC纯度的化合物I-Me 3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
在N2下，将化合物I-Me(3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，200mg，1.0当量)和DCM(2mL)装入烧瓶中，并且向此混合物中添加Et3N(157mg，2.5当量)。将烧瓶用氮气吹扫三次，并且将溶液冷却至-10℃。向此溶液中添加Tf2O(326mg，2.5当量)于DCM(0.4mL)中的溶液，并且将溶液进一步冷却至-15℃。将溶液在-15℃下搅拌0.5，以得到化合物II-Me，3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-基三氟甲磺酸酯。
向化合物II-Me(3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-基三氟甲磺酸酯)的溶液中添加Li2S(286mg，10.0当量)，并且将混合物在-10℃下搅拌1小时。向混合物中添加水(2mL)并且然后添加EtOAc(2mL)。将有机相分离并用水(2mL)洗涤三次。将有机相在减压下浓缩至干燥，并且将产物用EtOac(1mL)浆化。在40℃下，在减压下，将浆料过滤并干燥，以36％校正产率得到具有91％HPLC纯度的化合物IIA-Me(3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮)。
根据以下反应方案合成化合物A(2-((3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)硫代)-N-(喹啉-3-基)乙酰胺)：
在N2气氛下，将化合物IIA-Me(3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮，100mg，1.0当量)和DCM(1mL)装入烧瓶中并用N2吹扫三次。向此溶液中添加化合物IIIA-Br(78mg，1.0当量)和DIPEA(77mg，2.0当量)，并且将溶液在20℃下搅拌5小时。向此混合物中添加水(1mL)和DCM(1mL)，并且将有机相分离并用水(1mL)洗涤三次。将混合物在40℃下在减压下浓缩至干燥，并且通过制备型TLC(用1:4(v/v)DCM/MeOH洗脱)对混合物进行纯化，以32％校正产率得到0.05g的具有99％HPLC纯度的化合物A(2-((3-(4-溴苯基)-8-甲基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)硫代)-N-(喹啉-3-基)乙酰胺)。
实例4：通过步骤(ii)(b)和(iii)合成化合物A-Boc
根据以下反应方案合成化合物A-Boc(2-(4-溴苯基)-3-((2-氧代-2-(喹啉-3-基氨基)乙基)硫代)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-甲酸叔丁酯)：
在N2气氛下，将化合物IIA(2-(4-溴苯基)-3-硫亚基-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯，200mg，1.0当量)和DCM(2mL)装入烧瓶中并用N2吹扫三次。向此溶液中添加化合物IIIA-Br(150mg，1.2当量)和Et3N(95mg，2.0当量)，并且将溶液在20℃下搅拌1.5小时。向此混合物中添加水(2mL)和DCM(2mL)，并且将有机相分离并用水(2mL)洗涤三次。将混合物在40℃下在减压下浓缩至干燥，以87％校正产率得到250mg的具有85A％LC纯度的化合物A-Boc(2-(4-溴苯基)-3-((2-氧代-2-(喹啉-3-基氨基)乙基)硫代)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-8-甲酸叔丁酯)。
实例5：通过步骤(ii)(b)和(iii)合成化合物A-Bn
根据以下反应方案合成化合物I-H(3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮)：
在N2下，将化合物I(2-(4-溴苯基)-3-氧代-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-烯-8-甲酸叔丁酯，55g，1.0当量)和DCM(2.7L)装入烧瓶中，并且将溶液冷却至0℃。向此溶液中添加HCl/MeOH(10M，115mL，10.0当量)，并且将混合物加温至20℃至25℃并搅拌12小时。将混合物过滤，并且将滤饼用DCM(110mL)洗涤。将滤饼在40℃下在减压下干燥6小时，以97％分离产率得到45g的具有94％LC纯度的化合物I-H 3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
根据以下反应方案合成化合物I-Bn(8-苄基-3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮)：
在N2下，将化合物I-H(3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，45g，1.0当量)、Na2CO3(16.6g，1.2当量)和DMF(1.1L，25v)装入烧瓶中，并且将溶液冷却至-5℃。向此溶液中添加苄基溴(26.8g，1.2当量)，并且将混合物加温至20℃至25℃并搅拌2小时。向此混合物中添加水(450mL)并且然后添加EtOAc(450mL)。将有机相分离并用水(450mL)洗涤两次，然后在40℃下在减压下浓缩至干燥，持续6小时，以82％分离产率得到48g的具有94％LC纯度的化合物I-Bn 8-苄基-3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
根据以下反应方案合成化合物IIA-Bn(8-苄基-3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮)：
在N2下，将化合物I-Bn(8-苄基-3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，500mg，1.0当量)和DCM(5mL)装入烧瓶中。向此溶液中添加Et3N(254mg，2.0当量)，并且将烧瓶用N2吹扫三次。将溶液冷却至0℃，向此混合物中添加Tf2O(528mg，2.0当量)于DCM(1mL)中的溶液。将此混合物在0℃下搅拌1小时，以产生化合物II-Bn(8-苄基-3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基三氟甲磺酸酯)，将其不经纯化直接用于下一步骤。
向来自先前步骤的化合物II-Bn的溶液中添加Na2S(1.96g，10.0当量)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。向此溶液中添加水(5mL)并且然后添加EtOAc(5mL)。将有机相分离并用水(5mL)洗涤三次，然后在40℃下在减压下浓缩至干燥。通过硅胶柱色谱法(用2:1(v/v)正庚烷/EtOAc洗脱)对此残余物进行纯化，以40％产率从化合物I-Bn得到210mg的具有97A％纯度的化合物IIA-Bn 8-苄基-3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮。
根据以下反应方案合成化合物A-Bn(2-((8-苄基-3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)硫代)-N-(喹啉-3-基)乙酰胺)：
在N2气氛下，将化合物IIA-Bn(8-苄基-3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-硫酮，150mg，1.0当量)和DCM(1.5mL)装入烧瓶中并用N2吹扫三次。向此溶液中添加化合物IIIA-Br(101mg，1.05当量)和Et3N(73mg，2.0当量)，并且将溶液在20℃下搅拌5小时。向此混合物中添加水(1.5mL)和DCM(1.5mL)，并且将有机相分离并用水(1.5mL)洗涤三次。将混合物在40℃下在减压下浓缩至干燥并且通过柱色谱法(用0-20％MeOH/DCM洗脱)进行纯化，以46％校正产率得到0.1g的具有99％HPLC纯度的化合物A-Bn(2-((8-苄基-3-(4-溴苯基)-1,4,8-三氮杂螺[4.5]癸-1,3-二烯-2-基)硫代)-N-(喹啉-3-基)乙酰胺)。

Claims (30)

1.一种合成化合物A或其盐的方法：
所述方法包括：
(i)将化合物I与卤化试剂或磺酰化试剂混合，以形成化合物II：
其中R是甲基或氮保护基团，并且Z是卤素或磺酸酯基团；
(ii)
(a)在存在碱的情况下将化合物II与化合物III混合，以形成化合物A：
或者
(b)(I)将化合物II与亲核硫化试剂混合，以形成化合物IIA，然后(II)在存在碱的情况下将化合物IIA与化合物IIIA混合，以形成化合物A：
其中X是卤素；以及
(iii)任选地，当R是氮保护基团时，去除所述氮保护基团并且使所得去保护的胺甲基化，以形成化合物A，其中R是甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R是甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R是氮保护基团。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基或对甲氧基苄基(PMB)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中R是叔丁氧基羰基(Boc)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中Z是卤素。
7.根据权利要求6所述的方法，其中Z是氯化物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述卤化试剂是氯化试剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述氯化试剂包括草酰氯、SOCl2或POCl3。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中Z是磺酸酯基团。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述磺酸酯基团是三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或硝基苯磺酸酯。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述磺酸酯基团是三氟甲磺酸酯。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述磺酸酯基团是通过用选自以下的磺酰化试剂处理化合物I形成的：三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、甲磺酸酐、甲苯磺酰氯、甲苯磺酸酐、硝基苯磺酰氯和全氟烷基磺酸酐。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述磺酸酯基团是通过在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中用三氟甲磺酸酐处理化合物I形成的。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中X是Br或Cl。
16.根据权利要求15所述的方法，其中X是Cl。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其包括步骤(ii)(a)。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述碱是NaH、NaOH、KOH、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其包括步骤(ii)(b)。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述亲核硫化试剂包括Li2S、Na2S、K2S、Li2Sx、Na2Sx、K2Sx(其中x＝2-5)、NaBH4/S、NaSH、AcSK、硫脲或其盐或水合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述亲核硫化试剂包括Na2S的水合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述亲核硫化试剂包括Na2S·4H2O。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其包括在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中将化合物II与Na2S 4H2O混合。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其包括在存在K2CO3的情况下将化合物IIA与化合物IIIA混合，以形成化合物A。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述在存在K2CO3的情况下将化合物IIA与化合物IIIA混合以形成化合物A的步骤在异丙醇中进行。
26.根据权利要求1和3至25中任一项所述的方法，其中R是氮保护基团，并且所述方法包括步骤(iii)。
27.根据权利要求26所述的方法，其中步骤(iii)在步骤(ii)(b)(I)与(ii)(b)(II)之间进行。
28.根据权利要求1和3至27中任一项所述的方法，其中R是氮保护基团，并且所述方法进一步包括从化合物IIA中去除所述氮保护基团，并且使所述所得去保护的胺甲基化以形成化合物IIA，其中R是甲基。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中去除所述氮保护基团包括在存在酸的情况下混合。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述去保护的胺是通过与NaBH(OAc)3、CH2O和乙酸混合来甲基化的。
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