CN110204552A - 一类噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制备方法、药物组合物与用途 - Google Patents

一类噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制备方法、药物组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐，同时提供了其制备方法及用途，本发明将免疫抑制剂，例如博马度胺或来那度胺等与Menin‑MLL1蛋白‑蛋白相互作用抑制剂以适当的连接臂结合，所得化合物显示了一定的Menin‑MLL1蛋白‑蛋白相互作用抑制活性以及较好的细胞增殖抑制活性。

Description

一类噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制备方法、药物组合物与 用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物与用途，该噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物显示了一定的Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制活性以及较好的细胞增殖抑制活性，超过文献报道的Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂的细胞增殖抑制活性。
技术背景
Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂是潜在的肿瘤治疗化合物，虽然文献报道其分子活性已达到百nM级别，但其细胞活性较低，限制了其进一步开发。
发明内容
由于Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂直接作用于复杂的蛋白复合物，并通过抑制蛋白复合物的生物活性从而产生药效，有可能对Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂做进一步修饰。在小分子Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂的合适位置连接具有引起蛋白复合物降解的化合物，就有可能进一步加强Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂的生物活性。在此基础上，本发明经过深入研究提供了一类新型的Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其合成方法。
本发明的第一方面提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1为五至六元亚环烷基或五至六元亚杂环基；所述亚杂环基为环上含有1～3个选自N、O、S的杂原子的环状基团；R1优选为
R2为-(CH2)m-NH-、或R2不存在，其中，m为0～3，n为0～3；优选地，m为1～2，n为1～2；
L1为-CO-(CH2)i-、-(OCH2CH2)p-、-苯基-(OCH2CH2)q-、-苯基-(CH2)r-；其中，i为1～10，p为1～10，q为1～10，r为2～4；优选地，i为2～4，p为2～4，q为2～4，r为2～4；
X为O或H2。
优选地，式1所示化合物选自式2-1所示化合物，式2-2所示化合物，和式2-3所示化合物：
其中，X、L1的定义与前述相同。
进一步优选地，式1所示化合物选自如下化合物：
本发明还提供了式1所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
化合物3或其盐与化合物4发生缩合反应，生成式1所示化合物，
其中，X、R1、R2、L1的定义与前述相同；AG是活性基团，选自OH、卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
所述缩合反应可以在溶剂、缩合剂、和碱的存在下进行。
所述溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等。
所述缩合剂选自EDC，DCC，HATU，CDI等。
所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。
所述缩合反应的反应温度为-20℃～100℃。
具体的，本发明还提供了化合物2-1、2-2、2-3的制备方法。
化合物2-1可采用如下路线合成：
化合物3a与化合物4发生缩合反应，生成化合物2-1，其中，X和L1的定义与前述相同；AG是活性基团，选自OH、卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
化合物2-2可采用如下路线合成：
化合物3b与化合物4发生缩合反应，生成化合物2-2，其中，X和L1的定义与前述相同；AG是活性基团，选自OH、卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
化合物2-3可采用如下路线合成：
化合物3c与化合物5发生缩合反应，生成化合物2-3，其中，X和L1的定义与前述相同。
本发明所述药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸反应形成的无毒盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；所述有机酸包括苯甲酸、2-羟基乙磺酸、氨基磺酸、苯磺酸、苯乙酸、扁桃酸、丙二酸、丙酸、草酸、对氨基苯磺酸、对甲苯磺酸、多聚半乳糖醛、反丁烯二酸、泛酸、富马酸、谷氨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、邻苯二甲酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、葡庚糖、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、双羟萘酸、水杨酸、辛二酸、亚磷酸、亚乙酸、依地酸、乙醇酸、乙酸、乙烷磺酸、异丁酸、硬脂酸等。
本发明还提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐在制备Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂中的用途。
本发明还提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤治疗药物中的用途。
本发明还提供了一种组合物，其包含有式1所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了所述组合物在制备Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂中的用途，以及在制备肿瘤治疗药物中的用途。
另一方面，本发明提供了治疗肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明所述式1所示化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
本发明的有益效果：
本发明将免疫抑制剂，例如博马度胺或来那度胺等与Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂以适当的连接臂结合，所得化合物显示了一定的Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制活性以及较好的细胞增殖抑制活性，超过文献报道的Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂MI-2-2(Nat.Chem.Biol.2012,8,277)的细胞增殖抑制活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
下述实施例中，1H-NMR用Varian Mercury AMX300型仪、Varian Mercury-300HighPerformance Digital FT-NMR型仪、Bruker Ultrashield 500NMR型仪、Varian Mercury-400High Performance Digital FT-NMR型仪、Agilent 1260Prospekt 2BrukerAscend600NMR型仪测定，氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(MeOD-d4)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱用Thermo Finnigan MAT-95型仪、Waters Q-TofUltima Global spectrometer型仪测定。熔点在SGW X-4熔点仪上测定。
下述实施例中，沸程为60～90℃的石油醚，乙醇，乙酸乙酯等试剂均为分析纯，为由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经特别处理。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程。产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法，所使用的硅胶包括200-300目，GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。除特别说明外，一般试剂购自上海毕得医药科技有限公司、上海书亚医药科技有限公司、上海泰坦科技股份有限公司、安耐吉化学或国药集团化学试剂有限公司。
所有温度以℃(摄氏度)表示，室温是指20～25℃。
旋光度(+/-)通过日本表面化学株式会社(JASCO)制造的OR-2090手性检测器(Hg-Xe灯，150W)测量。
高效液相色谱(HPLC)测定条件：Agilent 1260分析型高效液相色谱系统(安捷伦公司)和LC3000制备型高效液相色谱系统(北京创新通恒科技有限公司)。
手性OD或OJ柱购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司，柱尺寸2cmФX25cm。
分析型高效液相色谱条件：C18柱(5μm,4.6x 250mm)，紫外检测波段为214和280nm，洗脱条件0-90％乙腈(含0.1％V/V TFA)梯度洗30分钟。制备高效液相色谱条件：C18柱(5μm,19x 250mm)，紫外检测波段为214和280nm，洗脱条件0-90％乙腈(含0.1％V/V TFA)梯度洗30分钟。
在上述讨论和下述实施例中，下列缩写具有如下含义。如果某一缩写没有定义，则它具有通常被接受的含义。
TLC为薄层色谱；
DMF为N，N-二甲基甲酰胺；
EtOAc为乙酸乙酯；
THF为四氢呋喃；
DMSO为二甲基亚砜；
DCM为二氯甲烷；
Et3N为三乙胺；
TBME为叔丁基甲基醚；
Boc2O为二碳酸二叔丁酯；
Cbz2O为苄氧甲酸酐；
CbzCl为氯甲酸苄酯；
TMSOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯；
DDQ为二氯二氰基苯醌。
制备实施例1化合物4a
取化合物6a(200.0mg,0.73mmol)与化合物7(226.0mg,2.19mmol)溶于DMF(5mL)中，滴加N,N-二异丙基乙胺(250.0mL,1.44mmol)，将反应液至于90℃搅拌过夜，点板确认原料反应完全，以甲叔醚、饱和食盐水洗涤反应液，收集有机相以无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩至干，硅胶柱分离纯化得反应物4a(63.0mg,0.18mmol)，产率：24％。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.32(s,1H,),7.53–7.46(m,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.33(s,1H),4.91(dd,J＝12.1,5.4Hz,1H),3.76(t,J＝6.8Hz,1H),3.70(s,2H),3.37(q,J＝6.6Hz,2H),2.48(t,J＝7.0Hz,2H),2.42(t,J＝7.4Hz,1H),2.23–2.08(m,2H).
实施例1化合物2-1a
取化合物4a(10.0mg,27.83μmol)与化合物3a(13.1mg,33.70μmol，根据文献方法制备：Ren,J.；Xu,W.；Tang,L.；Su,M.；Chen,D.；Chen,Y.-L.；Zang,Y.；Li,J.；Shen,J.；Zhou,Y.；Xiong,B.,BioorgMed Chem Lett 2016,26(18),4472-4476)溶于DMF(1mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(3.9μl,22.26μmol)、EDC(5.1mg,26.58μmol)、HOBT(3.6mg,26.44μmol)，室温反应过夜，点板确认原料反应完全，用DCM、H2O洗涤反应液，收集有机相以无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩至干，硅胶制备型薄层色谱分离纯化得化合物2-1a(1.5mg,2.30μmol)，产率：8％。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.47(s,1H),7.52–7.47(m,1H),7.08(d,J＝9.8Hz,2H),6.97(dt,J＝8.5,4.7Hz,1H),6.34(t,J＝5.5Hz,1H),5.40–5.22(m,1H),4.94(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),4.73–4.62(m,1H),4.42–4.31(m,1H),3.92–3.82(m,1H),3.69–3.60(m,2H),3.41(s,2H),3.18(s,1H),2.78(s,4H),2.42(s,2H),2.24–2.06(m,4H),2.03–1.92(m,2H).
制备实施例2化合物7a
取化合物8(10.0g,39.58mmol，根据文献方法制备：Nat.Chem.Biol.2012,8,277)与化合物6a(13.1g,79.16mmol)于反应瓶中，向其中加入异丙醇与水的混合溶液(80mL，1:1，V/V)，另滴加N,N-二异丙基乙胺(40.0mL,237.00mmol)于反应液中，将上述体系置于60℃下搅拌过夜。点板确认原料反应完全，向反应液中加入DCM(50mL)，依次以饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、饱和食盐水溶液(30mL)洗涤反应液，收集有机相以无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩至干，硅胶柱分离纯化得白色无定型固体7a(9.9g,28.67mmol)，产率：72.4％。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.47(s,1H),7.10(s,1H),5.23(d,J＝8.1Hz,1H),4.16(dtq,J＝11.5,7.9,4.0Hz,1H),3.64(q,J＝10.1Hz,2H),2.28–2.17(m,2H),1.99–1.87(m,3H),1.60–1.49(m,1H),1.35–1.14(m,4H).
制备实施例3化合物8a
取化合物7a(5.0g,14.50mmol)溶于DCM(50mL)，向其中加入Dess-Martin试剂(7.7g,17.40mmol)，室温搅拌4小时，点板确认原料反应完全，向反应液中加入DCM(50mL)，依次以饱和硫代硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤反应液，收集有机相，滤过无水硫酸钠，硅胶柱分离纯化得化合物8a(2.2g,6.40mmol)，产率：44％。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.66(s,1H),8.47(s,1H),7.10(s,1H),5.30(d,J＝7.7Hz,1H),4.12(d,J＝7.1Hz,1H),3.63(q,J＝10.2Hz,2H),2.33–2.21(m,3H),2.14–2.07(m,2H),2.03–1.85(m,1H),1.53(qd,J＝13.2,3.2Hz,2H).制备实施例4化合物3b
取化合物8a(34mg,0.1mmol)溶于甲醇(2mL)，向其中加入醋酸铵(200mg,2.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(211mg,1.0mmol)，室温搅拌过夜，旋干反应液，将残余物直接硅胶柱分离纯化得化合物3b(15mg,0.044mmol)，产率：44％。
高分辨质谱(ESI+)：C15H20F3N4S+理论值为345.1355，实测值为345.1347。
实施例2化合物2-2a
取化合物4a(10.0mg,27.83μmol)与化合物3b(15mg,44μmol)溶于DMF(1mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(3.9μl,22.26μmol)、EDC(5.1mg,26.58μmol)、HOBT(3.6mg,26.44μmol)，室温反应过夜，点板确认原料反应完全，用DCM、H2O洗涤反应液，收集有机相以无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩至干，硅胶制备型薄层色谱分离纯化得化合物2-2a(2.9mg,0.106mmol)，产率：4％。
高分辨质谱(ESI+)：C32H35F3N7O5S+理论值为686.2367，实测值为686.2360。
制备实施例5化合物10a
取化合物3a(700.0mg,1.80mmol)与化合物9a(731.4mg,2.70mmol)溶于THF(10mL)中，向反应液中滴加N,N-二异丙基乙胺(3.1mL,17.98mmol)，于66℃下反应18小时，点板确认原料反应完全，向反应液中加入DCM(50mL)，依次以饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、饱和食盐水溶液(30mL)洗涤反应液，收集有机相以无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩至干，硅胶柱分离纯化得化合物10a(800.0mg,1.57mmol)，产率：87％。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.47(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(s,1H),4.22(s,1H),3.65(d,J＝10.1Hz,2H),3.13(q,J＝7.4Hz,4H),2.89(d,J＝11.2Hz,2H),2.32–2.02(m,4H),1.48(s,9H).
制备实施例6化合物3c
取化合物10a(320.0mg,632.00mmol)溶于DCM(5mL)，滴加4M盐酸二氧六环溶液使pH小于2，室温搅拌过夜，点板确认原料反应完全，旋干反应液得棕色固体3c(281.0mg,630.00mmol)，产率：99％。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.89(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.98–7.87(m,3H),4.65(s,1H),4.19(d,J＝10.3Hz,2H),3.91(dt,J＝13.0,6.5Hz,5H),3.77(s,1H),3.41(q,J＝7.5Hz,4H).
实施例3化合物2-3a
取化合物3c(20.0mg,44.40μmol)与化合物5a(28.8mg,53.28μmol,根据文献方法制备：Lu,J.；Qian,Y.；Altieri,M.；Dong,H.；Wang,J.；Raina,K.；Hines,J.；Winkler,JamesD.；Crew,Andrew P.；Coleman,K.；Crews,Craig M.,Chemistry&Biology 2015,22(6),755-763.)，溶于DMF(1mL)，另加入N,N-二异丙基乙胺(7.4μL,42.18μmol)、EDC(12.8mg,66.60μmol)、HOBT(9.0mg,66.60μmol)，室温反应5.5小时，点板确认原料反应完全，依次以乙酸乙酯、水洗涤反应液，收集有机相浓缩至干，硅胶制备型薄层色谱分离纯化得化合物2-3a(17.0mg,17.50μmol)，产率：39％。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.59–7.53(m,6H),7.06(dd,J＝13.8,7.8Hz,2H),6.96–6.91(m,2H),5.05(dd,J＝12.4,5.5Hz,2H),4.64(s,3H),4.14–4.10(m,2H),3.88(s,1H),3.86–3.82(m,3H),3.78(s,2H),3.71–3.68(m,4H),3.49(t,J＝5.3Hz,2H),3.09(d,J＝12.0Hz,2H),2.86–2.80(m,1H),2.77–2.69(m,2H),2.41(t,J＝11.8Hz,2H),2.09(s,4H),1.78(q,J＝11.4,10.4Hz,2H),0.92(t,J＝6.7Hz,2H).
实施例4化合物2-3b
取化合物3c(10.0mg,22.20μmol)与化合物5b(11.0mg,24.42μmol,根据文献方法制备：Lu,Haibin；Wang,Shihui；Li,Haiyan；Wang,Chunhe；Deng,Jiayu；Feng,Mingming；Guo,Yu；Su,Runping；Jin,Xiangqun,CN 106543185,2017)溶于DMF，另加入N,N-二异丙基乙胺(3.9μL,22.20μmol)、EDC(4.0mg,20.87μmol)、HOBT(3.0mg,22.20μmol)，室温反应66小时，点板确认原料反应完全，依次以乙酸乙酯、水洗涤反应液，收集有机相浓缩至干，硅胶制备型薄层色谱分离纯化得化合物2-3b(7.8mg,8.88μmol)，产率：40％。
1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.47(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.55–7.48(m,1H),7.41(dt,J＝6.7,2.5Hz,2H),7.16–7.06(m,3H),7.00–6.95(m,1H),6.91–6.88(m,1H),6.52(ddd,J＝6.5,5.0,3.8Hz,1H),5.39–5.34(m,2H),4.96–4.89(m,1H),4.33(t,J＝6.7Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,3H),3.66–3.61(m,4H),3.48–3.44(m,2H),2.98–2.74(m,4H),2.39–2.17(m,3H),1.51–1.41(m,4H),1.38(dd,J＝6.9,2.4Hz,3H),1.02–0.94(m,4H).
测试例
对本申请的化合物2-1a、2-3a和2-3b进行活性测试。
1.Menin-MLL1相互作用抑制活性的测量方法：
实验采用人源重组Menin全长蛋白与荧光标记的MLL1多肽(购自吉尔生化(上海)有限公司)进行结合实验，通过荧光偏振的方法进行检测。(检测仪器：酶标仪EnvisionTM(PerkinElmer,USA))。
将25μL酶(人源重组Menin全长蛋白)、25μL底物(荧光标记的MLL1多肽)和1μL不同浓度的待测化合物分别加入384反应板中(384Well Low Flange Black Flat BottomPolystyren，Corning Incorporated)，酶标仪EnvisionTM(PerkinElmer,USA)检测酶活性。同时设以DMSO替代待测化合物的溶剂对照组、以MI-2-2替代待测化合物的阳性对照组和不添加待测化合物的空白对照组，每个样品每个浓度设3个复孔。其数据处理以浓度的对数值对活性百分数作图，然后采用非线性回归算出拟和曲线，利用软件GraphPad Prism 5公式log(inhibitor)vs.response--Variable slope计算得到IC50值，结果见表1。
2.MV4-11细胞增殖抑制活性的测量方法：
MV-4-11细胞用IMDM加10％胎牛血清培养并收集，按7天的作用时间稀释细胞浓度，在96孔细胞板中每孔加入180μL细胞悬液，使其细胞数为2000个，同时设置不加细胞，只有IMDM加10％胎牛血清培养基的空白组。对照细胞孔加入10μL终浓度为0.2％的DMSO，待测化合物由10mM母液3倍梯度稀释，同样加10μL到化合物细胞孔(DMSO终浓度为0.2％)。细胞放入37℃，5％CO2培养箱孵育7天。按MTS试剂盒配制反应液后，每孔加入20μL，37℃，5％CO2培养箱孵育3-4小时。用酶标板读取490nm吸收光值，并以690nm吸收光值作为背景值，以OD490减去OD690得到ODDMSO或OD化合物。化合物的抑制率计算公式为：
抑制率＝(ODDMSO-OD化合物)/(ODDMSO-OD空白)×100％。化合物的增殖抑制IC50由GraphPad Prism 5.0拟合。实验重复三次，每次用三个平行实验计算计算平均数和标准差，结果见表1。
表1化合物的Menin-MLL1相互作用抑制活性和MV4-11细胞活性
a：0-100nM之间；b：100-300nM之间；c：300-1000nM之间；d：1-10μM之间。

Claims (10)

1.一种式1所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
其中，
R1为五至六元亚环烷基或五至六元亚杂环基；所述亚杂环基为环上含有1～3个选自N、O、S的杂原子的环状基团；R1优选为
R2为-(CH2)m-NH-、或R2不存在，其中，m为0～3，n为0～3；优选地，m为1～2，n为1～2；
L1为-CO-(CH2)i-、-(OCH2CH2)p-、-苯基-(OCH2CH2)q-、-苯基-(CH2)r-；其中，i为1～10，p为1～10，q为1～10，r为2～4；优选地，i为2～4，p为2～4，q为2～4，r为2～4；
X为O或H2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式1所示化合物选自式2-1所示化合物，式2-2所示化合物，和式2-3所示化合物：
其中，X、L1的定义与权利要求1中相同。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式1所示化合物选自如下化合物：
4.一种如权利要求1～3中任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
化合物3或其盐与化合物4发生缩合反应，生成式1所示化合物，
其中，X、R1、R2、L1的定义与相应权利要求中相同；AG是活性基团，选自OH、卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述缩合反应在溶剂、缩合剂、和碱的存在下进行，
优选地，
所述溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺；和/或
所述缩合剂选自EDC，DCC，HATU，CDI；和/或
所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；和/或
所述缩合反应的反应温度为-20℃～100℃。
6.一种如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：
化合物2-1采用如下路线合成：
化合物3a与化合物4反应，生成化合物2-1，其中，X、L1的定义与权利要求2中相同；AG是活性基团，选自OH，卤素，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基；
化合物2-2采用如下路线合成：
化合物3b与化合物4反应，生成化合物2-2，其中，X、L1的定义与权利要求2中相同；AG是活性基团，选自OH，卤素，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基；
化合物2-3采用如下路线合成：
化合物3c与化合物5反应，生成化合物2-3，X、L1的定义与权利要求2中相同。
7.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂中的用途。
8.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤治疗药物中的用途。
9.一种组合物，其包含有权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
10.权利要求9所述组合物在制备Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂中的用途，以及在制备肿瘤治疗药物中的用途。
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