CN115916791A - 结晶ret抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文提供了可用于治疗和预防可用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和障碍的塞尔帕替尼的一种结晶形式，和制备这种结晶形式的方法。
Description
背景
塞尔帕替尼（LOXO-292或RETEVMOTM）是在美国被批准用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC、RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌的患者的RET抑制剂。塞尔帕替尼或6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈具有以下化学结构：
美国专利No. 10,584,124描述了塞尔帕替尼的几种晶型，包括被称为“形式A”的晶型，而本文公开了一种新的热力学更稳定的晶型和制备这种晶型的方法。这种新晶型可并入制剂，如片剂、胶囊剂和混悬剂中，以使患者获益。
概述
本公开涉及塞尔帕替尼的一种新晶型和制备这种热力学稳定的多晶型物的方法，其在通篇被称为“形式B”。在一般意义上，本公开提供其制备、分离和表征方法。
如下文更详细描述，式I的化合物（塞尔帕替尼）可作为多晶型形式（polymorphicforms）（形式A和形式B）提供，并且令人惊讶地，某些工艺和方法有效地以其最热力学稳定的多晶型物形式B提供塞尔帕替尼。如下文描述和通过示例性操作实施例证实，用于生成和制备特定多晶型形式的塞尔帕替尼的工艺和方法可包含在有效生成形式B或将其它多晶型物（即，形式A）转化成形式B的结晶条件下转化（即反应、接触和/或处理）作为一种或多种多晶型形式提供的式I的化合物。在另一些方面，用于生成塞尔帕替尼形式B的工艺和方法可包含合成路线，其包含使一种或多种中间体或前体化合物在有效生成塞尔帕替尼形式B的条件下反应（即直接合成路线）。
形式B的特征在于以下至少一项：(a) 如使用1.5418 Å的x-射线波长测得的包含在21.1°处的峰和一个或多个在17.1°、17.7°和19.8° ± 0.2° 2θ处的峰的x-射线粉末衍射（XRPD）图，或(b) 包含在28.0、48.0、80.4、106.8、130.2和134.9 ppm（分别± 0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的13C固态NMR谱。
还提供了使用形式B及其药物组合物治疗癌症，如具有异常RET表达的癌症（例如RET相关癌症，如甲状腺髓样癌或RET融合肺癌）的方法。该方法包括给予有需要的患者治疗有效量的形式B。
本文还提供了用于疗法的形式B。本文进一步提供了用于治疗癌症，特别是用于治疗具有异常RET表达的癌症（例如RET相关癌症，如甲状腺髓样癌或RET融合肺癌）的形式B。
还提供了形式B在用于治疗癌症，特别是用于治疗具有异常RET表达的癌症（例如RET相关癌症，如甲状腺髓样癌或RET融合肺癌）的药物制备中的用途。
还公开了将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法。
本文还详述了一种将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法，所述方法包含：将塞尔帕替尼形式A与C1-C5醇合并以生成浆料和从浆料中分离塞尔帕替尼形式B。
还描述了一种将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法，所述方法包含：
a. 将塞尔帕替尼形式A溶解在包含DMSO的溶剂中以形成溶液；
b. 将水添加到所述溶液中并由此形成浆料；
c. 分离塞尔帕替尼形式B。
进一步描述了一种将塞尔帕替尼形式A转化成形式B的方法，所述方法包含：合并塞尔帕替尼形式A和甲醇以形成浆料，和搅拌所述浆料直至>99重量%的形式A转化成形式B。
本文描述的另一种方法是一种将塞尔帕替尼形式A转化成形式B的方法，其中在大约60-80℃下将塞尔帕替尼形式A溶解在DMSO中以形成具有每克形式A大约10-15 mL/g的DMSO浓度的溶液；将所述溶液冷却至大约40-60℃，加入水；任选用形式B晶种向所得混合物引晶；搅拌所述混合物；加入更多水；将所述混合物加热至大约60-80℃；冷却所述混合物和分离形式B。
还描述了一种制备作为多晶型物形式B的式I的塞尔帕替尼或其可药用盐的方法：
其中所述方法包含使以下结构的化合物或其盐在溶剂中与6-甲氧基烟碱醛在酸和还原剂存在下反应：
以制备塞尔帕替尼形式B或其可药用盐。
本文描述了一种具有结构[3]的化合物，即4-[6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
或其可药用盐。
附图简述
图1是形式A和形式B XRPD数据的叠图，直至大约26 ° 2 theta（2 ϴ）。
图2含有形式A、形式B的13C固态NMR数据，和比较形式A与形式B的大约25至60 ppm的叠图。
详述
本文描述了塞尔帕替尼形式B。塞尔帕替尼的这种结晶形式可用于治疗与异常RET活性相关的障碍，例如IBS或癌症，尤其是由过度活跃的RET信号转导引起的癌症（即RET相关癌症）。更具体地，塞尔帕替尼的这种结晶形式可用于治疗RET相关癌症，如肺癌（例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌）、甲状腺癌（例如乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌或难治性分化型甲状腺癌）、甲状腺腺瘤、内分泌腺肿瘤、肺腺癌、细支气管肺细胞癌、多发性内分泌腺瘤2A型或2B型（分别为MEN2A或MEN2B）、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳癌、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺癌(mammary carcinoma)、乳腺肿瘤、结直肠癌（例如转移性结直肠癌）、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节细胞瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤或宫颈癌。
形式B的特征在于具有如使用1.5418 Å的x-射线波长测得的包含在21.1°处的峰和一个或多个在17.1°、17.7°和19.8° ± 0.2° 2θ处的峰的x-射线粉末衍射（XRPD）图。形式B还表现出包含在28.0、48.0、80.4、106.8、130.2和134.9 ppm（分别± 0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的13C固态NMR谱。
形式B的特征进一步在于具有如使用1.5418 Å的x-射线波长测得的包含在21.1°处的峰和一个或多个出现在7.5°、12.0°、13.2°、17.1°、17.7°和19.8° ± 0.2° 2θ处的峰的x-射线粉末衍射（XRPD）图。
另外，形式B的特征可在于具有如使用1.5418 Å的x-射线波长测得的包含在21.1°处的峰和一个或多个出现在7.5°、10.9°、12.0°、13.2°、17.1°、17.7°、18.2°、19.8°、21.1°和24.5° ± 0.2° 2θ处的峰的x-射线粉末衍射（XRPD）图。
形式B的特征可进一步在于包含在26.4、28.0、42.0、43.9、48.0、56.3、69.5、80.4、102.3、106.8、115.2、120.8、130.2、134.9、140.6、149.5、152.5和163.5 ppm（分别± 0.2ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的13C固态NMR谱。
此外，形式B的特征可在于包含一个或多个在26.4、27.4、28.0、42.0、43.4、43.9、48.0、53.9、56.3、58.3、69.5、77.9、80.4、102.3、106.8、113.6、115.2、118.2、120.8、125.2、130.2、134.9、136.9、140.6、148.4、149.5、151.2、152.5、158.2、163.5 ppm（分别+ 0.2ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的13C固态NMR谱。
本文还描述了包含形式B和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
含有形式B的药物组合物包括与塞尔帕替尼的其它晶型相比至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100重量%的形式B。本文所述的药物组合物优选包含至少80%的形式B和小于20%的塞尔帕替尼的其它晶型。该药物组合物更优选包含至少90%的形式B和小于10%的塞尔帕替尼的其它晶型。该药物组合物再更优选包含至少95% 形式B和小于5%的塞尔帕替尼的其它晶型。该药物组合物再更优选包含至少97%形式B和小于3%的塞尔帕替尼的其它晶型。该药物组合物更优选包含至少98%或99% 形式B和分别小于2%或1%的塞尔帕替尼的其它晶型。
形式B可用于治疗癌症的方法，其包含给予需要其的患者有效量的形式B。可使用本文所述的方法治疗的癌症的类型包括血液癌或实体瘤癌。可使用形式B治疗的癌症的类型的实例包括肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤2A型或2B型（分别为MEN2A或MEN2B）、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节细胞瘤病和宫颈癌。具体地，癌症的类型可以是肺癌或甲状腺癌。更具体地，癌症可以是非小细胞肺癌或甲状腺髓样癌。
本文还描述了用于疗法的形式B。
形式B可用于制备用于治疗RET相关疾病或障碍，如IBS或癌症的药物。上文描述了可使用这样的药物治疗的癌症。形式B在药物制备中的使用还可包括步骤：使用来自患者的生物样本进行体外检测，测定存在RET基因、RET激酶或其任一种的表达或活性或含量的调节异常，和如果存在RET基因、RET激酶或其任一种的表达或活性或含量的调节异常，给予患者治疗有效量的形式B。在这些用途中，生物样本可以是肿瘤样本，并可使用本领域技术人员已知的方法，如基因组/DNA测序分析肿瘤样本。另外，在这些用途中，样本可在形式B的首次给药之前获自患者。如本文所述的形式B在治疗中的这些用途可基于通过具有RET基因、RET激酶或其任一种的表达或活性或含量的至少一种调节异常而选择患者进行治疗。此外，在这些用途中，形式B可以以大约1 mg/kg至200 mg/kg的剂量给药于患者（有效剂量的子范围如上所述）。
在本文中，患者是已确定RET融合或RET突变的患者。因此，术语“确定RET融合或RET突变”是指确定是否存在RET融合或RET突变。确定是否存在RET融合或RET突变的方法是本领域普通技术人员已知的，例如参见Wang, Yucong等人, Medicine 2019；98(3):e14120。
如上文所用并且在本发明的说明书各处，除非另行指明，下列术语应被理解为具有下列含义：
“可药用载体、稀释剂或赋形剂”是本领域中公认用于向哺乳动物，例如人类递送生物活性剂的介质。
术语“治疗”等意在包括减慢、停止或逆转障碍的进展。这些术语还包括缓解、改善、减弱、消除或减轻障碍或状况的一种或多种症状，即使没有实际消除该障碍或状况并且即使该障碍或状况的进程本身没有减慢、停止或逆转。
“有效量”是指引发患者的生物或医疗响应或临床医生期望的对患者的疗效的塞尔帕替尼的结晶形式的量。在一个实例中，塞尔帕替尼的结晶形式在体外或离体RET酶测定法中抑制天然RET信号转导（native RET signaling）。在另一实例中，塞尔帕替尼的结晶形式在来自用不同剂量的该化合物治疗的动物的小鼠全血中抑制天然RET信号转导。
本文所用的术语“患者”是指人类。
主治诊断医师作为本领域技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果可以容易地确定有效量。在确定对患者而言有效的量时，主治诊断医师考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；体型、年龄和一般健康状况；涉及的特定疾病或障碍；疾病或障碍的涉入程度或严重程度；个体患者的响应；给予的特定化合物；给药模式；给予的制剂的生物利用度特征；所选给药方案；伴随用药；和其它相关情况。
形式B优选配制为通过制备可生物利用该化合物的任何途径，包括口服、静脉和经皮途径给药的药物组合物。这样的组合物最优选用于口服给药。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的（参见例如Remington: The Science and Practice ofPharmacy, D.B. Troy编辑，第21版，Lippincott, Williams & Wilkins, 2006）。
本文所用的“颗粒组合物”是指颗粒形式的组合物，其在制药过程中是药物组合物的前体组合物（predecessor composition）。
本文所用的“制备容器”是指在药品制备而非在药物化学实验室中使用的容器。制备容器的实例包括但不限于，料斗收集器、床、干燥床、造粒床、干燥机托盘、造粒机桶和混合罐。
在一些实施方案中，形式B材料由形式A材料制备。在一个实施方案中，将形式A转化成形式B的方法包含：将塞尔帕替尼形式A与C1-C5醇合并以生成浆料和从浆料中分离塞尔帕替尼形式B。在一些实施方案中，该方法在大约10-80℃、大约10-30℃、大约15-25℃、或大约20℃的温度下进行。
在一些实施方案中，C1-C5醇包含甲醇。优选的C1-C5醇包含甲醇，在一些实施方案中，甲醇为至少大约90重量%、或92重量%、或94重量%、或96重量%、或98重量%、或99重量%甲醇。
在另一些实施方案中，该方法包含：将塞尔帕替尼形式A与水合并以生成浆料和从浆料中分离塞尔帕替尼形式B。在一些实施方案中，该方法在大约10-80℃、大约10-30℃、大约15-25℃、或大约20℃的温度下进行。
在一些实施方案中，该方法包含将浆料搅拌、混合或搅动至少大约5分钟（例如至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55或至少60分钟）的时间。在一些实施方案中，该时间可为大约8-12小时。在一些进一步的实施方案中，该时间为至少10分钟。
在一些实施方案中，该方法可进一步包含分离由该方法生成的塞尔帕替尼形式B。在一些实施方案中，分离可包含真空过滤。在一些实施方案中，分离可包含离心分离。
在一些进一步的实施方案中，该方法可进一步包含将生成的塞尔帕替尼形式B干燥。干燥可使用真空和/或热手段实现。
在另一些实施方案中，该方法包含将塞尔帕替尼形式A溶解在包含DMSO的溶剂中以形成溶液；将水以形成浆料的量添加到溶液中；和分离在浆料中生成的塞尔帕替尼形式B。
在一些实施方案中，该方法包含将大约1克塞尔帕替尼形式A添加到大约10-15mL/g的DMSO中。在一些进一步的实施方案中，该方法包含将大约1当量塞尔帕替尼形式添加到大约12-13 mL/g的DMSO中，因此，溶解在DMSO中的形式A的浓度为大约12-13 mL/g，或1克形式A在大约12-13毫升的DMSO中。
在该方法的一些实施方案中，形成包含DMSO和塞尔帕替尼形式A的溶液包含将塞尔帕替尼形式A和包含DMSO的溶剂加热到大约50℃至大约70℃。在一些进一步的实施方案中，该方法包含将所述溶液冷却至小于大约70℃和大于大约20℃的温度。在再进一步的实施方案中，该方法包含将所述溶液冷却至大约50℃的温度。
在该方法的一些实施方案中，水的添加包含将每克形式A大约0.1至大约1 mL/g的水添加到溶液中。在一些进一步的实施方案中，水的添加包含将每克形式A大约0.3 mL/g的水添加到溶液中。
在该方法的一些实施方案中，水的添加可进一步包含将大约1至大约15重量%的形式B晶种添加到浆料中。在一些进一步的实施方案中，可以将大约1至大约10重量%的形式B晶种添加到浆料中。在再进一步的实施方案中，可以将大约5重量%的形式B晶种添加到浆料中。
在该方法的一些实施方案中，在加入水之后，将浆料搅拌大约6至大约72小时。在一些实施方案中，将浆料搅拌至少12小时。
在一些实施方案中，该方法可进一步包含将水二次添加到由水的第一次添加形成的浆料中。在一些实施方案中，水的二次添加可以大约0.5至大约3 mL/g水的量添加到浆料中。
在该方法的一些实施方案中，其中将通过添加水形成的浆料冷却至大约20-30℃。
在一些实施方案中，塞尔帕替尼形式B的分离包含过滤。在一些实施方案中，分离的塞尔帕替尼形式B可用包含甲醇、ACN、MTBE或水的溶剂洗涤。在一些进一步的实施方案中，分离的塞尔帕替尼形式B用包含甲醇的溶剂洗涤。在再进一步的实施方案中，分离的塞尔帕替尼形式B用甲醇洗涤直至分离的塞尔帕替尼形式B含有小于0.5重量% DMSO。
在一些上述方面和实施方案中，本公开提供一种将塞尔帕替尼形式A转化成形式B的方法，其包含：合并塞尔帕替尼形式A和甲醇以形成浆料，和搅拌所述浆料直至>99重量%的形式A转化成形式B。在该方法的一些实施方案中，将浆料搅拌大约18-24小时。在再进一步的实施方案中，塞尔帕替尼形式A在甲醇中的浓度为大约8 mL/g。
在一些上述方面和实施方案中，本公开提供一种将塞尔帕替尼形式A转化成形式B的方法，其中在大约60-80℃下将塞尔帕替尼形式A溶解在DMSO中以形成具有每克形式A大约10-15 mL/g的DMSO浓度的溶液；将所述溶液冷却至大约40-60℃，加入第一量的水；任选用形式B晶种向所得混合物引晶；搅拌所述混合物；加入第二量的水；将所述混合物加热至大约60-80℃；冷却所述混合物和分离形式B。在该方法的一些实施方案中，将5重量%的形式B晶种添加到该混合物中。在再进一步的实施方案中，水的第一次添加量为大约0.1 mL/g形式A至大约0.5 mL/g 形式A。在再进一步的实施方案中，水的第二次添加量为大约1.0-1.5 mL/g 形式A。
在另一个方面，本公开提供一种制备作为多晶型物形式B的式I的塞尔帕替尼或其可药用盐的方法：
其中所述方法包含使以下结构的化合物或其盐在溶剂中与6-甲氧基烟碱醛在酸和还原剂存在下反应：
以制备塞尔帕替尼形式B或其可药用盐。尽管可能使用化学计算量的酸，但非化学计算量也是可接受的。在结构[3]中，氧上具有TMS基团。尽管没有明确显示，但要理解的是，可以使用其它醇保护基。除TMS外，也可使用如本文所述的其它甲硅烷基。
在这一方面的一些实施方案中，该方法进一步包含制备结构[3]的化合物或其盐，其包含使以下结构的化合物或其盐与脱保护剂反应以形成结构[3]的化合物或其盐
其中R1是胺保护基。
在一些实施方案中，脱保护剂选自三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三氟化硼。在一些进一步的实施方案中，脱保护剂选自硫酸、对甲苯磺酸和乙酰氯。
在一些实施方案中，还原剂选自碱金属硼氢化物、肼化合物、柠檬酸、柠檬酸盐、琥珀酸、琥珀酸盐、抗坏血酸和抗坏血酸盐。在一些进一步的实施方案中，还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠（STAB）、硼氢化钠和氰基硼氢化钠。
在一些实施方案中，R1选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧基羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基（Boc）、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、硝基藜芦氧基羰基、对甲氧基苄基和甲苯磺酰基。在一些进一步的实施方案中，R1是叔丁氧基羰基（Boc）。
在一些实施方案中，酸选自特戊酸和乙酸。在一些进一步的实施方案中，酸是特戊酸。在再进一步的实施方案中，使用催化量的特戊酸。
在一些实施方案中，化合物[3]的反应在非质子溶剂中进行。质子溶剂的实例包括醚，如苯甲醚。
在另一个方面，本公开提供结构[3]的化合物4-[6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
或其可药用盐。
在一些实施方案中，本公开提供一种制备根据本文所述的方面和实施方案的结构[3]的化合物的方法。
在任一上述方面的一些实施方案中，该方法包含作为游离胺制备塞尔帕替尼形式B。
塞尔帕替尼形式A（形式A）可含有一些其热力学更稳定的多晶型物，塞尔帕替尼形式B（形式B）。尽管这两种多晶型物都是结晶的、高熔点的、无水的、稳定的并且在典型的储存或制备条件下不会相互转化，但这些多晶型物具有不同的性质和特征，以便能够将形式A与形式B区分开。由于形式B在热力学上更稳定，需要了解如何将形式A转化成形式B。
定义
除非另行定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。除非另行规定，本文所用的下列术语具有下面赋予它们的含义。
本文所用的术语“多晶型物”是指由于晶格中的分子排序而具有不同物理性质的相同化合物的晶体。单一化合物（即式I的化合物）的不同多晶型物具有一种或多种与彼此不同的化学、物理、机械、电、热力学和/或生物性质。多晶型物表现出的物理性质的差异可影响药物参数，如储存稳定性、可压缩性、密度（在组合物和产品制备中重要）、溶出速率（对决定生物利用度重要的因素）、溶解度、熔点、化学稳定性、物理稳定性、粉末流动性、吸水率、压实和粒子形态。稳定性的差异可源于化学反应性的变化（例如差异性的氧化，以致由一种多晶型物组成的剂型比由另一种多晶型物组成时更快变色）或机械变化（例如在储存时在动力学有利的多晶型物转化成热力学更稳定的多晶型物时晶体变化）或两者（例如一种多晶型物比另一种更吸湿）。由于溶解度/溶出差异，一些转变影响效力和/或毒性。此外，晶体的物理性质可能在加工中重要；例如，一种多晶型物更有可能形成溶剂合物或可能难以过滤和洗净杂质（即在多晶型物之间，粒子形状和粒度分布可能彼此不同）。本文所用的“多晶型物”不包括该化合物的无定形形式。在一些特定实施方案中，式I的化合物的多晶型物（即塞尔帕替尼形式A和塞尔帕替尼形式B）包含如本文所述的特征。
本文所用的“无定形”是指化合物的非结晶形式，其可以是该化合物的固态形式或该化合物的增溶形式。例如，“无定形”是指不存在分子或外表面平面（external faceplanes）的规则重复排列的化合物（例如化合物的固体形式）。
本文所用的术语“无水”是指不含化学计算量的与晶格结合的水的式(I)的化合物的晶型。通常，无水形式A和无水形式B具有1重量%或更少的水。例如，0.5重量%或更少、0.25重量%或更少或0.1重量%或更少的水。
本文所用的术语“溶剂合物”是指其中晶格包括一种或多种溶剂的式(I)的化合物的结晶形式。
术语“水合物”或“水合多晶型形式（hydrated polymorph form）”是指其中晶格包括水的式(I)的化合物的结晶形式，如该化合物的多晶型形式。除非另行规定，本文所用的术语“水合物”是指“化学计量水合物”。化学计量水合物含有水分子作为晶格的组成部分。相比而言，非化学计量水合物包含水，但水含量的变化不会引起晶体结构的显著变化。在非化学计量水合物的干燥过程中，可以除去相当比例的水而不显著干扰晶体网络，并且晶体可随后再水合以得到初始的非化学计量水合结晶形式。不同于化学计量水合物，非化学计量水合物的脱水和再水合不伴随相变，因此非化学计量水合物的所有水合状态代表相同的晶型。
“纯度”当用于表示包括式(I)的化合物的多晶型物的组合物时，是指在所提到的组合物中，式(I)的化合物的一种特定多晶型形式相对于另一种多晶型形式或无定形形式的百分比。例如，包含纯度90%的多晶型形式1的组合物包含90重量份形式1和10重量份的式(I)的化合物的其它多晶型物和/或无定形形式。
如本文所用，如果化合物或组合物不含显著量的一种或多种其它组分，则该化合物或组合物“基本不含”这样的其它组分。例如，该组合物可含有按重量计小于5%、4%、3%、2%或1%的其它组分。这样的组分可包括原材料、残留溶剂或可来自本文提供的化合物和组合物的制备和/或分离的任何其它杂质。在一些实施方案中，本文提供的多晶型形式基本不含其它多晶型形式。在一些实施方案中，如果特定多晶型物构成存在的式(I)的化合物的至少大约95重量%，则式(I)的化合物的特定多晶型物“基本不含”其它多晶型物。在一些实施方案中，如果特定多晶型物构成存在的式(I)的化合物的至少大约97重量%、大约98重量%、大约99重量%或大约99.5重量%，则式(I)的化合物的特定多晶型物“基本不含”其它多晶型物。在某些实施方案中，如果水量构成多晶型物的不多于大约2重量%、大约1重量%或大约0.5重量%，则式(I)的化合物的特定多晶型物“基本不含”水。
如本文所用，“基本纯”当用于表示式(I)的化合物的多晶型形式时，是指该化合物的多晶型形式的样品具有基于该化合物的重量计大于90%的纯度，包括大于90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%，也包括等于该化合物的大约100%。剩余材料包含该化合物的其它形式，和/或来源于其制备的反应杂质和/或加工杂质。例如，当通过本领域当前已知的和公认的手段测得其纯度为大于90%的式(I)的化合物的多晶型形式时，式(I)的化合物的多晶型形式可被视为基本纯的，其中剩余不到10%的材料包含式(I)的化合物的其它形式和/或反应杂质和/或加工杂质。可通过本领域中已知的分析技术，例如色谱法、核磁共振谱法、质谱法或红外光谱法测定反应杂质和/或加工杂质的存在。
为了提供更简明的描述，本文中的一些定量表达被列举为从大约量X至大约量Y的范围。要理解的是，当列举一个范围时，该范围不限于所列举的上限和下限，而是包括从大约量X到大约量Y的完整范围，或其中的任何范围。
“室温”或“RT”是指典型实验室的环境温度，其通常为大约25℃。
本文所用的术语“赋形剂”是指将组合物配制成所需形式而需要的任何物质。例如，合适的赋形剂包括但不限于稀释剂或填料、粘合剂或造粒剂或胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘附剂、助流剂、分散剂或润湿剂、溶出延缓剂或增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、香料和甜味剂。
术语“可药用载体”或“可药用赋形剂”包括在生物学或其它方面并非不可取的任何和所有溶剂、助溶剂、络合剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药学活性物质是本领域中公知的。考虑在治疗制剂中使用任何常规介质或试剂，除非其与活性成分不相容。补充性的活性成分也可并入制剂中。此外，可以包括如本领域中常用的各种赋形剂。这些和其它这样的化合物描述在文献中，例如MerckIndex, Merck & Company, Rahway, N.J.。例如在Gilman等人(Eds.) (2010)；Goodmanand Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., TheMcGraw-Hill Companies中描述了在药物组合物中包含各种组分的考虑因素。
除非上下文清楚地另行规定，本文所用的单数形式“一”和“该”包括复数对象。
如本文所用，范围和量可表示为“大约”特定值或范围。“大约”也包括该确切量。因此，“大约5克”是指“大约5克”，也指“5克”。还要理解的是，本文中表示的范围包括该范围内的整数和分数。例如，在5克和20克之间的范围包括整数值，如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20克，以及在该范围内的分数，包括但不限于5.25、6.5、8.75和11.95克。DSC、TGA、TG或DTA的数值（以℃为单位报道）前面的术语“大约”具有+/-5℃的允许变异性。
本文所用的“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形发生或不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和不发生的情况。例如，“任选包括催化剂”的反应混合物是指该反应混合物含有催化剂或其不含催化剂。
本文所用的“强碱”是指能够在酸-碱反应中使弱酸脱质子的碱性化合物。强碱的实例包括但不限于氢氧化物、醇盐和氨。强碱的常见实例是碱金属和碱土金属的氢氧化物，例如NaOH。某些强碱甚至在不存在水的情况下也能够使非常弱酸性的C--H基团脱质子。强碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化锂和氢氧化铷。在一些实施方案中，使用NaOH作为强碱。在一些实施方案中，使用氢氧化钾作为强碱。
本文所用的术语“弱碱”是指在水溶液中仅部分电离的无机和有机碱。弱碱通常具有在大约6至大约11之间的pKa。许多这样的弱碱是已知的并以Handbook of Biochemistryand Molecular Biology, 第1卷, 第3版, G. D. Fassman, CRC Press, 1976, 第305-347页中列举的那些为例。弱碱可溶或不溶于水。合适的弱碱包括但不限于碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠；氨；伯胺，如甲胺；仲胺；和叔胺，如三烷基胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺、苄基二乙基胺、吡啶、喹啉、N-甲基吗啉、苯胺等。
本文所用的“非亲核碱”是指不充当亲核试剂的碱，即不会向亲电子试剂提供电子对以形成与反应相关的化学键的碱。通常，非亲核碱是体积大且空间位阻的，以使质子可连接到碱性中心，但阻止烷基化和络合。非亲核碱的实例包括但不限于胺和氮杂环，如三乙胺和吡啶、脒、锂化合物和磷腈。非亲核碱的其它实例包括氢化钠和氢化钾。
本文所用的术语“胺保护基”是指有机合成领域中已知用于保护胺基团的任何基团。这样的胺保护基包括Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," JohnWiley & Sons, New York (1981)和"The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology,Vol. 3," Academic Press, New York (1981)中列出的那些。可以使用本领域中已知的任何胺保护基。胺保护基的实例包括但不限于以下这些：(1) 酰基类型，如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2) 芳族氨基甲酸酯类型，如苄氧基羰基（Cbz）和取代苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基（Fmoc）；(3) 脂族氨基甲酸酯类型，如叔丁氧基羰基（Boc）、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；(4) 环烷基氨基甲酸酯类型，如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基；(5) 烷基类型，如三苯甲基和苄基；(6) 三烷基硅烷，如三甲基硅烷；(7) 含硫醇的类型，如苯基硫代羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8) 烷基类型，如三苯基甲基、甲基和苄基；和取代烷基类型，如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；和三烷基硅烷类型，如三甲基硅烷。
本文所用的术语“脱保护剂”是指可用于除去保护基的试剂或试剂体系（试剂和溶剂）。脱保护剂可以是酸、碱或还原剂。例如，苄基（Bn）基团的脱除可通过还原（氢解）实现，而氨基甲酸酯（例如Boc基团）的脱除可通过使用酸（例如HCl、TFA、H2SO4等）实现，而甲硅烷基的脱除可通过使用弱酸或卤化物（例如氟化物，如由四正丁基氟化铵（TBAF）提供）实现，任选在温和加热下。
本文所用的术语“还原剂”一般是指能够在自身被氧化的同时还原另一物类的任何物类。本文所用的术语“氧化剂”一般是指能够在自身被还原的同时氧化另一物类的任何物类。
本文所用的术语“三氟甲磺酰化试剂（triflating reagent）”是指在反应中有用的化合物，其中三氟甲磺酸基团连接到羟基以形成三氟甲磺酸酯。三氟甲磺酰化剂是三氟乙酰基的来源。三氟甲磺酰化试剂包括但不限于三氟甲磺酸三烷基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸三烷基甲锡烷基酯、三氟甲磺酸酐、N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)（PhNTf2）、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺和N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺。
本文所用的“丙烯腈衍生物”是衍生自丙烯腈的化合物，其具有式CH2CHCN，其中一个或多个氢原子已被另一原子或基团替代。丙烯腈衍生物的一个实例是2-氯丙烯腈，其中丙烯腈的一个氢原子已被氯原子替代。
本文所用的术语“稀”，当用于酸溶液时，是指酸浓度小于大约0.1 N的溶液。
术语“氢”和“H”在本文中可互换使用。
术语“卤素”或“卤基”是指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）。
本文所用的术语“烷基”是指含有指定碳原子数的烃链，其可以是直链或支链。例如，C1-6表示该基团中可具有1至6（包括端点）个碳原子。实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基和正己基。
本文所用的术语“烷基胺”是指含有一个或多个烷基的胺。烷基胺可以是伯胺、仲胺或叔胺。例如，仲烷基胺是含有两个烷基的胺。一个实例包括二异丙基乙基胺。
盐可由化合物以技术人员熟悉的任何方式形成。因此，“以形成化合物或其盐”的叙述包括形成化合物并随后以技术人员熟悉的方式由该化合物形成盐的实施方案。
要认识到，为清楚起见而在分开的实施方案中描述的本发明的某些特征也可能在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见而在单个实施方案中描述的本发明的各种特征也可能分开提供或以任何合适的子组合提供。
本发明具体涵盖与本文描述的方面有关的实施方案的所有组合，就像逐一明确列举了每个组合一样，只要这样的组合包含可能的方面。此外，本发明也具体涵盖包含在本文描述的方面内的实施方案的所有子组合，以及包含在本文描述的所有其它方面内的实施方案的所有子组合，就像本文逐一明确列举了所有实施方案的每个子组合一样。
结晶方法.
本文公开了将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法。尽管塞尔帕替尼形式A可使用各种不同方法转化成形式B，但本文公开了将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的基于结晶的方法。
合适的将形式A转化成形式B的方法包括冷却结晶、蒸发结晶、蒸气扩散、使用一种或多种反溶剂的结晶（包括反向反溶剂添加）和浆料结晶。在本文中论述了这些方法。
在一个方面，本文公开了一种将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法。
在另一个方面，本文公开了一种将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法，所述方法包含：将塞尔帕替尼形式A与C1-C5醇合并以生成浆料和从浆料中分离塞尔帕替尼形式B。
在再一个方面，本文公开了一种将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法，所述方法包含：
a. 将塞尔帕替尼形式A溶解在包含DMSO的溶剂中以形成溶液；
b. 将水添加到所述溶液中并由此形成浆料；
c. 分离塞尔帕替尼形式B。
在另一个方面，本文公开了一种将塞尔帕替尼形式A转化成形式B的方法，所述方法包含：合并塞尔帕替尼形式A和甲醇以形成浆料，和搅拌所述浆料直至>99重量%的形式A转化成形式B。
形式A具有在4.9、9.7和15.5° 2θ处的独有XRPD峰，而形式B具有在7.5、10.9和12.0° 2θ处的独有XRPD峰。如下表1中可以看出，在这两种形式之间其它峰的2θ值和/或峰强度也不同。要清楚的是，除非明确地另行说明，本文中公开的所有XRPD峰是± 0.2° 2θ。
表1. X-射线粉末衍射峰分析，形式A和形式B
在表1中，没有列出所有相对强度小于1.00的峰。
在配有CuKα源（λ = 1.54180 Å）和Vantec检测器、在35 kV和50 mA下运行的Bruker D4 Endeavor X-射线粉末衍射仪上获得（上述）形式A和形式B的XRPD图。样品在4至40 2θ°之间，以0.008 2θ°的步长和0.5秒/步的扫描速率和使用1.0 mm发散度、6.6 mm固定防散射（anti-scatter）和11.3 mm检测器缝隙进行扫描。将干粉装在石英样品架上并使用载玻片获得光滑表面。在环境温度和相对湿度下收集晶型衍射图。基于具有在8.853和26.774 2θ°的峰的NIST 675内标，在整体图位移（whole pattern shifting）后在MDI-Jade中测定晶体峰位置。在晶体学领域中众所周知，对于任何给定的晶型，由于由晶体形态和习性之类的因素造成的择优取向，衍射峰的相对强度可能有所不同。如果存在择优取向效应，峰强度改变，但多晶型物的特征峰位置不变。参见例如The United States Pharmacopeia#23, National Formulary #18, 第1843-1844页, 1995。此外，在晶体学领域中也众所周知，对于任何给定的晶型，角峰位置可能略微不同。例如，峰位置可由于分析样品时的温度变化、样品位移或内标的存在与否而移动。在本情况下，假定± 0.2 2θ°的峰位置变异性以虑及这些潜在变化，而不阻碍所示晶型的明确识别。可基于特征峰的任何独特组合确认晶型。
无水结晶形式A的DSC-TGA分析显示207.6℃的熔融起点并表现出两个吸热，其中第一个吸热对应于形式A的熔融，然后是形式B的放热重结晶，然后是形式B的熔融。无水结晶形式B的DSC-TGA分析显示单个吸热，具有213.3℃的熔融起点。
尽管形式A和B是无水多晶型物，但形式A的吸湿性略高于形式B。
形式A和B具有类似的溶解度。两者都在许多有机溶剂，包括甲乙酮（MEK）、丙酮和许多醇基溶剂中表现出差的25℃溶解度，而在二氯甲烷（DCM）、二甲亚砜（DMSO）和THF中具有中等溶解度（3-30 mg/ml）。形式B在苯甲醚中几乎没有可溶性。
形式A和B的13C固态NMR谱呈现在图2中。图2还含有一部分谱的叠图，其显示形式A具有在形式B中无法观察到的位于30.9 ppm处的峰，而形式B具有在形式A中无法观察到的位于48.0 ppm处的峰。这两个谱都参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）。
使用在100.622 MHz的碳频率和400.13 MHz的质子频率下运行并配备Bruker 4mm双共振探头的Bruker Avance III HD 400 MHz宽口径NMR能谱仪获得上文引用的13C交叉极化/魔角旋转NMR（固态NMR或 ssNMR）谱。使用SPINAL64去耦和RAMP100成型H-核CP脉冲，与交叉极化一起使用TOSS边带抑制。采集参数如下：4.0 μs质子脉冲、1.5 ms接触时间、5 kHzMAS频率、30.2 kHz谱宽和34 ms采集时间。使用3秒再循环延迟且扫描数为2655。化学位移参照在单独实验中的金刚烷（δ = 29.5 ppm）。形式B的代表性13C ssNMR共振包括：26.44、27.37、28.00、41.98、43.43、43.91、48.04、53.92、56.31、58.32、69.48、77.90、80.38、102.32、106.77、113.58、115.24、118.23、120.76、125.23、130.23、134.86、136.93、140.59、148.42、149.50、151.20、152.45、158.22和163.52 ppm。
上述数据确立了形式A和B：1) 具有一些不同的性质，2) 可以容易地识别，和3)形式A可转化成形式B。
各种不同的溶剂可用于将形式A转化成形式B。可用于将形式A转化成形式B的溶剂包括但不限于C1-C5醇（如甲醇或乙醇）、水、乙腈（ACN）、甲基叔丁基醚（MTBE）、庚烷、乙酸正丁酯（n-BuOAC）、81% ACN-MeOH（81毫升ACN与19毫升MeOH组合）、湿乙酸乙酯、环戊基甲基醚（CPME）、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基异丁基酮 （MIBK）、硝基甲烷、乙酸正丙酯（NPA）、1-戊醇、甲苯、1:1 MeOH:水、1:1 EtOH:水、ACN:水、DMSO/庚烷混合物或DMSO/水混合物。在一些实施方案中，溶剂包括C1-C5醇、水、DMSO、MTBE、ACN和其中两种或更多种的混合物。在另一些实施方案中，溶剂包含甲醇、乙醇、水、DMSO、MTBE、ACN或其中两种或更多种的混合物。
如上所述，塞尔帕替尼可形成溶剂合物；其也可形成亚稳态固体形式，两者在干燥时通常都不稳定。观察到的溶剂合物包括丙酮溶剂合物、氯仿溶剂合物、1,4-二氧杂环己烷溶剂合物、甲乙酮（MEK）溶剂合物、二氯甲烷（DCM）溶剂合物、2-丁醇溶剂合物、1-丁醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、二甲亚砜（DMSO）-水溶剂合物、DMSO溶剂合物和四氢呋喃（THF）溶剂合物。溶剂合物和亚稳形式通常在分离和/或干燥过程中恢复为形式A，尽管偶尔形成薄膜或无定形材料。氯仿和1,4-二氧杂环己烷溶剂合物在分离/干燥时稳定。
本文描述的方法中使用的形式A可能含有一些形式B。如果存在，形式B的量为至少大约0.1重量%至最多大约25重量%、或大约0.5重量%至大约17重量%、或大约1重量%至大约16重量%。
下面描述将形式A转化成形式B的一些非限制性方法。
转化方法1
在一个优选实施方案中，该方法包含将塞尔帕替尼形式A与溶剂，如C1-C5醇合并以生成浆料，和从浆料中分离塞尔帕替尼形式B。在浆料搅拌或以其它方式搅动时，形成塞尔帕替尼形式B。在一些实施方案中，将醇保持在环境温度下。在另一些实施方案中，加热该浆料，这提高形式B形成速率。除温度差异外，这两个实施方案相似并描述在下文中。
溶剂
C1-C5醇的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、2-丁醇、3-丁醇和1-戊醇。在一些实施方案中，甲醇是优选的C1-C5醇。
C1-C5醇的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、2-丁醇和3-丁醇。在某些实施方案中，醇包含甲醇和/或乙醇。在一个实施方案中，醇包含甲醇。
也可使用含水醇，其中存在的水量为大约0.1重量%至最高大约70重量%、或大约1重量%至大约50重量%、或大约2重量%至大约30重量%。在另一实施方案中，存在的水量为大约0.5重量%至大约20重量%或大约1重量%至大约15重量%、或大约2重量%至大约12重量%、或大约10重量%或小于10重量%。在一个实施方案中，醇包含至少90重量%甲醇。在另一实施方案中，醇包含大约90重量%甲醇和大约10重量%水。在另一实施方案中，醇包含至少95重量%甲醇和大约5重量%水。在醇混合物中可能存在其它溶剂。在一些实施方案中，可能存在最多大约3重量%的一种或多种其它溶剂。
温度
温度影响形式A转化成形式B的速率，较低温度比较高温度需要更长的时间。尽管有可能在低于环境温度的温度下搅拌形式A和溶剂浆料，但这会延长形式A向形式B的转化，因此通常避免。
醇，如C1-C5醇的温度为大约10-80℃、或大约20-60℃、或大约55℃。C1-C5醇可以在加入形式A材料之前处于所需温度，或者可以在加入形式A 材料之后调节温度。
在另一些实施方案中，醇，如C1-C5醇的温度为10-30℃、或大约15-25℃、或大约20℃。在另一些实施方案中，该温度为环境温度，这是外部温度。尽管形式A在室温溶剂，如甲醇中搅拌时将转化成形式B，但如果加热形式A和溶剂混合物，该转化更快。
如果将该浆料加热到所有形式A溶解的程度，可将所得溶液过滤以除去任何不溶性材料。在搅拌后，该溶液将如下文详述搅拌和冷却。
时间
将浆料搅拌或以其它方式搅动至少大约5分钟或至少大约10分钟。在一些实施方案中，通常不会将浆料搅拌或以其它方式搅动多于72小时，但是如果需要，可将浆料搅拌或以其它方式搅动多于72小时。在一些实施方案中，将浆料搅拌大约1-12小时。
冷却
如果将形式A和醇混合物加热上示时间，停止加热并允许浆料冷却大约4至24小时或大约6-18小时、或大约12小时。
分离形式B
形式B材料可使用本领域中已知的任何方法分离。在一个实施方案中，该分离包含重力过滤。在另一实施方案中，该分离包含真空过滤。在再一实施方案中，该分离包含使用离心机。
新鲜溶剂，如乙醇、甲醇、ACN、MTBE、水或其中两种或更多种的组合可用于洗涤形式B材料。更优选地，甲醇、ACN、MTBE、水或其中两种或更多种的组合用于洗涤形式B材料。再更优选地，使用包含甲醇的溶剂。新鲜溶剂在用于洗涤形式B材料之前可冷却到大约0℃至小于大约20℃的温度。
分离的塞尔帕替尼形式B可使用本领域中已知的方法干燥。典型方法包括加热、使惰性气体经过固体和/或使用低于大气压的压力。
在这一实例的进一步实施方案中，合并C1-C5醇和塞尔帕替尼形式A，并将所得浆料搅拌或以其它方式搅动足以将形式A转化成形式B的时长。典型搅拌时间为至少大约10分钟至最高大约36小时、或大约24小时，但通常至少大约30分钟、或至少大约1小时、或至少大约4小时、或至少大约6小时、或至少大约8小时、或至少大约12小时。如果需要，搅拌和/或搅动混合物可能超过24小时。混合物的加热将提高形式A转化成形式B的速率。
在这种方法的另一实施方案中，该方法包含：合并塞尔帕替尼形式A和甲醇以形成浆料，和搅拌浆料直至>95重量%、>96重量%、>97重量%、>98重量%或>99重量%的形式A转化成形式B。将浆料搅拌大约12至48小时或大约18-24小时。塞尔帕替尼形式A在甲醇中的浓度为大约6-14 mL/g或大约8-12 mL/g。在一些方法中，其为大约8 mL/g。
转化方法2
在另一实施方案中，该方法包含将塞尔帕替尼形式A与溶剂合并，并将所得混合物加热和搅拌直至形式A溶解在溶剂中。一旦形成溶液，如果要除去任何不溶性杂质，可将混合物过滤。然后将混合物冷却并加入水。如果使用晶种，它们可在此时加入。在搅拌后，缓慢加入另外的水。然后将混合物冷却至室温。在冷却至室温后，搅拌该混合物，然后分离形式B材料。
溶剂
可以使用各种不同溶剂。重要地，该溶剂不应该形成塞尔帕替尼溶剂合物；相反，其应该提供所需形式B。合适的溶剂的实例包括但不限于DMSO、C1-C5醇、ACN、MTBE、水或其中两种或更多种的组合。优选的C1-C5醇包括乙醇和/或甲醇。在一些实施方案中，DMSO是优选溶剂。在一些实施方案中，该溶剂含有至少2重量%水。
所用溶剂的量取决于所用的溶剂。通常，将1克形式A溶解在大约8-20 mL、或大约10-15 mL、或大约11-14 mL或大约12-13 mL所用溶剂中。在一些实施方案中，将1克形式A溶解在10-15 mL/g的DMSO中或将1克形式A溶解在大约12-13 mL/g的DMSO中。
温度
温度影响形式A转化成形式B的速率，较低温度比较高温度需要更长的时间。
将包含形式A和溶剂的混合物加热到大约30℃至最高达溶剂沸点的温度。通常将混合物加热到大约50-110℃或大约50℃至大约70℃的温度。在一些实施方案中，可将混合物加热到大约50℃、大约60℃、大约70℃、大约80℃、大约90℃、大约100℃或大约110℃。在将混合物加热到所需温度且形式A材料溶解后，将溶液温度降低大约15-35℃。可将温度降低大约15℃、大约20℃、大约25℃、大约30℃或大约35℃。在一个实施方案中，将溶液冷却至小于大约70℃和大于大约20℃的温度。
在一些实施方案中，溶剂包含DMSO并将其加热到大约50℃至大约70℃。在进一步实施方案中，然后将DMSO冷却至大约50℃。
在替代性实施方案中，没有加热溶剂，即允许其环境温度下搅拌。在这些实施方案中，形式A向形式B的转化花费更长时间。
第一批水
在将第一批水添加到溶液中时，加入大约0.1-1.0 mL/g、或大约0.2-0.6 mL/g、或大约0.3 mL/g 形式A（水的毫升数/形式A的克数）。在一些实施方案中，第一批水为大约0.1mL/g或大约0.2 mL/g、大约0.3 mL/g、大约0.4 mL/g、大约0.5 mL/g或大约0.6 mL/g。
第一批水经过大约30秒至大约15分钟或大约1-10分钟或大约4-6分钟或大约5分钟加入。如果需要，可以使用更长时间。
晶种
如果将形式B晶种添加到该混合物中，使用大约0.1-15重量%或大约1至大约10重量%或大约5重量%的形式B晶种。
在一些实施方案中，加入大约1重量%、2重量%、大约3重量%、大约4重量%、大约5重量%、大约6重量%、大约7重量%、大约8重量%、大约9重量%、大约10重量%、大约11重量%、大约12重量%、大约13重量%、大约14重量%或大约15重量%的晶种。
晶种可以使用本文描述的方法制备。
时间
在加热该混合物且形式A材料溶解且混合物温度降低50-110℃且如果使用晶种，加入晶种之后，将混合物搅拌大约1-96小时、或大约6-72小时、或大约8-24小时。在一些实施方案中，将混合物搅拌至少8小时、至少9小时、至少10小时、至少11小时、至少12小时、至少13小时、至少14小时、至少15小时、至少16小时、至少17小时、至少18小时、至少19小时、至少20小时、至少21小时、至少22小时、至少23小时或至少24小时。
第二批水
在搅拌1-96小时后，缓慢加入第二批水。第二批中的水量为大约0.3-6mL/g、0.50-3.0 mL/g（水的毫升数/形式A的克数）、大约0.75-1.5 mL/g、或大约0.9-1.20 mL/g。在一些实施方案中，第二批水为大约0.90 mL/g、大约0.91 mL/g、大约0.92 mL/g、大约0.93 mL/g、大约0.94 mL/g、大约0.95 mL/g、大约0.96、mL/g 大约0.97 mL/g、大约0.98 mL/g、大约0.99 mL/g、大约1.00 mL/g、大约1.01 mL/g、大约1.02 mL/g、大约1.03 mL/g、大约1.04mL/g、大约1.05 mL/g、大约1.06 mL/g、大约1.07 mL/g、大约1.08 mL/g、大约1.09 mL/g、大约1.10 mL/g、大约1.11 mL/g、大约1.12 mL/g、大约1.13 mL/g、大约1.14 mL/g、大约1.15mL/g、大约1.16 mL/g、大约1.17 mL/g、大约1.18 mL/g、大约1.19 mL/g、大约1.20 mL/g 形式A。
缓慢加入第二批水，即花费大约0.5-24小时或大约1-12小时来加入整个第二批水。在一些实施方案中，花费大约1小时、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10小时、大约11小时或大约12小时来加入整个第二批水。
冷却
在加入第二批水后，将混合物冷却大约15-30℃，直至大约20-30℃的温度。在一些实施方案中，将混合物冷却至大约15℃、大约16℃、大约17℃、大约18℃、大约19℃、大约20℃、大约21℃、大约22℃、大约23℃、大约24℃、大约25℃、大约26℃、大约27℃、大约28℃、大约29℃或大约30℃。在一个实施方案中，冷却后的最终温度为室温。在另一些实施方案中，将混合物冷却至大约30-55℃的温度。在这些实施方案中，当使用较低温度时，收率往往略低。
在加入第二批水后，将混合物以大约1 20℃/hr、或大约3-17℃/hr、或大约5-15℃/hr的速率冷却，直至达到所需温度。在一个实施方案中，冷却速率为大约1℃/hr、大约2℃/hr、大约3℃/hr、大约4℃/hr、大约5℃/hr、大约6℃/hr、大约7℃/hr、大约8℃/hr、大约9℃/hr、大约10℃/hr、大约11℃/hr、大约12℃/hr、大约13℃/hr、大约14℃/hr、大约15℃/hr、大约16℃/hr、大约17℃/hr、大约18℃/hr、大约19℃/hr或大约20℃/hr。
在达到所需温度后，将混合物搅拌大约1至大约72小时或大约2至48小时。在一些实施方案中，将混合物搅拌至少2小时。在另一些实施方案中，将混合物搅拌小于72小时。
分离形式B
如上所述分离形式B。
新鲜溶剂，如乙醇、甲醇、ACN、MTBE、水或其中两种或更多种的组合可用于洗涤形式B材料。更优选地，甲醇、ACN、MTBE、水或其中两种或更多种的组合用于洗涤形式B材料。再更优选地，使用包含甲醇的溶剂。新鲜溶剂在用于洗涤形式B材料之前可冷却到大约0℃至小于大约20℃的温度。
在溶剂包含DMSO的实施方案中，分离的塞尔帕替尼形式B用甲醇洗涤直至分离的塞尔帕替尼形式B含有小于0.5重量% DMSO。
在这种方法的进一步实例中，将塞尔帕替尼形式A溶解在包含DMSO的室温溶剂中以形成具有每克形式A大约10-15 mL/g的DMSO浓度的溶液。然后加入水。然后让混合物静置，在此期间形成形式B。然后可以分离形式B，或者可以追加水，并在（如上所述）进一步搅拌后，可以分离形式B。
在这种方法的另一实例中，在大约60-80℃或大约70℃下将塞尔帕替尼形式A溶解在DMSO中以形成具有每克形式A大约10-15 mL/g的DMSO浓度的溶液；将混合物冷却至大约40-60℃或大约50℃；加入水；用形式B晶种向所得混合物引晶，搅拌该混合物，加入更多水，加热该混合物；冷却该混合物和分离形式B。添加的水的初始量为大约0.1 mL/g的形式A至大约0.5 mL/g 形式A、或大约0.3 mL/g 形式A。可使用的晶种量为基于形式A的量计大约1-10重量%、或大约5重量%。将含晶种的混合物搅拌大约8-24小时或大约12小时。第二次添加/第二批的水为大约1.0-1.5 mL/g 形式A、或大约1.10-1.15 mL/g或大约1.14 mL/g。第二次添加/第二批的水经大约3-8或大约5小时添加。在第二次添加/第二批的水加入后，将浆料冷却至大约20-30℃或大约25℃。浆料从大约70℃至大约25℃的冷却速率为大约10℃/小时，直至达到大约25℃。将大约25℃浆料搅拌至少大约2小时，然后将其加热至大约60-80℃或70-75℃或大约73℃并搅拌大约1小时。然后将浆料再冷却至大约20-30℃或大约25℃。将浆料以大约10℃/小时的速率从大约73℃冷却至大约25℃。在搅拌至少大约30分钟至大约8小时、或大约1-8小时或大约2小时后，例如通过过滤分离塞尔帕替尼形式B。
在实施例中描述的示例性实施方案中进一步例举有效地将形式A转化成形式B的结晶方法。
式I的化合物的形式B的直接合成.
在另一个方面，本公开涉及一种制备作为形式B的式I的化合物（即塞尔帕替尼）或其可药用盐的方法
在实施方案中，制备塞尔帕替尼形式B的方法包含通过合成方法，如其它地方（例如美国专利10,112,942，其全文经此引用并入本文）公开和描述的那些合成方法合成一种或多种前体化合物。下面的示例性方案1和2显示由前体化合物[2]制备塞尔帕替尼形式B以及关键中间化合物[3]的通用方法：
可提供前体化合物[2]（3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯）的合成方法的详述公开在例如美国专利10,745,419和10,112,942以及国际专利公开WO 2018/071447中，各自全文经此引用并入本文。在一个非限制性实施方案的简要概述中，化合物[2]可通过在加热下搅拌的同时（例如在90℃下12小时）4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3甲腈；3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯和K2CO3(s)（在1:1:6.67摩尔当量下）在DMSO中的反应制备。所得稠浆用另外的DMSO稀释并在加热下搅拌（例如在90℃下另外12小时）。在反应后将混合物冷却至环境温度并用水稀释，所得水性混合物用二氯甲烷洗涤。合并的有机萃取物经无水MgSO4(s)干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残留物通过硅胶色谱法（EtOAc/己烷作为梯度洗脱体系）提纯，从而以高收率提供化合物[2]。本领域技术人员会认识到，其它合成路线可用于合成化合物[2]。本领域技术人员会进一步认识到，化合物[2]可包含非Boc的胺保护基，包括非限制性实例甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧基羰基、对甲氧基苄基羰基、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、硝基藜芦氧基羰基、对甲氧基苄基和甲苯磺酰基。在一些实施方案中，保护基是叔丁氧基羰基（Boc）。
通常，根据本公开的直接合成形式B塞尔帕替尼的方法包含在有效地(1)除去保护基（例如Boc，如[2]中所示）和(2)用于2-羟基-2-甲基-丙氧基取代基上的羟基的甲硅烷基化（例如TMS，如[3]中所示）的条件下使化合物[2]（3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯）反应。甲硅烷基化和脱保护的化合物[3]然后在有机溶剂（例如苯甲醚）中与6-甲氧基-3-吡啶甲醛在还原剂和酸存在下反应。
在有效脱保护的条件下除去甲硅烷基部分（例如在一些示例性实施方案中的TMS），例如加入氟源（例如四丁基氟化铵（TBAF））。在反应和除去甲硅烷基保护基后，用碱调节反应混合物的pH并冷却以便形成和分离结晶形式B塞尔帕替尼。
在一些实施方案中，对除去保护基和对甲硅烷基化有效的条件可包含选自极性有机溶剂，如醇（例如MeOH、EtOH）、有机酸（例如芳基磺酸，如对甲苯磺酸）、非质子溶剂（例如乙腈）、在醇中的酰基卤（例如在甲醇中的乙酰氯以生成HCl溶液）、酯（例如乙酸乙酯）、醚（例如苯甲醚）及其组合的溶剂。在一些实施方案中，该反应包含脱保护剂，其可包含三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三氟化硼。在一些实施方案中，脱保护剂是硫酸、乙酰氯或对甲苯磺酸。在一些实施方案中，该条件可包含加热反应混合物，任选加热至回流，时间为大约1小时至大约8小时或更久（例如整夜，或大约12小时）。
在一些实施方案中，用于该反应的甲硅烷基可包含三甲基甲硅烷基（TMS）、三乙基甲硅烷基（TES）、叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）、异丙基二甲基甲硅烷基（IPDMS）、二乙基异丙基甲硅烷基（DEIPS）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS/TBDMS）、四异丙基二硅氧烷叉基（TIPDS）、二-叔丁基亚甲硅烷基（DTBS）或三异丙基甲硅烷基（TIPS）。甲硅烷基（例如化合物[3]上的TMS基团）的存在除充当保护基外，还增加该化合物在溶剂苯甲醚（其可被视为塞尔帕替尼形式B、化合物[2]和化合物[3]的非甲硅烷基化衍生物的反溶剂）中的溶解度。
甲硅烷基可使用本领域中已知的方法添加。
在一些实施方案中，考虑到化合物[3]在苯甲醚中的溶解度高于[3]的2-羟基-2-甲基-丙氧基形式，用苯甲醚作为溶剂进行化合物[3]与6-甲氧基-3-吡啶甲醛的反应。在一些实施方案中，该反应中的还原剂可包含碱金属硼氢化物、肼化合物、柠檬酸、柠檬酸盐、琥珀酸、琥珀酸盐、抗坏血酸和抗坏血酸盐。在一些实施方案中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化镍和硼氢化钾。在一些实施方案中，硼氢化锂选自硼氢化锂和三乙基硼氢化锂。在一些实施方案中，硼氢化钠选自三乙酰氧基硼氢化钠（STAB）、硼氢化钠和氰基硼氢化钠。在一些实施方案中，还原剂是STAB。在一些实施方案中，该反应中的酸充当反应的催化剂并可包含无机酸（例如HCl、H2SO4等），或具有水可溶性的有机酸（例如乙酸、特戊酸等）。在一些实施方案中，该酸包含特戊酸。
所得化合物在足以除去甲硅烷基（例如TMS）但不会苛刻到与反应产物（即塞尔帕替尼）反应并分解反应产物（即塞尔帕替尼）的条件下脱保护。在一些实施方案中，甲硅烷基的脱保护包含将氟源（例如四丁基氟化铵（TBAF）、吡啶·(HF)x、三甲胺三氢氟酸盐（Et3N·3HF）、氢氟酸、二氟三甲基硅酸三(二甲氨基)锍（TASF）、氟化铵（H4NF））或弱酸以有效地与甲硅烷基反应的量添加到反应中。用于脱保护步骤的条件可包含缓冲氟源并可根据经验确定，该条件保持足够温和以避免分解反应。
在反应后，用碱（例如K2CO3浆料）调节反应混合物的pH并冷却以便形成和分离结晶形式B塞尔帕替尼。在一些实施方案中，结晶可进一步包含加入少量塞尔帕替尼形式B的晶种。在一些进一步的实施方案中，结晶可包含本文描述的任何结晶技术，其可有效地将任何剩余量的塞尔帕替尼形式A转化成形式B。
尽管在下面的方案和相关描述中描绘了具体原材料和试剂，但可根据本公开替代其它原材料、反应条件和试剂以提供目标化合物（即塞尔帕替尼形式B）。
在该方面的一些实施方案中，合成方法包含方案1中描绘的通用反应方案。
在该方面的一些实施方案中，该方法包含方案2中描绘的通用反应方案。
无论塞尔帕替尼形式B根据本公开的方面和实施方案通过直接合成法获得还是由塞尔帕替尼（即无定形塞尔帕替尼或另一多晶型的塞尔帕替尼）转化而得，其可进一步作为其可药用盐或其药物组合物提供，并可表现出比另一多晶型和/或无定形形式的塞尔帕替尼高的热力学稳定性。塞尔帕替尼形式B保持其作为RET抑制剂的活性，并可通过本领域中已知的任何测定法，包括例如PCT公开No. WO2018/071447和美国专利申请公开No. US20180134702（各自全文经此引用并入本文）中描述的那些测定法评价和评估活性。
以下实施例仅用于例示和描述落在本文描述的方法的范围内并被权利要求书涵盖的某些实施方案。
实施例
本文描述的结晶程序中所用的塞尔帕替尼（6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5 3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈）使用美国专利No. 10,112,942中描述的技术和方法制备。
实施例1: 冷却结晶
将264毫克形式A溶解在20毫升DCM中，并等份分配到(15)个8 mL管瓶中。然后将这些管瓶置于70℃真空烘箱中以除去溶剂。在所有管瓶中观察到双折射白色固体。在摇动下在50℃下加入各自的溶剂（见表2）。关闭热源并使样品自然冷却至室温（RT）。将样品搅拌整夜，所得固体通过真空过滤分离，然后晾干。将没有固体的管瓶置于冰箱中3天，如果没有发生沉淀，随后在通风柜中蒸发1天。在湿固体上收集XRPD数据（如果可能）。大约2/3（~66%）的实验产生溶剂合物，其在分离和干燥后为亚稳态的。这些亚稳态溶剂合物（氯仿溶剂合物除外）一从母液中取出就转化成形式A。 81% ACN-MeOH提供形式B，而苯甲醚提供形式A。
表2. 冷却结晶实验的概要
| 溶剂 | 反溶剂 | 温度℃ | 产物 |
| DMSO | MTBE | RT | 形式B |
| 4:1甲苯-DMF | MTBE | 50 | 形式B |
| 丙酮 | 庚烷 | 50 | 形式B |
| THF | 庚烷 | 50 | 形式B |
| MeOH | MTBE | 50 | 形式B + 形式A (次要) |
| DCM | n-BuOAc | 50 | 形式A // 形式B |
实施例2: 蒸发 & 蒸气扩散结晶
通过在(33)个管瓶中将5毫克形式A溶解在0.9-12毫升溶剂中，准备蒸发板（evaporation plate）。将蒸发溶液手动用注射器过滤到干净管瓶中，用针孔刺穿的封口膜（parafilm）覆盖，并使其在通风柜中在室温（RT）和环境湿度下蒸发至干。将用于蒸气扩散的溶液置于含有5毫升反溶剂的20毫升腔室中并盖紧。
大约一半的结晶实验产生溶剂合物或溶剂合物与形式A的混合物。大部分溶剂合物在去溶剂化时转化成形式A。怀疑由结构相似性引起的模板效应可能引导亚稳形式的成核。形式B仅获自使用ACN和5:1 MeOH-THF的两个结晶实验。由5种溶剂体系（THF、11:1 IPA:乙酸、苄醇、乙酸和10:1 EtOH:DMF）获得X-射线衍射无定形形式/薄膜。氯仿和1,4-二氧杂环己烷溶剂合物在分离时稳定并收集固态表征数据。IPA是异丙醇，THF是四氢呋喃，DMF是二甲基甲酰胺。
蒸气扩散实验提供各种溶剂合物或无定形材料。五种溶剂合物，即DCM、1-BuOH、EtOH、THF和DMSO是亚稳态的并在分离后提供形式A。DMSO/庚烷混合物提供形式A和形式B的混合物。
实施例3: 反溶剂结晶
通过在(29)个4 mL管瓶中将各种量（9-36毫克）的形式A溶解在1-15毫升溶剂中，准备反溶剂添加实验。对于前17个管瓶，将反溶剂滴入注射器过滤溶液中，直至出现沉淀或反溶剂的体积等于或大于溶剂体积。对于后12个管瓶，将溶液用注射器过滤到含有5毫升反溶剂的干净管瓶中。通过真空过滤和空气干燥分离固体。将没有观察到沉淀的管瓶蒸发最多2周。71%的反溶剂添加产生形式A或将得到形式A的不稳定溶剂合物。在24%的实验中出现形式B（一个结果是无定形的）。对于反向反溶剂添加，83%的实验产生形式A或溶剂合物，17%的实验产生形式B。
实施例4: 浆料结晶
在4 mL管瓶中用10毫克形式A制备形式A浆料管瓶。根据形式A在这些溶剂中的溶解度加入溶剂以形成浆料密度。将浆料在500 rpm摇床模块（shaker block）上在22℃下摇动大约3天。固体作为湿滤饼通过XRPD分析。大多数浆料筛得到与形式A或在分离/干燥过程中转变成形式A的溶剂合物一致的固体。
以与上一段中提到类似的方式制备在4 mL管瓶中包含10毫克形式A的另一浆料板（slurry plate）。将浆料在500 rpm摇床模块（shaker block）上在22℃下摇动24小时。在24小时后，将各管瓶中的母液替换为新鲜的各自溶剂。然后将浆料搅拌15天。通过XRPD分析湿固体以及干固体。在大约2/3rd（~66%）的实验中，观察到形式B。在其余1/3rd（~33%）的实验中，获得形式A和B或形式A和溶剂合物（1例）的混合物。这些结果表明没有达到平衡，这可能是由于：1) 形式A在测试溶剂中的溶解度限制，或2) 在过渡点附近对相变的热力学驱动力极小。在浆料结晶实验中，苯甲醚再次提供形式A。
表3. 浆料条件和结果的概要
| 溶剂 | 温度(℃) | 最终形式湿(XRPD) | 最终形式干(XRPD) |
| MeOH | RT | 形式B | 形式B |
| EtOH | RT | 形式B | 形式B |
| ACN | RT | 形式B | 形式B |
| 湿EtOAc | RT | 形式B | 形式B |
| nBuOAc | RT | 形式A+ B | 形式A + B |
| CPME | RT | 形式B | 形式B |
| 1,2-二甲氧基乙烷 | RT | 形式B | 形式B |
| EtOAc | RT | 形式B | 形式B |
| 甲酸乙酯 | RT | 形式B | 形式B |
| 庚烷 | RT | 形式A + B | 形式A + B |
| MIBK | RT | 形式B | 形式B |
| 硝基甲烷 | RT | 无定形 | 形式B + A (次要) |
| NPA | RT | 无定形 | 形式A + B (次要) |
| 1-戊醇 | RT | 无定形 | 形式A + B |
| 甲苯 | RT | 形式A + B | 形式A + B |
| 1:1 MeOH-水 | RT | 形式B | 形式B |
| 1:1 EtOH-水 | RT | 形式B | 形式B |
| DMSO | RT | 无定形 | 形式B |
| 水 | RT | 无定形 | 形式A + B |
| 甲醇 | RT (2小时) | 形式B | 形式B |
| 甲醇:水（aw =0.5） | RT (1天) | 形式B | 形式B |
| 乙腈:水（aw =0.8） | RT (1天) | 形式B | 形式B |
| 水 | RT (5天) | 形式A+ B (次要) | 形式A+ B (次要) |
| 水 | RT (7天) | 形式A+ B (次要) | 形式A+ B (次要) |
在上表3中，如果没有描述不同的时间，将浆料搅拌15天。
实施例5: 溶剂辅助研磨
进行使用溶剂辅助机械研磨的两个实验。在一个实验中，当使用DMSO作为溶剂时观察到形式B。没有形式变化，即当使用水作为溶剂时，观察到形式A。
实施例6: 将形式A转化成形式B
将塞尔帕替尼（2.0克）悬浮在甲醇（200毫升）中并在55℃下以750 rpm搅拌。将悬浮液在55℃下搅拌60分钟。停止加热并让悬浮液自然冷却至室温。通过过滤收集固体并在真空下干燥4小时以提供标题化合物的晶体（1.72 g，86%）。
实施例7: 将形式A转化成形式B
将塞尔帕替尼形式A（152.0克）悬浮在甲醇（1.5升）中并在室温下以750 rpm搅拌。将悬浮液在室温（大约20℃）下搅拌整夜。通过真空过滤收集固体。固体在完全厂房真空（full house vacuum）下在氮气吹扫下在45℃下干燥以提供标题化合物的晶体（148.28 g，97.6%）。
实施例8: 将形式A转化成形式B
在室温下，将塞尔帕替尼形式A在甲醇中（8 mL/g）搅拌18-24小时。过滤以分离固体。固体在真空下在45℃下在轻微N2吹扫下干燥。
实施例9: 将形式A转化成形式B
在搅拌下，将形式A在70℃下溶解在DMSO中（13 mL/g）以获得清澈溶液。将溶液冷却至50℃。装入水（0.3 mL/g），然后用形式B晶种（基于所用形式A的量计5重量%）向该溶液引晶。搅拌12小时，然后经5小时装入水（1.14 mL/g）。将浆料以10℃/h冷却至25℃。搅拌至少2小时。将浆料加热至73℃并搅拌1小时。将浆料以10℃/h冷却至25℃。搅拌至少2小时。通过过滤分离固体。用MeOH（8 mL/g）洗涤湿滤饼3次。固体在真空下在45℃下在轻微N2吹扫下干燥。
实施例10: 形式B的合成
4-[6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈[3]
式I的化合物（即塞尔帕替尼）的形式B的这种合成路线可包含生成化合物3-[5-[3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]-2-吡啶基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯[2]的任何合成路线。
向配备顶置搅拌器、冷凝器和热电偶的圆底烧瓶（三颈）中加入甲醇（200 mL,100%）和乙酰氯（3.1 mL, 44 mmol, 100%）。让混合物反应，然后加入3-[5-[3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]-2-吡啶基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯[2]（9.9965 g, 19.81 mmol, 100%）。在添加后，将反应加热至大约60℃（63℃）。调节温度以减少可观察到的排气量并避免附带冷凝器的可能的过载（overdriving）。在测定该反应以确定完全转化（大约2小时）后，除去溶剂。向混合物中加入乙腈（ACN）（大约100毫升），冲洗反应容器的侧面。再次除去溶剂混合物并保持在氮气气氛下。
向反应容器中追加ACN（300 mL，100%）和六甲基二硅氮烷（“HMDS”25 mL, 119mmol, 100%）。在反应混合物的初始取样前，将反应在环境温度下搅拌大约1小时，以形成基于[2]的量计大约1.6%的标题化合物。使反应在环境温度下继续进行过夜。在对过夜反应取样后，将混合物加热至40℃并在该温度下1小时后取样。将反应热升高到56℃。在温度提高的过程中，该混合物回流并起泡，这被认为表明氨的释放。在该温度下大约1-1.25小时后，在持续可观察到的回流下，对反应进行取样。将反应在温度下保持另外3小时，并再次取样。除去反应溶剂并将碳酸钾水溶液（100 mL, 50.45 mmol, 5质量%）在反应容器中制浆。所得混合物用水（25 mL）洗涤并干燥，以提供7.89克标题化合物[3]（78%收率）。(质谱法, m/z =477.20, 477.30 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.55 (s, 1H), 8.06 (d, 1H),7.82 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H)。
替代方法. 向配备顶置搅拌器、冷凝器和热电偶的反应容器中加入在10体积的有机溶剂中的3-[5-[3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]-2-吡啶基]-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯[2]（9.9965 g, 19.81 mmol, 100%）和对甲苯磺酸（2.1当量）。使混合物反应1小时，此后加入吡啶（2.1当量）和六甲基二硅氮烷（“HMDS”6当量）。将这种反应混合物搅拌另外大约1小时以提供标题化合物[3]。
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈（形式B）
向配备磁搅拌器的反应容器中加入4-[6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈[3]（0.9981 g, 2.094 mmol, 100质量%）、6-甲氧基-3-吡啶甲醛（即6-甲氧基烟碱醛，0.4909mg, 0.003401 mmol, 95质量%）、特戊酸（0.5328 mg, 0.005217 mmol, 100质量%）和苯甲醚（10 mL, 91.8 mmol, 100质量%）并搅拌以形成浆料。在搅拌下施加热直至获得均匀溶液混合物。将溶液冷却至环境温度并保持为均匀溶液。一旦冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.0840 g, 5.1147 mmol, 100质量%）并使其反应。2小时后的反应分析表明形成标题化合物的TMS保护的衍生物。
在反应完成后，可以继续该方法以除去TMS保护并使形式B结晶。向混合物中加入水（1 mL, 55.5099 mmol, 100质量%）和四丁基氟化铵三水合物（0.6070 g, 2.322 mmol,100质量%），并任选向混合物中加入一定量（~10 mg）的作为形式B的标题化合物的晶种。如果在一段时间后无法观察到晶体，可将混合物升温至50℃。在保持升高的温度整夜后，对反应进行取样，确认反应完全，但没有观察到任何结晶。通过加入浆料形式的碳酸钾（5质量%在水中）调节混合物（微酸性）的pH，其以1 mL等分试样加入直至观察到的任何鼓泡停止且pH测试为碱性。将混合物搅拌整夜并取样，以提供不含可检测到的杂质的标题化合物；在54%的总分离收率下获得。(质谱法, m/z = 526.30 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)d: 8.55 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H)
替代方法. 向配备磁搅拌器的反应容器中加入4-[6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈[3]（1.00 g, 2.10 mmol）、6-甲氧基-3-吡啶甲醛（1.6当量）、特戊酸（~ 5体积当量）、三乙酰氧基硼氢化钠（2.5当量）和苯甲醚（10 mL, 91.8 mmol, 100质量%）并反应大约1小时。向反应混合物中加入水（10 mL）。该混合物经C盐（硅藻土，助滤剂）过滤。分离层，将饱和氯化钠溶液（10 mL）添加到有机层中。分离层。向有机层中加入5N HCl（1 mL）。将混合物加热至95℃ 3小时。在反应后，通过加入碳酸钾将混合物（酸性）的pH调节到pH 9。将混合物冷却以使其结晶。过滤塞尔帕替尼形式B的所得晶体，用甲基叔丁基醚（MTBE）洗涤并干燥以获得纯标题化合物。
实施例11
形式B的物理和化学稳定性是重要的属性——不仅对确保溶出度和溶解度重要，而且对API和剂型药物开发和制备操作（干燥、储存、运输转移等）也重要。并非所有结晶形式都具有实现药物开发所需的稳定性。需要对温度和湿度都稳定的晶型。为了评估塞尔帕替尼的晶型的稳定性，进行加速稳定性研究。将形式B的样品称入20mL闪烁管中，并在表4中指定的温度和指定的时间下放置在烘箱中的具有饱和盐溶液的钟罩中（开放皿）。在加速稳定性研究之前和之后分析形式B，并在配有CuKα源（波长 = 1.54056 Å）和Linxeye检测器并在40 kV和40 mA下运行的Bruker D8 Advance XRPD上收集，具有0.2 mm发散狭缝。各样品以0.2秒/步的速率以0.02°步长从4°至30° 2θ扫描。使用带有二极管阵列检测器的Agilent1260 HPLC System评估相对于起始材料的测定值（assay）和杂质。在50/50 0.1%TFA-水/0.1%TFA-ACN中以适当浓度制备样品并使用以下HPLC条件进行评估：柱Zorbax Bonus-RP，75 x 4.6mm i.d.，3.5 micron，流动相A是 0.1% TFA-水，流动相B是0.1% TFA-ACN，梯度是在时间0为95% A、在时间9.5-12.1分钟为23% A、在时间13-16分钟为5% A、在时间16.1-20分钟为95% A，流速为1.5 mL/min，柱温30℃，UV检测波长210 nm，且进样体积3 µL。表征形式B的稳定性并发现在测试条件下化学和物理稳定（表4）。
表4：塞尔帕替尼的晶型的稳定性
1 注，将晶型与无应力（时间0）样品的XRPD进行比较；NC = 无变化.
2 注，与无应力（时间0）样品比较地确定该测定值。
实施例12: 溶解度
对本文描述的塞尔帕替尼的晶型完成溶解度研究。在这些研究中使用了覆盖生理pH范围的水性介质和三种模拟流体。将足以使溶剂体积饱和的量的固体化合物称入具有大约1毫升指定溶剂的容器中。样品在设置为100 rpm的培养摇床中在37℃下混合。在平衡后，将样品转移到离心过滤器（Durapore PVDF，0.22 µm孔径）中并在保持37℃的同时在10,000rpm下离心3分钟。然后从每个样品中提取100 µL等分试样并用900 µL 50:50乙腈:水稀释。使用校准的科学pH设备记录滤液的pH。通过使用Agilent Zorbax Bonus-RP 4.6 x 75 mm，3.5 µm柱在以下条件下的HPLC测定化合物的溶液浓度：温度为30℃；进样体积为4 µL；紫外线检测在238 nm下；流量为1.5 mL/min；自动进样器温度为25℃；流动相A是0.1%三氟乙酸/水；且流动相B是0.1%三氟乙酸/乙腈。HPLC梯度如下：0 min – 95% A、5% B；9.5 min – 23%A、77% B；12.1 min – 23% A、77% B；13 min – 5% A、95% B；16 min – 5% A、95% B；16.1min – 95% A、5% B；20 min – 95% A、5% B。下表（表3）详述平衡溶解度数据和平衡pH，报道为重复样品制备的平均值。如表5中标注，通过XRPD验证来自离心样品的残余固体的固体形式。
表5: 塞尔帕替尼的晶型在24小时平衡后在37℃下的溶解度
| 溶剂1 | 溶解度(mg/mL) | 平衡pH |
| 水 | 0.0036 | 7.146 |
| 0.1N HCl2 | ≥ 10 | 1.297 |
| 0.01N HCl | 4.7700 | 3.634 |
| pH 4.0柠檬酸盐/磷酸盐 | 0.7116 | 4.134 |
| pH 4.5乙酸盐(USP) | 0.1694 | 4.496 |
| pH 6.0磷酸盐(USP) | 0.0086 | 6.027 |
| pH 7.5磷酸盐(USP) | 0.0022 | 7.526 |
| 0.01N NaOH | 0.0011 | 9.985 |
| SGF3 | 1.4404 | 2.644 |
| FaSSIF5 | 0.0096 | 6.445 |
| FeSSIF6 | 0.2277 | 4.928 |
1 描述与USP、Ph.Eur.和Japanese Pharmacopoeias一致.
2 对0.1 N HCl的溶解度在21.5℃（环境）下测量.
3 SGF: 模拟胃液（0.01N HCl/十二烷基硫酸钠0.05%/NaCl 0.2%）.
4 残留固体的XRPD显示非结晶材料.
5 FaSSIF: 空腹状态模拟肠液（NaH2PO4 28.66 mM、牛磺胆酸钠3 mM、卵磷脂0.75nM、NaCl 105.8 mM，pH 6.5）.
6 FeSSIF: 进食状态模拟肠液（乙酸144.04 mM、牛磺胆酸钠15 mM、卵磷脂3.75mM、NaCl 203.17 mM，pH 5.0）。
在较高pH下的低溶解度和在酸性介质中的中等至高溶解度与低固有溶解度的弱游离碱一致。结果表明，塞尔帕替尼的这种晶型的固有溶解度低（大约0.001 mg/mL）。
Claims (71)
1.塞尔帕替尼的结晶形式，其特征在于以下至少一项：
(a) 使用1.5418 Å的x-射线波长测得的包含在21.1°处的峰和一个或多个在17.1°、17.7°和19.8° ± 0.2° 2θ处的峰的x-射线粉末衍射（XRPD）图；或
(b) 包含在28.0、48.0、80.4、106.8、130.2和134.9 ppm（分别± 0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的13C固态NMR谱。
2.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有使用1.5418 Å的x-射线波长测得的包含在21.1°处的峰和一个或多个在7.5°、12.0°、13.2°、17.1°、17.7°和19.8° ± 0.2° 2θ处的峰的x-射线粉末衍射（XRPD）图。
3.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于具有包含出现在7.5°、10.9°、12.0°、13.2°、17.1°、17.7°、18.2°、19.8°、21.1°和24.5° ± 0.2° 2θ处的特征峰的x-射线粉末衍射（XRPD）图。
4.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于包含在26.4、28.0、42.0、43.9、48.0、56.3、69.5、80.4、102.3、106.8、115.2、120.8、130.2、134.9、140.6、149.5、152.5和163.5 ppm（分别± 0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5ppm）的峰的13C固态NMR谱。
5.根据权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式，其中所述结晶形式的特征在于包含在26.4、27.4、28.0、42.0、43.4、43.9、48.0、53.9、56.3、58.3、69.5、77.9、80.4、102.3、106.8、113.6、115.2、118.2、120.8、125.2、130.2、134.9、136.9、140.6、148.4、149.5、151.2、152.5、158.2和163.5 ppm（分别± 0.2 ppm）处的参照金刚烷的高场共振（δ = 29.5 ppm）的峰的13C固态NMR谱。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-5任一项的塞尔帕替尼的结晶形式和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述组合物含有小于大约20重量%的塞尔帕替尼的其它晶型。
8.根据权利要求6的药物组合物，其中所述组合物含有小于大约10重量%的塞尔帕替尼的其它晶型。
9.根据权利要求6的药物组合物，其中所述组合物含有小于大约5重量%的塞尔帕替尼的其它晶型。
10.一种治疗患者的癌症的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的根据权利要求1-9任一项的塞尔帕替尼。
11.用于疗法的根据权利要求6-9任一项的药物组合物。
12.用于治疗癌症的根据权利要求6-9任一项的药物组合物。
13.根据权利要求12使用的药物组合物，其中所述癌症选自：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤2A型或2B型（分别为MEN2A或MEN2B）、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、结直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节细胞瘤病和宫颈癌。
14.根据权利要求13使用的药物组合物，其中所述癌症是甲状腺髓样癌。
15.根据权利要求13使用的药物组合物，其中所述癌症是肺癌，且所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺细胞癌、RET融合肺癌或肺腺癌。
16.根据权利要求15使用的药物组合物，其中所述癌症是RET融合肺癌。
17.一种制备权利要求1的塞尔帕替尼的结晶形式的方法，其包括步骤：
(a) 将塞尔帕替尼悬浮在溶剂中；
(b) 在搅拌的同时将所述悬浮液加热到50℃至60℃之间持续30至90分钟；
(c) 去除热并让所述悬浮液冷却至室温以形成固体晶体；和
(d) 收集固体晶体。
18.权利要求17的方法，其中所述溶剂包含甲醇。
19.权利要求17或18的方法，其中将所述悬浮液加热至55℃。
20.权利要求17-19任一项的方法，其中将所述悬浮液搅拌60分钟。
21.权利要求17-20任一项的方法，其中通过真空过滤收集固体晶体。
22.一种将塞尔帕替尼形式A转化成塞尔帕替尼形式B的方法。
23.根据权利要求22的方法，所述方法包括：将塞尔帕替尼形式A与C1-C5醇合并以生成浆料；和从浆料中分离塞尔帕替尼形式B。
24.根据权利要求22或23的方法，其中所述C1-C5醇为大约10℃至大约30℃。
25.根据权利要求22-24任一项的方法，其中所述C1-C5醇为大约15-25℃。
26.根据权利要求22-25任一项的方法，其中所述C1-C5醇为大约20℃。
27.根据权利要求22或23的方法，其中所述C1-C5醇为大约10℃至大约80℃。
28.根据权利要求22-27任一项的方法，其中所述C1-C5醇包含甲醇。
29.根据权利要求22-28任一项的方法，其中C1-C5醇包含至少90重量%甲醇。
30.根据权利要求22-29任一项的方法，其中将所述浆料搅拌或以其它方式搅动至少大约10分钟。
31.根据权利要求22-30任一项的方法，其中分离形式B包括真空过滤。
32.根据权利要求22-31任一项的方法，其中分离形式B包括离心分离。
33.根据权利要求22-32任一项的方法，其进一步包括塞尔帕替尼形式B的干燥。
34.根据权利要求22的方法，所述方法包括：
a. 将塞尔帕替尼形式A溶解在包含DMSO的溶剂中以形成溶液；
b. 将水添加到所述溶液中并由此形成浆料；
c. 分离塞尔帕替尼形式B。
35.根据权利要求34的方法，其中溶解在DMSO中的形式A的浓度为大约10-15 mL/g。
36.根据权利要求34或35的方法，其中溶解在DMSO中的形式A的浓度为大约12-13 mL/g。
37.根据权利要求34-36任一项的方法，其中形成步骤a的溶液包括将塞尔帕替尼形式A和包含DMSO的溶剂加热到大约50℃至大约70℃。
38.根据权利要求34-37任一项的方法，其中将所述溶液冷却至小于大约70℃和大于大约20℃的温度。
39.根据权利要求37的方法，其中将所述溶液冷却至大约50℃的温度。
40.根据权利要求34-39任一项的方法，其中步骤b包括将大约0.1至大约1毫升水/克形式A添加到溶液中。
41.根据权利要求34-40任一项的方法，其中步骤b包括将大约0.3毫升水/克形式A添加到溶液中。
42.根据权利要求34-41任一项的方法，其中步骤b进一步包括加入大约1至大约15重量%的形式B晶种。
43.根据权利要求34-42任一项的方法，其中步骤b进一步包括加入大约1至大约10重量%的形式B晶种。
44.根据权利要求42或43的方法，其中加入大约5重量%的形式B晶种。
45.根据权利要求34-44任一项的方法，其中在步骤b中加入水之后，将所述浆料搅拌大约6至大约72小时。
46.根据权利要求34-45任一项的方法，其中将所述浆料搅拌至少12小时。
47.根据权利要求34-46任一项的方法，其中步骤b进一步包括将第二批水添加到所述浆料中。
48.根据权利要求47的方法，其中将大约0.5至大约3毫升水/克形式A添加到所述浆料中。
49.根据权利要求34-48任一项的方法，其中将步骤b的浆料冷却至大约20-30℃。
50.根据权利要求34-49任一项的方法，其中步骤c包括过滤。
51.根据权利要求34-50任一项的方法，其中来自步骤c的分离的塞尔帕替尼形式B用包含甲醇、ACN、MTBE或水的溶剂洗涤。
52.根据权利要求51的方法，其中分离的塞尔帕替尼形式B用包含甲醇的溶剂洗涤。
53.根据权利要求52的方法，其中分离的塞尔帕替尼形式B用甲醇洗涤直至分离的塞尔帕替尼形式B含有小于0.5重量% DMSO。
54.根据权利要求22的方法，所述方法包括：合并塞尔帕替尼形式A和甲醇以形成浆料，和搅拌所述浆料直至>99重量%的形式A转化成形式B。
55.根据权利要求54的方法，其中将所述浆料搅拌大约18-24小时。
56.根据权利要求54或55的方法，其中塞尔帕替尼形式A在甲醇中的浓度为大约8 mL/g。
57.根据权利要求22的方法，所述方法包括在大约60-80℃下将塞尔帕替尼形式A溶解在DMSO中以形成具有每克形式A大约10-15 mL/g的DMSO浓度的溶液；将所述溶液冷却至大约40-60℃，加入水；任选用形式B晶种向所得混合物引晶；搅拌所述混合物；加入更多水；将所述混合物加热至大约60-80℃；冷却所述混合物和分离形式B。
58.根据权利要求57的方法，其中将5重量%的形式B晶种添加到所述混合物中。
59.根据权利要求57或58的方法，其中水的第一次添加量为大约0.1 mL/g 形式A至大约0.5 mL/g 形式A。
60.根据权利要求57-59任一项的方法，其中水的第二次添加量为大约1.0-1.5 mL/g形式A。
61.一种制备作为多晶型物形式B的式I的塞尔帕替尼或其可药用盐的方法：
其中所述方法包括使以下结构的化合物或其盐在溶剂中与6-甲氧基烟碱醛在酸和还原剂存在下反应：
以制备塞尔帕替尼形式B或其可药用盐。
62.权利要求61的方法，其进一步包括制备结构[3]的化合物或其盐，所述方法包括使以下结构的化合物或其盐与脱保护剂反应以形成结构[3]的化合物或其盐
其中R1是胺保护基。
63.权利要求61-62任一项的方法，其中所述脱保护剂选自三氟乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三氟化硼。
64.权利要求62-63任一项的方法，其中所述脱保护剂选自硫酸、对甲苯磺酸和乙酰氯。
65.权利要求61-64任一项的方法，其中所述还原剂选自碱金属硼氢化物、肼化合物、柠檬酸、柠檬酸盐、琥珀酸、琥珀酸盐、抗坏血酸和抗坏血酸盐。
66.权利要求61-65任一项的方法，其中所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠（STAB）、硼氢化钠和氰基硼氢化钠。
67.权利要求61-66任一项的方法，其中R1选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苄氧基羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基（Boc）、三甲基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、硝基藜芦氧基羰基、对甲氧基苄基和甲苯磺酰基。
68.权利要求61-67任一项的方法，其中R1是叔丁氧基羰基（Boc）。
69.权利要求61-68任一项的方法，其中所述酸选自特戊酸和乙酸。
70.权利要求61-69任一项的方法，其中所述反应在溶剂中进行，且所述溶剂包含苯甲醚。
71.一种具有结构[3]的化合物，即4-[6-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-吡啶基]-6-(2-甲基-2-三甲基甲硅烷氧基-丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈：
或其可药用盐。
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