CN116987025A - 一种氯解磷定的晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氯解磷定的晶型及其制备方法，涉及医药技术领域，氯解磷定晶型在XRPD测试衍射角2θ为13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.0±0.2°、16.9±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.5±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、57.7±0.2°有特征峰。该晶型在正常储存条件甚至较苛刻条件（高温、高湿、光照）条件都具备较好稳定性。制备方法路线简单、操作方便、能稳定生产出质量可控的晶型产品，异构体杂质远低于标准限度，适合工业化生产，具有重要的经济意义和现实意义。

Description

一种氯解磷定的晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种氯解磷定的晶型及其制备方法。

背景技术

氯解磷定(Pralidoxime Chloride)，CAS：51-15-0，化学名称1-甲基-2-吡啶甲醛肟氯化物，其结构式为：，主要用于治疗农药杀虫剂中毒。

晶型对原料药的溶解性、稳定性等理化性质有较大影响，稳定的晶型形态对原料药长期储存至关重要，目前尚未见氯解磷定相关的晶型报道。

氯解磷定原料药在合成、制剂工艺及储存过程中，(E)-构型异构体杂质为其关键的有关物质，此杂质为原料药及制剂储存中的主要降解杂质，为保证药品质量优质可控，在原料药中对(E)-构型异构体杂质进行控制、减少原料药中异构体杂质含量很有必要，晶型对原料药储存过程中稳定性有较大影响，稳定的晶型形态可减少储存过程中降解杂质的产生。

氯解磷定原料药及其制剂质量标准收载于《美国药典》（USP-NF 2023），标准中收载(E)-构型异构体杂质（Pralidoxime anti-isomer，结构式为：）限度为不大于2.0%，氯解磷定原料药国内现行标准为国家食品药品监督管理总局2016年下发的国家药品标准XGB2016-061，标准中收载有关物质项下异构体杂质限度为不大于1.5%。

关于氯解磷定的制备工艺，国内很少文献报道。CN101698659报道了以2-甲基吡啶为原料，经双氧水氧化，蒸馏制得2-甲基吡啶氮氧化物；再与乙醇、硫酸和亚硝酸钠发生亚硝化反应生成2-吡啶甲醛肟钠盐，中和后制得2-吡啶甲醛肟。以2-吡啶甲醛肟与氯甲烷发生氯甲基化反应可制得氯解磷定。该工艺路线长、操作繁琐，引入了重点监管的氧化工艺，且游离的2-吡啶甲醛肟极易发生双键构型翻转，生成(E)-构型异构体杂质，不利于原料药质量控制及工业化生产。

INDIAN.J.CHEM.B(2014,431)报道了以吡啶-2-甲醛为原料，经碘甲烷甲基化制得2-甲酰基-1-甲基吡啶碘化物，与盐酸羟胺发生肟化反应制得碘解磷定，再经甲磺酸盐、盐酸盐的复杂转化制得氯解磷定。此工艺以盐酸羟胺进行肟化反应活性不高，反应过程需要加热，加热过程中氯解磷定非常容易发生降解及构型翻转，同样存在肟化过程中(E)-构型异构体杂质不易控制的问题。此文献以异丙醇作为转盐酸盐析晶溶剂，未报道熔点、X-射线粉末衍射（XRPD）等晶型相关数据。

US3385860报道了以1,2-二甲基吡啶氯化物溶液为原料，以市售的亚硝酸异丙酯或亚硝酸正丁酯为硝基化试剂，控温-10℃～10℃进行肟化反应制得氯解磷定，由于使用的亚硝酸酯试剂活性偏低，肟化反应收率不高，且反应时间较长（专利报道需过夜），市售的亚硝酸异丙酯或亚硝酸正丁酯价格较高，不利于生产成本控制。此文献报道的氯解磷定需使用甲醇-丙酮重结晶2次～3次，纯度仅95%，未报道熔点、X-射线粉末衍射（XRPD）等晶型相关数据。

US3285927报道了以碘解磷定为原料，在盐酸甲醇中进行转盐，析出氯解磷定，回收反应生成的碘甲烷继续用于碘解磷定制备。此工艺先用碘甲烷制备碘解磷定，再转盐为氯解磷定，过程中回收高毒的碘甲烷，不利于生产环境保护，且制备出的氯解磷定存在较高碘甲烷残留的风险，精制难度较大，亦不利于原料药生产的质量控制。此文献以丙酮作为析晶溶剂，析出氯解磷定熔点为235.7℃，未报道X-射线粉末衍射（XRPD）等晶型相关数据。

发明内容

为解决现有技术不足，本发明提供一种氯解磷定的晶型及其制备方法，制备的氯解磷定具有明显的晶体结构特征，该晶型纯度>99.5%；制备方法路线简单，适合工业化生产。

为了实现本发明的目的，拟采用以下方案：

氯解磷定晶型按照《中华人民共和国药典》2020年版四部0451 X射线衍射法检测，使用Cu-Ka辐射，在衍射角2θ为13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.0±0.2°、16.9±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.5±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、57.7±0.2°有特征峰。

本发明制备出的氯解磷定晶型，如表1所示，所述晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：

表1

本发明制备的氯解磷定晶型，其显微镜结果显示为晶体，晶体形态呈现为菱形晶体。

本发明制备出的氯解磷定晶型，DSC图谱在229.6℃～232.9℃出现明显的吸热峰，与现有文献报道的熔点均不同；TGA图谱在232.0℃～239.0℃出现明显的失重。

氯解磷定晶型在正常储存条件甚至较苛刻条件（高温、高湿、光照）具备较好稳定性，有关物质特别是(E)-构型异构体杂质未见增长。

氯解磷定晶型的制备方法通过使用亚硝酸乙酯进行肟化反应，并严格控制肟化反应温度，可保证肟化反应过程中(E)-构型异构体杂质处于较低水平，可稳定生产出质量可控的氯解磷定晶型。

本发明的氯解磷定晶型制备方法，采取的技术方案是：

S1、以2-甲基吡啶为原料，与氯甲烷进行甲基化反应，得1,2-二甲基吡啶氯化物；

S2、1,2-二甲基吡啶氯化物与亚硝酸乙酯进行亚硝化反应，经后处理得1-甲基-2-吡啶甲醛肟氯化物；

S3、1-甲基-2-吡啶甲醛肟氯化物经乙醇/水溶解，重结晶得氯解磷定晶型。

进一步的，所述步骤S1中，甲基化反应条件满足以下中的至少一种：

反应温度为55℃～85℃；

反应时间为5小时～21小时；

反应条件为加压，压力为0.3MPa～0.8MPa。

进一步的，所述步骤S2中，亚硝化反应条件满足以下中的至少一种：

反应温度为-25℃～10℃；

反应时间为0小时～5小时；

1,2-二甲基吡啶氯化物与亚硝酸乙酯的摩尔比为1：1.1～2.1；

碱采用碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠中的任意一种。

进一步的，所述步骤S3中，重结晶溶剂为乙醇水混合溶液，乙醇比例为80%～95%。

进一步的，所述步骤S3中，乙醇比例为85%～90%。

本发明的有益效果在于：

1、本发明提供了一种氯解磷定晶型，该晶型颗粒流动性好，结晶度高，在正常储存条件甚至较苛刻条件（高温、高湿、光照）条件具备较好稳定性，适于长期储存和制剂应用。

2、本发明制备方法以2-甲基吡啶为原料，经甲基化反应、亚硝化反应、重结晶得到氯解磷定晶型，重结晶采用特定比例的乙醇水混合溶液作为析晶溶剂，路线简单、操作方便、能稳定生产出质量可控的产品。制备出的氯解磷定晶型中异构体杂质远低于标准限度，适合工业化生产，具有重要的经济意义和现实意义。

附图说明

图1为本发明提供的氯解磷定晶型的制备方法路线图。

图2为实施例1制备的氯解磷定晶型的HPLC图谱。

图3为实施例1制备的氯解磷定晶型的XRPD图谱。

图4为实施例1制备的氯解磷定晶型的DSC图谱。

图5为实施例1制备的氯解磷定晶型的TGA图谱。

图6为实施例1制备的氯解磷定晶型的显微镜图一。

图7为实施例1制备的氯解磷定晶型的显微镜图二。

图8为实施例1制备的氯解磷定晶型的显微镜图三。

具体实施方式

实验所用的测试仪器及检测方法：

1、高效液相色谱（HPLC）

仪器型号：岛津LC-20AD高效液相色谱仪；

色谱柱：C18柱；进样体积：20μL；

流动相：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠二水合物3.12g，辛烷磺酸钠一水合物2g，三乙胺1ml，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（90∶10）；流速：1.0ml/min；检测波长：265nm；柱温：25℃。

2、X-射线粉末衍射（XRPD）

仪器型号：锐影（Empyrean）X射线衍射仪；

扫描范围：3°-60°。

3、热重分析（TGA）及差示扫描量热（DSC）

仪器型号：TGA/DSC 2 LF/1100/155型热重及同步热分析仪；

吹扫气：氮气，50ml/min；

检测范围：40-350℃；

升温速率：10℃/min。

实施例1

如图1所示，本实施例提供了一种氯解磷定的晶型制备方法，包括以下步骤：

S1、1,2-二甲基吡啶氯化物的制备：

耐压反应釜中加入13.0kg无水乙醇和10.0kg 2-甲基吡啶，开启搅拌，降温至-20℃～-10℃，通入6.52kg氯甲烷（氯甲烷对应图1中的MeCl，其中Me指甲基），通入氯甲烷结束后加热升温至75℃～85℃，随升温过程压力逐渐升高至0.6Mpa，随后压力逐渐下降至0.3Mpa,保温反应20小时后，取样HPLC监测2-甲基吡啶反应完全，降温至20℃～30℃，加入15.0kg无水乙醇（无水乙醇对应图1中的EtOH，其中Et指乙基）搅拌均匀，得1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液备用，HPLC纯度为97.37%。

S2、氯解磷定粗品的制备：

反应釜中加入36.0kg水和21.1kg亚硝酸钠，搅拌溶解，再加入21.1kg 无水乙醇，缓慢滴加56.55kg 25%硫酸，蒸馏并吸收亚硝酸乙酯，通入提前降温至-20℃～-10℃的无水乙醇中吸收，待25%硫酸加完且无液体冷凝后结束反应，得亚硝酸乙酯乙醇溶液备用；

反应釜中加入59.1kg无水乙醇和4.6kg氢氧化钠，搅拌溶解，降温至-25℃～-15℃，控温-25℃～-15℃加入亚硝酸乙酯乙醇溶液（亚硝酸乙酯对应图1中的EtNO₂）；随后控温-25℃～-15℃滴加1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液，加毕，控温-20℃～-10℃反应1小时～2小时后，HPLC监测反应完全，将反应液加入到稀盐酸中搅拌，有大量固体析出，加热升温至60℃～70℃搅拌0.5小时～1小时，趁热过滤，滤液浓缩出52.5kg～67.5kg冷凝液，降温至-15℃～-5℃搅拌析晶，过滤、淋洗，得氯解磷定粗品，HPLC纯度99.27%，异构体杂质0.70%。

S3、氯解磷定晶型的制备：

反应釜中加入5.36kg 水与1.84kg 无水乙醇搅拌均匀，加热升温至65℃～70℃，加入氯解磷定粗品，保持60℃～70℃搅拌10分钟～30分钟完全溶解，趁热过滤，滤液加入34.08kg无水乙醇，快速降温至0℃～10℃搅拌析晶2小时，过滤、淋洗、干燥，收料得8.7kg氯解磷定晶型（类白色结晶性粉末），总收率约47%（以2-甲基吡啶计），如图2所示，HPLC图谱显示纯度为99.64%，异构体杂质0.36%。

X-射线粉末衍射图谱如图3所示，本发明制备出的碘解磷定晶型，使用Cu-Ka辐射，在衍射角2θ为13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.0±0.2°、16.9±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.5±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、57.7±0.2°有特征峰。

本发明制备的氯解磷定晶型，如图4所示，DSC图谱显示该晶型在229.6℃～232.9℃出现明显的吸热峰，与现有文献报道的熔点均不同。

本发明制备的氯解磷定晶型，如图5所示，TGA图谱显示该晶型在232.0℃～239.0℃出现明显的失重。

本发明制备的氯解磷定晶型，如图6～图8所示，其显微镜结果显示为晶体，晶体形态呈现为菱形晶体。

实施例2

本实施例提供了一种氯解磷定的晶型制备方法，包括以下步骤：

S1、1,2-二甲基吡啶氯化物的制备：

耐压反应瓶中加入84.5g无水乙醇和65.0g 2-甲基吡啶，开启搅拌，降温至-15℃～-5℃，通入37.0g氯甲烷，通入氯甲烷结束后加热升温至70℃～85℃，保温反应17小时后，取样HPLC监测2-甲基吡啶反应完全，降温至20℃～30℃，得1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液备用，HPLC纯度94.50%。

S2、氯解磷定粗品的制备：

反应瓶中加入300.0g水和222.5g亚硝酸钠，搅拌溶解，再加入222.5g 无水乙醇，缓慢滴加514.2g 25%硫酸，蒸馏并吸收产生的亚硝酸乙酯气体，通入提前降温至-20℃～-10℃的无水乙醇中吸收，待25%硫酸加完且无液体冷凝后结束反应，得亚硝酸乙酯乙醇溶液备用。

三口反应瓶中加入403.2g无水乙醇和30.6g氢氧化钠，搅拌溶解，降温至-10℃～0℃，控温-10℃～0℃加入285.7g 31.1%亚硝酸乙酯乙醇溶液；随后控温-10℃～0℃滴加1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液，加毕，控温-10℃～0℃反应1.5小时后，HPLC监测反应完全，将反应液加入到26%稀盐酸中搅拌，有大量固体析出，加热升温至60℃～70℃搅拌1小时，趁热过滤，滤液浓缩出3.5～4.5倍冷凝液，降温至-10℃～0℃搅拌析晶，过滤、淋洗，得氯解磷定粗品，HPLC纯度98.40%，异构体杂质1.00%。

S3、氯解磷定晶型的制备：

三口反应瓶中加入53.0g水和17.7g无水乙醇搅拌均匀，加热升温至50℃～60℃，加入氯解磷定粗品搅拌溶清，趁热过滤，滤液加入336.9g无水乙醇，大量固体析出，降温至0℃～10℃搅拌析晶，过滤、洗涤、湿品干燥，收料得65.5g氯解磷定晶型（类白色结晶性粉末），总收率约54%（以2-甲基吡啶计），纯度99.70%，异构体杂质0.30%。

实施例3

本实施例提供了一种氯解磷定的晶型制备方法，包括以下步骤：

S1、1,2-二甲基吡啶氯化物的制备：

耐压反应瓶中加入84.5g无水乙醇和65.0g 2-甲基吡啶，开启搅拌，降温至-20℃～-10℃，通入36.0g氯甲烷，通入氯甲烷结束后加热升温至70℃～85℃，保温反应17小时后，取样HPLC监测2-甲基吡啶反应完全，降温至20℃～30℃，得1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液备用，HPLC纯度96.42%。

S2、氯解磷定粗品的制备：

亚硝酸乙酯乙醇溶液制备和实施例2基本一致。

三口反应瓶中加入403.2g无水乙醇和30.6g氢氧化钠，搅拌溶解，降温至-15℃～-5℃，控温-15℃～-5℃加入285.7g 31.1%亚硝酸乙酯乙醇溶液；随后控温-15℃～-5℃滴加1,2-二甲基吡啶氯化物乙醇溶液，加毕，控温-15℃～-5℃反应1.5小时后，HPLC监测反应完全，将反应液加入到25%稀盐酸中搅拌，有大量固体析出，加热升温至60℃～70℃搅拌1小时，趁热过滤，滤液浓缩出3.5倍～4.5倍冷凝液，降温至-10℃～0℃搅拌析晶，过滤、淋洗，得氯解磷定粗品，HPLC纯度98.06%，异构体杂质0.83%。

S3、氯解磷定晶型的制备：

三口反应瓶中58.5g水和19.5g无水乙醇搅拌均匀，加热升温至60℃～70℃，加入氯解磷定粗品搅拌溶清，升温至60℃～70℃加入2.75g活性炭搅拌保温10～30分钟后趁热过滤，滤液加入372.8g无水乙醇，大量固体析出，降温至0℃～10℃搅拌析晶，过滤、洗涤、湿品干燥，收料得57.0g氯解磷定晶型（类白色结晶性粉末），总收率约47%，纯度99.59%，异构体杂质0.41%。

表2为本发明实施例制备的氯解磷定晶型结果对比

实施例1制备的氯解磷定晶型影响因素（高温、高湿、光照）稳定性考察结果如下：

根据《中国药典》2020年版四部指导原则、《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》开展氯解磷定晶型的影响因素试验，重点关注影响因素条件下(E)-构型异构体杂质的增长趋势：

（1）高温试验：供试品开口置60℃的恒温箱中，于第5天、10天、30天取样检测。

（2）高湿试验：供试品（裸样+带包装）开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度92.5%条件（KNO₃饱和溶液）下放置，于第5天、10天、30天取样检测。

（3）强光照射试验：供试品（裸样+带包装）开口放在光照箱内，在照度为5000Lux、90μW/cm²的条件下放置，于第5天、10天、30天取样检测。

表3

上表3可以看出，实施例1制备的氯解磷定晶型包装后在高温、高湿、光照条件稳定性好，在正常储存条件甚至较苛刻条件（高温、高湿、光照）条件具备较好稳定性，适于长期储存和制剂应用。

以上实施例仅用于说明本发明的技术思想及特点，并不表示是唯一的或是限制本发明。本领域技术人员应理解，在不脱离本发明的范围情况下，对本发明进行的各种改变或同等替换，均属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种氯解磷定的晶型，其特征在于，按照《中华人民共和国药典》2020年版四部0451X射线衍射法检测，使用Cu-Ka辐射，在衍射角2θ为13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.0±0.2°、16.9±0.2°、20.6±0.2°、23.1±0.2°、24.5±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、57.7±0.2°有特征峰。

2.根据权利要求1所述的氯解磷定的晶型，其特征在于，DSC图谱在229.6℃～232.9℃出现吸热峰。

3.根据权利要求1所述的氯解磷定的晶型，其特征在于，TGA图谱在232.0℃～239.0℃出现失重。

4.根据权利要求1所述的氯解磷定的晶型，其特征在于，其显微镜结果显示为晶体，晶体形态呈现为菱形晶体。

5.如权利要求1～4中任一项所述氯解磷定的晶型制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、以2-甲基吡啶为原料，与氯甲烷进行甲基化反应，得1,2-二甲基吡啶氯化物；

S2、1,2-二甲基吡啶氯化物与亚硝酸乙酯进行亚硝化反应，经后处理得1-甲基-2-吡啶甲醛肟氯化物；

S3、1-甲基-2-吡啶甲醛肟氯化物经乙醇/水溶解，重结晶得氯解磷定晶型。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，甲基化反应条件满足以下中的至少一种：

反应温度为55℃～85℃；

反应时间为5小时～21小时；

反应条件为加压，压力为0.3MPa～0.8MPa。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，亚硝化反应条件满足以下中的至少一种：

反应温度为-25℃～10℃；

反应时间为0小时～5小时；

1,2-二甲基吡啶氯化物与亚硝酸乙酯的摩尔比为1：1.1～2.1；

碱采用碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠中的任意一种。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，重结晶溶剂为乙醇水混合溶液，乙醇比例为80%～95%。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，乙醇比例为85%～90%。