CN116947822A - 一种吡啶联咪唑二聚体类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吡啶联咪唑二聚体类化合物、其制备方法及应用。本发明公开了一种吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，并公开了其制备方法及其在制备用于抗病毒的药物中的应用。该吡啶联咪唑二聚体类化合物能够有效抑制PRV‑GFP增殖，其中化合物A‑14、A‑16、A‑19、A‑23、A‑24具有较好的抗病毒效果，并且对PK‑15细胞没有细胞毒性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吡啶联咪唑二聚体类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
伪狂犬病病毒(PRV)，也称为奥者氏奇病病毒(ADV)或疱疹病毒Ⅰ型，属于疱疹病毒科甲疱疹病毒亚科，水痘病毒属。伪狂犬病的易感动物很广泛，猪、羊、犬、猫、兔、水貂、狐等都能被感染；在所有易感动物中，猪是主要的天然宿主，是唯一能够储存该病毒的活体动物，即猪在感染了PRV后，PRV还能在其体内存活，而且只要是体内存在该病毒的猪，不管是否发病，都可以持续排毒，时间可长达一年以上，猪伪狂犬病(PR)是由伪狂犬病毒引起猪的繁殖障碍、共济失调、呼吸困难等症状的一类高接触性传染病，所有年龄段的猪群均易感，死亡率极高，对养殖场的效益带来了巨大损失；研究发现，伪狂犬病病毒还可以传染给人，所以防治该病毒引起的疾病在畜牧业和人类公共卫生领域具有重要意义。
目前，对于猪伪狂犬病的防治主要通过疫苗预防和猪群净化，但因变异毒株的出现导致疫苗的免疫效果下降；因传染源难以控制，临床上也没有有效的药物和治疗方法；针对伪狂犬病病毒感染，多采用抗疱疹病毒药物进行治疗，如阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、膦甲酸钠、利巴韦林、甘草酸等；随着人类对抗病毒药物的深入研究，筛选和研制用于免疫失败个体或特殊动物个体的抗PRV药物则成为了可能，主要通过改变病毒在宿主内增殖所需的条件来实现抗病毒作用；因此，研发经济、高效的针对治疗猪伪狂犬病的药物是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种吡啶联咪唑二聚体类化合物、其制备方法及应用，该类化合物能够有效抑制PRV-GFP增殖，其中化合物A-14、A-16、A-19、A-23、A-24具有较好的抗病毒效果，并且对PK-15细胞没有细胞毒性。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，
式中，R1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、氰基或乙炔基；
R2为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、硝基或氰基；
R3为氢、卤素、C1-C3烷基或硝基。
在某一方案中，如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，某些基团的定义可如下所述，其他基团的定义可如上任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：R1为氢、卤素、C1-C3烷基、甲氧基、硝基、氰基或乙炔基；
在某一方案中，R2为氢、卤素、C1-C3烷基、甲氧基、羟基、硝基或氰基；
在某一方案中，R3为氢、卤素、甲基或硝基。
在某一方案中，所述卤素为F、Cl或Br。
在某一方案中，所述C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或环丙基；优选C1-C3烷基为甲基。
在某一方案中，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基或正丙氧基；优选C1-C3烷氧基为甲氧基。
在某一方案中，所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物为下述任一化合物：
本发明所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物的制备方法，将化合物A与如式II所示化合物进行如下所示的缩合反应，即得所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物；
式中，R1、R2和R3的定义如前所述。
本发明提供了一种化合物，所述化合物为化合物A，化学结构式为：
本发明提供的化合物A的合成路线为：
化合物A的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱性条件下，4-乙酰基吡啶(1-A)与草酸二乙酯发生缩合反应，得到化合物2-A；
(2)在酸性条件下，化合物2-A与水合肼发生亲核加成反应，得到化合物3-A；
(3)在碱性条件下，化合物3-A与1，4-二溴丁烷发生亲核取代反应，得到化合物4-A；
(4)在碱性条件下，化合物4-A发生水解反应，得到化合物A。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，包含上述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
本发明还提供了上述药物组合物在制备用于抗病毒的药物中的应用，其特征在于，所述病毒为伪狂犬病病毒。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,2002)。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook ofPharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009)。
本发明的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药用辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法来制备，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型给药方式包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明具有如下有益效果：
本发明设计了吡啶联咪唑二聚体类化合物的母核结构(化合物A)，以吡啶联咪唑为基本骨架，通过四原子碳链连接而成二聚体；通过对合成的26个吡啶联吡唑二聚体类化合物、化合物A进行体外抗PRV-GFP增殖实验，结果显示，26个吡啶联吡唑二聚体类化合物、化合物A能够有效抑制PRV-GFP增殖，其中化合物A-14、A-16、A-19、A-23、A-24具有较好的抗病毒效果；并且化合物A、A-14、A-16、A-19、A-23、A-24对PK-15细胞的细胞毒性实验表明这些化合物没有细胞毒性。
附图说明
图1为化合物A-10的单晶结构图；
图2为化合物A-10的晶胞堆积图；
图3为化合物A-10的分子间氢键作用力图；
图4为化合物A-25的单晶结构图；
图5为化合物A-25的晶胞堆积图；
图6为化合物A-25的分子间氢键作用力图；
图7为化合物对PRV-GFP增殖的影响结果图；
图8为部分化合物的流式直方图；
图9为部分化合物对PK-15细胞的抑制结果图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本发明实施例中所有实验原料均为常规市售；其中抗病毒活性筛选使用的主要试剂：胎牛血清(Fetal Bovine Serum，FBS，Gibco，10099141C)；MEM培养基(Corning，10-013-CVR)；0.05％胰蛋白酶-EDTA消化液(Gibco，SH30236.01)；猪肾上皮细胞(porcine renalepithelial cells，PK-15)和融合有GFP报告基因的伪狂犬病病毒(Pseudorabies virus，PRV-GFP)由农业农村部动物生物化学与营养重点实验室保存。
实施例1化合物A的合成
(1)在干燥的150mL三口瓶中加入20mL无水乙醇，然后加入2.7g(50mmoL)的甲醇钠固体，反应体系保持在0℃条件下搅拌至甲醇钠固体溶清，此时溶液PH为10-11，然后加入4-乙酰基吡啶3.07g(25mmol)，在0℃条件下搅拌0.5h，反应体系由无色变为黄色，用恒通滴液漏斗逐滴滴加草酸二乙酯6.73mL(50mmol)，反应体系保持在0℃条件下反应4h，TLC追踪反应，待反应完全后，将反应体系转移至圆底烧瓶中，减压旋干溶剂，用稀盐酸调PH至4，搅拌至固体完全析出，抽滤，干燥后得到5.53g 1-乙氧基-1,4-二氧代-4-(吡啶-4-基)丁-2-酸钠(化合物2-A)，淡红色固体，产率为91％。
(2)在干燥三口瓶中加入80％水合肼2.5mL(50mmol)和20mL乙醇，加2mL 5mol/L盐酸调pH约为1。将11g的化合物2-A(50m mol)溶于10mL乙醇中，恒通滴加至反应体系中，接冷凝装置，85℃油浴回流5h。TLC检测反应完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物。然后加乙酸乙酯适量，室温搅拌打浆，TLC追踪至固体中不再混有杂质时为至，然后过滤，冰乙酸乙酯洗涤滤饼，烘干后得到9g 3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(化合物3-A)，白色固体，产率为83％；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：14.35(s，1H)，8.64(d，J＝25.2Hz，2H)，7.85(s，2H)，7.50(d，J＝30.3Hz，1H)，4.35(d，J＝6.5Hz，2H)，1.33(t，J＝6.1Hz，3H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：160.20(s)，149.02(s)，147.32(s)，138.30(s)，135.13(s)，120.00(s)，108.62(s)，60.90(s)，14.12(s)；ESI-MS Calculated for C11H11N3O8[M+H]+m/z：218.08，found：218.15。
(3)在30mL的微波反应瓶中，加入1g(14mmol)的中间体化合物3-A，10mL二甲基亚砜，0.26g(14mmol)的氢氧化钾固体，放入微波反应器中，40℃搅拌2h，体系呈溶清的状态，然后从微波反应器中拿出反应瓶，加入0.5当量的1，4-二溴丁烷，放入微波反应器中继续反应5h，待体系中生成大量白色固体时停止反应，然后过滤，用乙醇洗涤滤饼，烘干，得粗品；在圆底烧瓶中加入得到的粗品0.7g，然后加入乙醇10mL，在室温条件下搅拌12个小时，过滤，用冰无水乙醇洗涤滤饼三次，烘干后得到0.64g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸二乙酯)(化合物4-A)，白色固体，产率为67％；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：8.59(d，J＝4.6Hz，4H)，7.80(d，J＝4.6Hz，4H)，7.54(s，2H)，4.59(s，4H)，4.29(q，J＝7.1Hz，4H)，1.84(s，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，6H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：159.22(s)，150.67(s)，147.02(s)，139.57(s)，134.13(s)，119.99(s)，109.77(s)，61.60(s)，51.55(s)，27.20(s)，14.45(s)；ESI-MS Calculated for C26H28N6O4[M+H]+m/z：489.21，found：489.33。
(4)在干燥的150mL的三口瓶中加入甲醇20mL，然后加入1g(2mmol)的化合物4-A，将三口瓶置于油浴锅中，连接回流装置，然后在90℃油浴条件下加热0.5h使体系呈溶清状态，然后加入5当量(10mmol)的氢氧化钠水溶液，继续在90℃油浴条件下加热回流，TLC检测反应完全；冷却至室温，将反应液转移至圆底烧瓶中，减压旋干溶剂，用稀HCl调pH至1，搅拌至固体完全析出，抽滤，干燥后得到0.78g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸)(化合物A)，白色固体，产率为91％；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：8.51(dd，J＝4.6，1.5Hz，4H)，7.70(dd，J＝4.6，1.5Hz，4H)，6.96(s，2H)，4.68(s，4H)，1.76(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：159.22(s)，150.67(s)，147.02(s)，139.57(s)，134.13(s)，119.99(s)，109.77(s)，51.55(s)，27.20(s)；ESI-MS Calculated for C22H20N6O4[M+H]+m/z：433.15，found：433.22。
实施例2化合物A-1的合成
在30mL微波反应瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.25g(0.6mmol)的化合物A，0.46g(2.4mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.245g(1.8mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.31g(2.4mmol)的N，N-二异丙基乙胺，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.22g(1.2mmol)的3-溴-4-甲基苯胺,转移到微波反应器中，50℃反应2.5h，TLC显示原料反应完全，把反应液转移到圆底烧瓶中，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:5，得到0.4g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-溴-4-甲基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-1)，白色固体，产率87.0％；m.p.301-303℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.44(s，2H)，8.59(d，J＝5.9Hz，4H)，8.04(d，J＝2.0Hz，2H)，7.72(d，J＝6.0Hz，4H)，7.60(dd，J＝6.3，3.7Hz，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(s，4H)，2.32(s，6H)，1.89(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.09(s)，150.76(s)，146.55(s)，139.87(s)，137.95(s)，137.46(s)，133.15(s)，131.44(s)，124.14(s)，123.81(s)，119.87(d，J＝10.5Hz)，106.80(s)，51.20(s)，27.53(s)，22.24(s)；ESI-MS Calculated for C36H32Br2N8O2[M+H]+m/z：769.09，found：769.12；IR(KBr)，cm-1：3131.34(Ar-H)，2952.36(-CH3)，1736.58(C＝O)，1662.93(C＝O)，1605.93，1513.36(C＝C)，1386.08，1306.05(C-H)，1241.45，1039.92，916.02，748.72，690.39(Ar-H)。
实施例3化合物A-2的合成
在30mL微波反应瓶中，加入25mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.34g(2.4mmol)的3-氯-4-甲基苯胺,转移到微波反应器中，50℃反应3h，TLC显示原料反应完全，把反应液转移到圆底烧瓶中，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:4，得到0.74g1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-2)，白色固体，产率91.0％；m.p.294-296℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.44(s，2H)，8.59(d，J＝5.9Hz，4H)，8.04(d，J＝2.0Hz，2H)，7.72(d，J＝6.0Hz，4H)，7.60(dd，J＝6.3，3.7Hz，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(s，4H)，2.32(s，6H)，1.89(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.11(s)，150.75(s)，146.55(s)，139.87(s)，137.93(s)，137.48(s)，133.43(s)，131.64(s)，131.30(s)，120.70(s)，119.83(s)，119.36(s)，106.80(s)，51.19(s)，21.23(s)，19.47(s)；ESI-MS Calculated for C36H32Cl2N8O2[M+H]+m/z：679.20，found：679.33；IR(KBr)，cm-1：3222.95(Ar-H)，2818.45(-CH3)，1734.65(C＝O)，1674.87(C＝O)，1584.23，1498.90，1398.13(C＝C)，1067.40，1001.83(C-H)，883.23，821.04，744.38，689.42(Ar-H)。
实施例4化合物A-3的合成
在30mL微波反应瓶中，加入15mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.75g(1.8mmol)的化合物A，1.38g(7.2mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.735g(5.4mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.93g(7.2mmol)的N，N-二异丙基乙胺，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.51g(3.6mmol)的3-硝基-4-甲基苯胺,转移到微波反应器中，50℃反应5h，TLC显示原料反应完全，把反应液转移到圆底烧瓶中，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:5，得到0.95g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-3)，白色固体，产率76.0％；m.p.305-307℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.46(s，2H)，8.59(d，J＝5.6Hz，4H)，8.04(d，J＝1.8Hz，2H)，7.83–7.53(m，8H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，4.59(s，4H)，2.31(s，6H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.08(s)，150.75(s)，146.53(s)，139.86(s)，137.94(s)，137.44(s)，133.16(s)，131.45(s)，124.15(s)，123.78(s)，119.87(d，J＝8.2Hz)，106.86(s)，51.20(s)，27.53(s)，22.25(s)；ESI-MS CalculatedforC36H32N10O6[M+H]+m/z：701.25，found：701.56；IR(KBr)，cm-1：3299.60(N-H)，3110.61，3081.20，3038.30(Ar-H)，2961.16，2865.70(-CH3)，1725.97(C＝O)，1684.03(C＝O)，1608.82，1529.75，1443.45(C＝C)，1258.32，1191.31(C-H)，1105.49，1074.63，823.45，755.47，686.53(Ar-H)。
实施例5化合物A-4的合成
在30mL微波反应瓶中，加入15mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.32g(2.4mmol)的5-氨基-2-甲基苯甲腈,转移到微波反应器中，50℃反应4h，TLC显示原料反应完全，把反应液转移到圆底烧瓶中，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:4，得到0.64g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-腈基-4-甲基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-4)，黄色固体，产率81.0％；m.p.287-289℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.33(s，2H)，8.59(d，J＝5.8Hz，4H)，7.73(d，J＝5.8Hz，4H)，7.54(dd，J＝49.9，12.4Hz，6H)，7.23(t，J＝7.8Hz，2H)，6.95(d，J＝7.5Hz，2H)，4.59(s，4H)，2.30(s，6H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.03(s)，150.68(s)，146.45(s)，139.96(s)，138.66(s)，138.43(s)，137.79(s)，129.04(s)，125.33(s)，121.38(s)，119.86(s)，118.07(s)，106.63(s)，51.15(s)，21.62(s)；ESI-MS Calculated for C38H32N10O2[M+H]+m/z：661.74，found：661.55；IR(KBr)，cm-1：3257.18(N-H)，3075.42(Ar-H)，2943.32，2970.04(-CH3)，1683.07(C＝O)，1615.09(C＝O)，1544.22，1490.22，1436.70(C＝C)，1253.50，1090.06(C-H)，775.24，688.46(Ar-H)。
实施例6化合物A-5的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入25mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.6g(1.44mmol)的化合物A，1.1g(5.76mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.588g(4.32mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.744g(5.4mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.348g(2.88mmol)的3，4-二甲基苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合物产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:3，得到0.8g1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3,4-二甲基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-5)，白色固体，产率87.0％；m.p.266-268℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.23(s，2H)，8.59(dd，J＝4.5，1.6Hz，4H)，7.72(dd，J＝4.5，1.6Hz，4H)，7.60(d，J＝1.6Hz，2H)，7.50(d，J＝2.2Hz，2H)，7.47–7.38(m，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，4.60(s，4H)，2.20(d，J＝6.4Hz，12H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：157.89(s)，150.75(s)，146.49(s)，139.98(s)，137.87(s)，136.82(s)，136.45(s)，132.47(s)，130.04(s)，122.04(s)，119.85(s)，118.42(s)，106.55(s)，51.12(s)，27.63(s)，20.07(s)，19.32(s)；ESI-MS Calculated for C38H38N8O2[M+H]+m/z：639.31，found：639.27；IR(KBr)，cm-1：3254.77(N-H)，3057.58(Ar-H)，2864.73(-CH3)，1738.51(C＝O)，1656.55(C＝O)，1508.54，1447.31(C＝C)，1232.29(C-H)，1090.06，1044.74，995.08，747.28(Ar-H)。
实施例7化合物A-6的合成
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在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，然后关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.26g(2.4mmol)的2-甲基苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:6，得到0.62g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(3-(吡啶-4-基)-N-(邻甲苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-6)，白色固体，产率85.0％；m.p.237-239℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.04(s，2H)，8.61(d，J＝5.9Hz，4H)，7.74(d，J＝5.9Hz，4H)，7.61(s，2H)，7.34–7.15(m，8H)，4.60(s，4H)，2.20(s，6H)，1.85(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.24(s)，150.78(s)，146.60(s)，139.98(s)，137.60(s)，135.66(s)，134.21(s)，130.88(s)，126.98(d，J＝14.8Hz)，126.56(s)，119.89(s)，106.51(s)，51.12(s)，27.76(s)，18.29(s)；ESI-MS Calculated for C36H34N8O2[M+H]+m/z：611.28，found：611.34；IR(KBr)，cm-1：3268.75(N-H)，3105.31，3029.13(Ar-H)，2946.21，2875.82，2800.13(-CH3)，1652.21(C＝O)，1609.30(C＝O)，1530.72，1435.26(C＝C)，1325.82，1301.71(C-H)，1203.84，1075.12，967.12，750.65，678.33(Ar-H)。
实施例8化合物A-7的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入40mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入1g(2.4mmol)的化合物A，1.84g(9.6mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.98g(7.2mmol)的1-羟基苯并三氮唑，1.24g(9.6mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，然后关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.52g(4.8mmol)的间甲基苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:5，得到1g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(3-(吡啶-4-基)-N-(间甲苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-7)，白色固体，产率74.0％；m.p.238-240℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.31(s，2H)，8.59(dd，J＝4.5，1.6Hz，4H)，7.73(dd，J＝4.5，1.6Hz，4H)，7.60(t，J＝8.6Hz，4H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(t，J＝7.8Hz，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，2H)，4.60(s，4H)，2.30(s，6H)，1.89(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.07(s)，150.76(s)，146.51(s)，139.96(s)，138.69(s)，138.43(s)，137.80(s)，129.04(s)，125.34(s)，121.37(s)，119.86(s)，118.07(s)，106.68(s)，51.15(s)，27.62(s)，21.63(s)；ESI-MS Calculated for C36H34N8O2[M+H]+m/z：611.28，found：611.36；IR(KBr)，cm-1：3222.46(N-H)，2962.60(Ar-H)，2799.65(-CH3)，1742.37(C＝O)，1659.92(C＝O)，1614.12，1551.45，1442.49(C＝C)，1336.91，1294.96(C-H)，1245.79，1071.74，1047.64，997.01，780.54(Ar-H)。
实施例9化合物A-8的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.26g(2.4mmol)的对甲基苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:5，得到0.64g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(3-(吡啶-4-基)-N-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-8)，白色固体，产率88.0％；m.p.241-243℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.32(s，2H)，8.59(dd，J＝4.5，1.6Hz，4H)，7.73(dd，J＝4.5，1.6Hz，4H)，7.61–7.58(m，6H)，7.15(d，J＝8.4Hz，4H)，4.60(s，4H)，2.28(s，6H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：157.96(s)，150.75(s)，146.50(s)，139.97(s)，137.85(s)，136.22(s)，133.67(s)，129.59(s)，120.89(s)，119.86(s)，106.58(s)，51.11(s)，27.62(s)，20.98(s)；ESI-MS Calculated for C36H34N8O2[M+H]+m/z：611.28，found：611.41；IR(KBr)，cm-1：3278.39(N-H)，3087.47，3031.06(Ar-H)，2950.55(-CH3)，2860.88(-CH2)，1651.25(C＝O)，1600.62，1519.63(C＝C)，1436.22，1401.51，1309.91(C-H)，1082.83，808.50(Ar-H)。
实施例10化合物A-9的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，然后关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.41g(2.4mmol)的2-溴苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.73g1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(2-溴苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-9)，白色固体，产率为82％；m.p.303-305℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.07(s，2H)，8.60(d，J＝5.1Hz，4H)，7.74(d，J＝5.1Hz，4H)，7.61(s，2H)，7.25(ddd，J＝38.1，8.8，4.7Hz，8H)，4.60(s，4H)，1.84(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.23(s)，157.12(s)，155.15(s)，150.70(s)，146.64(s)，139.92(s)，136.98(s)，127.49(s)，124.89(s)，119.94(s)，116.47(s)，106.92(s)，51.21(s)，27.64(s)；ESI-MSCalculated for C34H28Br2N8O2[M+H]+m/z：741.16，found，741.31；IR(KBr)，cm-1：3214.75(N-H)，2959.71(-CH3)，1739.47，1668.12(C＝O)，1535.54(C＝C)，1440.56，1306.53(C-H)，1000.39，809.47(Ar-H)。
实施例11化合物A-10的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.41g(2.4mmol)的3-溴苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.75g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-溴苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-10)，白色固体，产率为85％；m.p.304-306℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.53(s，2H)，8.59(dd，J＝4.5，1.5Hz，4H)，8.04(s，2H)，7.74–7.69(m，6H)，7.62(d，J＝3.5Hz，2H)，7.37–7.31(m，4H)，4.60(s，4H)，1.89(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：150.78(s)，146.57(s)，140.41(s)，139.84(s)，137.39(s)，131.25(s)，129.21(s)，127.23(s)，123.06(s)，121.95(s)，119.84(s)，119.52(s)，106.95(s)，51.21(s)，27.52(s)；ESI-MS Calculated for C34H28Br2N8O2[M+H]+m/z：741.06，found：741.12；IR(KBr)，cm-1：3268.75(N-H)，3105.31，3029.13(Ar-H)，2946.21(-CH3)，2875.82(-CH2)，1652.21(C＝O)，1609.30，1530.72(C＝C)，1435.26，1325.82，1301.71(C-H)，1075.72，967.12，750.65，678.33(Ar-H)。
对化合物A-10的晶体结构进行验证，称取20mmg的固体A-10置于试管中，加入适量乙酸乙酯使溶清，放在室温下缓慢挥发，约7天后，析出透明的结晶。挑选一个大小合适，无裂缝的晶体进行衍射实验；经X-射线单晶衍射结果显示，A-10化合物的分子式为C34H28Br2N8O2；晶体属monoclinic晶系，空间群为C2/c，晶胞系数a＝18.2709(9)，b＝12.2971(5)，c＝17.2363(7)，α＝90°，β＝106.285(5)°，γ＝90°，晶体密度为1.323g/cm3；化合物A-10的单晶结构如图1所示；化合物A-10的晶胞堆积如图2所示；化合物A-10的分子间氢键作用力如图3所示，分子间通过N1-H1和N4间的氢键进行连接，未观察到可能的π-π作用力；化合物A-10的晶体数据如表1所示。
表1化合物A-10的晶体数据
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实施例12化合物A-11的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺,然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，然后关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.41g(2.4mmol)的4-溴苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.72g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(4-溴苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-11)，白色固体，产率为81％；m.p.308-310℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.51(s，2H)，8.59(d，J＝5.7Hz，4H)，7.80–7.66(m，8H)，7.65–7.47(m，6H)，4.59(s，4H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.15(s)，150.76(s)，146.55(s)，139.88(s)，138.18(s)，137.53(s)，132.04(s)，122.72(s)，119.84(s)，116.38(s)，106.85(s)，51.20(s)，27.55(s)；ESI-MS Calculated for C34H28Br2N8O2[M+H]+m/z：741.06，found：741.14；IR(KBr)，cm-1：3223.91(N-H)，2964.33(-CH3)，2840.14(-CH2)，1887.00，1741.40(C＝O)，1674.87，1592.91，1534.09(C＝C)，1439.11，1388.49，1315.21(C-H)，1076.08，1010.51，820.56，749.20(Ar-H)。
实施例13化合物A-12的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.25g(0.6mmol)的化合物A，0.46g(2.4mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.245g(1.8mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.31g(2.4mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.15g(1.2mmol)的3-甲氧基苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.35g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-12)，白色固体，产率为92％；m.p.240-242℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.36(s，2H)，8.59(dd，J＝4.5，1.6Hz，4H)，7.73(dd，J＝4.5，1.6Hz，4H)，7.61(d，J＝1.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝4.7，2.5Hz，2H)，7.35–7.31(m，2H)，7.26(t，J＝8.1Hz，2H)，6.72(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，2H)，4.60(s，4H)，3.75(s，6H)，1.89(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：159.93(s)，158.14(s)，150.76(s)，146.52(s)，139.97(s)，137.77(s)，130.03(s)，119.86(s)，113.06(s)，110.15(s)，106.74(s)，106.49(d,J＝11.9Hz)，55.53(s)，51.12(s)，27.58(s)；ESI-MS Calculated for C36H34N8O4[M+H]+m/z：643.27，found：643.38；IR(KBr)，cm-1：3501.13，3291.89(N-H)，3000.14(Ar-H)，2956.33(-CH3)，2842.07(-CH2)，1742.85，1667.64(C＝O)，1629.55，1591.46，1547.59(C＝C)，1433.81，1331.12(C-H)1044.74，999.91，968.09，770.90，690.87(Ar-H)。
实施例14化合物A-13的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.30g(2.4mmol)的4-甲氧基苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.68g1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-13)，白色固体，产率为88％；m.p.261-263℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.28(s，2H)，8.59(dd，J＝4.5，1.5Hz，4H)，7.73(dd，J＝4.5，1.5Hz，4H)，7.65–7.56(m，6H)，6.92(d，J＝9.0Hz，4H)，4.60(s，4H)，3.75(s，6H)，1.87(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：157.78(s)，156.34(s)，150.76(s)，146.50(s)，139.99(s)，137.90(s)，131.73(s)，122.52(s)，119.86(s)，114.32(s)，106.44(s)，55.66(s)，51.09(s)，27.62(s)；ESI-MS Calculated for C36H34N8O4[M+H]+m/z：643.27，found：643.46；IR(KBr)，cm-1：3529.09，3245.12(N-H)，3055.17(Ar-H)，2951.51(-CH3)，2837.25(-CH2)，1675.35(C＝O)，1600.14，1523.00(C＝C)，1441.25，1411.15，1334.98(C-H)，1081.38，1027.87，817.66(Ar-H)。
实施例15化合物A-14的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.27g(2.4mmol)的2-氟苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:10，得到0.57g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-14)，白色固体，产率77.0％；m.p.251-253℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.32(s，2H)，8.59(d，J＝5.8Hz，4H)，7.74(d，J＝5.9Hz，4H)，7.62(s，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.8，3.3，Hz，4H)，7.22–7.17(m，2H)，4.59(s，4H)，1.84(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.23(s)，155.15(s)，150.71(s)，146.65(s)，139.92(s)，136.99(s)，127.98(s)，127.49(s)，124.89(s)，119.93(s)，116.39(d，J＝19.7Hz)，106.92(s)，51.21(s)，27.56(s)；ESI-MS Calculated for C34H28F2N8O2[M+H]+m/z：619.23，found：619.38；IR(KBr)，cm-1：3299.60(N-H)，3110.61，3081.20，3038.30(Ar-H)，2961.16(-CH3)，2865.70(-CH2)，1684.03(C＝O)，1608.82，1529.75(C＝C)，1443.45，1313.76，1258.32(C-H)，1074.63，823.45，755.47(Ar-H)。
实施例16化合物A-15的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.27g(2.4mmol)的3-氟苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:10，得到0.59g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-15)，白色固体，产率80.0％；m.p.261-263℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.58(s，2H)，8.59(d，J＝5.9Hz，4H)，7.73(dd，J＝4.5，1.5Hz，4H)，7.68(ddd，J＝11.7，4.4，2.2Hz，2H)，7.62(d，J＝1.6Hz，2H)，7.51(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H)，7.43–7.36(m，2H)，6.97(td，J＝8.3，2.1Hz，2H)，4.60(s，4H)，1.90(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：163.44(s)，158.30(s)，150.76(s)，146.56(s)，140.56(s)，139.85(s)，137.47(s)，130.91(s)，119.85(s)，116.51(s)，111.21(s)，107.65(s)，106.91(s)，51.19(s)，27.52(s)；ESI-MS Calculated for C34H28F2N8O2[M+H]+m/z：619.23，found：619.38；IR(KBr)，cm-1：3273.57(N-H)，3066.26(Ar-H)，2942.84(-CH3)，2864.73(-CH2)，1686.92(C＝O)，1600.62，1536.98，1500.34(C＝C)，1429.95，1341.73，1301.71(C-H)，769.45，681.71，602.16(Ar-H)。
实施例17化合物A-16的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，然后关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.27g(2.4mmol)的4-氟苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:9，得到0.64g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-16)，白色固体，产率86.0％；m.p.273-275℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.47(s，2H)，8.59(dd，J＝4.7，1.3Hz，4H)，7.72(qd，J＝5.5，3.4Hz，8H)，7.59(s，2H)，7.22–7.14(m，4H)，4.59(s，4H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：159.96(s)，158.05(s)，150.74(s)，146.54(s)，139.92(s)，137.62(s)，135.07(s)，122.82(s)，119.86(s)，115.90(s)，106.67(s)，51.16(s)，27.57(s)；ESI-MSCalculated for C34H28F2N8O2[M+H]+m/z：619.23，found：619.38；IR(KBr)，cm-1：3224.87(N-H)，3172.32(Ar-H)，2955.85(-CH3)，2788.08(-CH2)，1742.31，1666.19(C＝O)，1605.93，1536.50(C＝C)，1488.29，1303.64(C-H)，1077.53，1040.89，816.70，746.79(Ar-H)。
实施例18化合物A-17的合成
在30mL微波反应瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.25g(0.6mmol)的化合物A，0.46g(2.4mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.245g(1.8mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.31g(2.4mmol)的N，N-二异丙基乙胺，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.165g(1.2mmol)的2-硝基苯胺,转移到微波反应器中，50℃反应2.5h，TLC显示原料反应完全，把反应液转移到圆底烧瓶中，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:6，得到0.31g1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(2-硝基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-17)，白色固体，产率78.0％；m.p.283-285℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.57(s，2H)，8.59(d，J＝5.7Hz，4H)，7.89(s，2H)，7.77–7.57(m，8H)，7.47–7.11(m，4H)，4.59(s，4H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.28(s)，150.74(s)，146.58(s)，140.24(s)，139.87(s)，137.41(s)，133.51(s)，130.91(s)，124.35(s)120.27(s)，119.92(s)，119.18(s)，106.91(s)，51.22(s)，27.51(s)；ESI-MS Calculated for C34H28N10O6[M+H]+m/z：673.22，found：673.41；IR(KBr)，cm-1：3372.88(N-H)，2959.23(-CH3)，2798.68，2725.40(-CH2)，1688.37(C＝O)，1601.11，1531.20(C＝C)，1437.67，1354.74，1257.84(C-H)，753.06(Ar-H)。
实施例19化合物A-18的合成
在30mL微波反应瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.33g(2.4mmol)的3-硝基苯胺,转移到微波反应器中，50℃反应2.5h，TLC显示原料反应完全，把反应液转移到圆底烧瓶中，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:5，得到0.65g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-18)，白色固体，产率80.0％；m.p.277-280℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.54(s，2H)，8.73–8.45(m，4H)，7.90(t，J＝1.9Hz，2H)，7.72(dd，J＝4.6，1.4Hz，4H)，7.68–7.58(m，4H)，7.38(t，J＝8.1Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.0，1.9Hz，2H)，4.60(s，4H)，1.89(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.28(s)，150.90(s)，140.38(s)，139.99(s)，137.34(s)，133.59(s)，131.04(s)，124.40(s)，120.23(s)，119.85(s)，119.21(s)，106.93(s)，51.22(s)，27.52(s)；ESI-MS Calculatedfor C34H28N10O6[M+H]+m/z：673.22，found：673.28；IR(KBr)，cm-1：3291.41(N-H)，2945.73(-CH3)，1736.19，1665.23(C＝O)，1538.91，1487.33(C＝C)，1433.81，1371.62，1334.49(C-H)，1073.67，998.94，783.92(Ar-H)。
实施例20化合物A-19的合成
在30mL微波反应瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.33g(2.4mmol)的4-硝基苯胺,转移到微波反应器中，50℃反应2.5h，TLC显示原料反应完全，把反应液转移到圆底烧瓶中，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:5，得到0.66g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(4-硝基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-19)，白色固体，产率82.0％；m.p.268-270℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.51(s，2H)，8.59(d，J＝5.7Hz，4H)，7.80–7.66(m，8H)，7.65–7.47(m，6H)，4.59(s，4H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.15(s)，150.76(s)，146.55(s)，139.87(s)，138.19(s)，137.53(s)，132.03(s)，122.71(s)，119.84(s)，116.37(s)，106.85(s)，51.19(s)，27.55(s)；ESI-MS Calculatedfor C34H28N10O6[M+H]+m/z：673.22，found：673.41；IR(KBr)，cm-1：3314.07(N-H)，3029.13(Ar-H)，2959.71(-CH3)，2864.73(-CH2)，1664.26(C＝O)，1602.07，1528.79(C＝C)，1446.83，1311.84(C-H)，1078.49，967.12，829.24(Ar-H)。
实施例21化合物A-20的合成
在30mL微波反应瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.35g(2.4mmol)的1-乙炔基-3-氨基苯,转移到微波反应器中，50℃反应2.5h，TLC显示原料反应完全，把反应液转移到圆底烧瓶中，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；混合产物经硅胶柱层析提纯，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝1:5，得到0.56g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-乙炔基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-20)，白色固体，产率74.0％；m.p.269-271℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.48(s，2H)，8.59(dd，J＝4.7，1.3Hz，4H)，7.90(s，2H)，7.78–7.70(m，6H)，7.62(s，2H)，7.38(t，J＝7.9Hz，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，2H)，4.60(s，4H)，4.21(s，2H)，1.90(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.26(s)，150.77(s)，146.56(s)，139.87(s)，139.04(s)，137.52(s)，129.73(s)，127.81(s)，123.62(s)，122.52(s)，121.37(s)，119.85(s)，106.88(s)，83.67(s)，81.28(s)，51.19(s)，27.55(s)；ESI-MS Calculated for C38H30N8O2[M+H]+m/z：631.25，found：631.34；IR(KBr)，cm-1：3296.23(N-H)，2954.89(-CH3)，1739.47，1669.57(C＝O)，1606.89，1551.93(C＝C)，1438.63，1289.18(C-H)，1000.87，786.33，682.67(Ar-H)。
实施例22化合物A-21的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.31g(2.4mmol)的2-氯苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.66g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(2-氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-21)，白色固体，产率为84％；m.p.244-246℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.32(s，2H)，8.59(d，J＝5.8Hz，4H)，7.74(d，J＝5.9Hz，4H)，7.57(dd，J＝26.5，18.7Hz，4H)，7.35–7.07(m，6H)，4.59(s，4H)，1.84(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.25(s)，150.76(s)，139.99(s)，137.63(s)，134.17(s)，130.87(s)，126.95(d，J＝7.9Hz)，126.56(s)，119.94(s)，106.50(s)；ESI-MS Calculatedfor C34H28Cl2N8O2[M+H]+m/z：651.17，found：651.22；IR(KBr)，cm-1：3229.21(N-H)，3050.83(Ar-H)，2870.52(-CH3)，1736.10，1675.35(C＝O)，1541.32(C＝C)，1432.85，1303.64(C-H)，769.45(Ar-H)。
实施例23化合物A-22的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.25g(0.6mmol)的化合物A，0.46g(2.4mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.245g(1.8mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.31g(2.4mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.155g(1.2mmol)的3-氯苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.31g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-22)，白色固体，产率为81％；m.p.237-239℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.54(s，2H)，8.63–8.55(m，4H)，7.90(t，J＝1.9Hz，2H)，7.72(dd，J＝4.6，1.4Hz，4H)，7.68–7.58(m，4H)，7.38(t，J＝8.1Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.0，1.9Hz，2H)，4.60(s，4H)，1.89(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.28(s)，150.76(s)，146.57(s)，140.25(s)，139.84(s)，137.40(s)，133.51(s)，130.93(s)，124.34(s)，120.23(s)，119.85(s)，119.15(s)，106.93(s)，51.22(s)，27.52(s)；ESI-MS Calculated for C34H28Cl2N8O2[M+H]+m/z：651.17，found：651.28；IR(KBr)，cm-1：3227.28(N-H)，2978.51(-CH3)，2797.24(-CH2)，1738.51，1673.42(C＝O)，1605.93，1540.84(C＝C)，1482.99，1337.87(C-H)，1076.56，768.01，697.14(Ar-H)。
实施例24化合物A-23的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.31g(2.4mmol)的4-氯苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.66g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(4-氯苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-23)，白色固体，产率为84％；m.p.279-281℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.52(s，2H)，8.60(d，J＝5.9Hz，4H)，7.80–7.68(m，8H)，7.61(s，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，4H)，4.59(s，4H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.16(s)，150.77(s)，146.56(s)，39.88(s)，137.90–137.76(m)，137.65(d，J＝26.8Hz)，129.13(s)，128.27(s)，122.37(s)，119.85(s)，106.84(s)，51.19(s)，27.55(s)；ESI-MS Calculatedfor C34H28Cl2N8O2[M+H]+m/z：651.17，found：651.24；IR(KBr)，cm-1：3561.87，3225.84(N-H)，3162.20(Ar-H)，2976.58(-CH3)，2786.15(-CH2)，1733.69，1664.26(C＝O)，1593.39，1542.29(C＝C)，1459.52，1446.35，1396.69，1333.53(C-H)，1042.81，827.31，747.76，690.39(Ar-H)。
实施例25化合物A-24的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.29g(2.4mmol)的4-乙基苯胺,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.72g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(4-乙基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-24)，白色固体，产率为94％；m.p.249-251℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.33(s，2H)，8.59(d，J＝6.0Hz，4H)，7.73(dd，J＝4.7，1.3Hz，4H)，7.64–7.58(m，6H)，7.17(d，J＝8.4Hz，4H)，4.60(s，4H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：157.96(s)，150.73(s)，146.50(s)，140.05(d，J＝19.9Hz)，137.83(s)，136.38(s)，128.39(s)，121.00(s)，119.87(s)，106.56(s)，51.12(s)，28.11(s)，27.61(s)，16.14(s)；ESI-MS Calculated for C38H38N8O2[M+H]+m/z：639.31，found：639.46；IR(KBr)，cm-1：3301.53(N-H)，3034.92(Ar-H)，2965.50(-CH3)，2872.93(-CH2)，1653.17(C＝O)，1602.55，1523.97(C＝C)，1435.74，1314.25(C-H)，1081.87，965.67，823.93，686.53(Ar-H)。
实施例26化合物A-25的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.28g(2.4mmol)的3-氨基苯甲腈,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.48g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-25)，白色固体，产率为64％；m.p.268-270℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.81(s，2H)，8.57(d，J＝5.7Hz，4H)，8.17(s，2H)，7.99(dt，J＝7.3，2.0Hz，2H)，7.72–7.67(m，4H)，7.62–7.47(m，4H)，4.60(s，4H)，1.88(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.42(s)，150.78(s)，146.61(s)，139.79(s)，139.61(s)，137.23(s)，130.72(s)，128.12(s)，125.33(s)，123.51(s)，119.83(s)，119.04(s)，112.06(s)，107.03(s)，51.27(s)，27.47(s)；ESI-MS Calculated for C36H28N10O2[M+H]+m/z：633.24，found：633.39；IR(KBr)，cm-1：3300.08(N-H)，3085.54，3030.10(Ar-H)，2945.30，2932.71(-CH3)，2864.25(-CH2)，1673.42(C＝O)，1615.09，1546.63(C＝C)，1486.84，1437.67，1305.57(C-H)，997.49，969.53，793.08(Ar-H)。
对化合物A-25的晶体结构进行验证，称取20mmg的固体A-25置于试管中，加入适量乙酸乙酯使溶清，放在室温下缓慢挥发，约7天后，析出透明的结晶。挑选一个大小合适，无裂缝的晶体进行衍射实验；经X-射线单晶衍射结果显示，A-25化合物的分子式为C36H28N10O2；晶体属monoclinic晶系，空间群为C2/c，晶胞系数a＝17.5975(15)，b＝12.2402(10)，c＝18.0745(14)，α＝90°，β＝107.969(3)°，γ＝90°，晶体密度为1.135Mg/m3；化合物A-25的单晶结构如图4所示；化合物A-25的晶胞堆积如图5所示；化合物A-25的分子间氢键作用力如图6所示，分子间通过N1-H1和N4间的氢键进行连接，未观察到可能的π-π作用力；化合物A-25的晶体数据如表2所示。
表2化合物A-25的晶体数据
实施例27化合物A-26的合成
在干燥的100mL三口烧瓶中，加入20mL处理过的干燥N，N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5g(1.2mmol)的化合物A，0.92g(4.8mmol)的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，0.49g(3.6mmol)的1-羟基苯并三氮唑，0.62g(4.8mmol)的N，N-二异丙基乙胺，连接回流装置，然后在80℃油浴条件下加热2h使体系呈溶清状态，TLC追踪反应，等到TLC显示有新点生成时，关闭加热，等到体系温度降到室温后，加入0.28g(2.4mmol)的4-氨基苯甲腈,室温反应12小时，TLC追踪反应，TLC显示原料反应完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，NaCl盐水洗，无水MgSO4干燥，抽滤，旋干溶剂，得到混合产物；把混合产物转移到圆底烧瓶中，加入适量乙醇在室温下搅拌10小时，TLC追踪至固体中不含有杂质时停止搅拌，过滤，乙醇洗涤滤饼，烘干，称重，得到0.53g 1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(N-(4-氰基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)(化合物A-26)，白色固体，产率为70％；m.p.266-268℃；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.76(s，2H)，8.60(d，J＝5.9Hz，4H)，7.91(d，J＝8.7Hz，4H)，7.81(d，J＝8.7Hz，4H)，7.73(dd，J＝4.7，1.3Hz，4H)，7.65(s，2H)，4.59(s，4H)，1.90(s，4H)；13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：158.15(s)，150.76(s)，146.55(s)，139.88(s)，138.18(s)，137.53(s)，132.04(s)，122.72(s)，119.84(s)，116.38(s)，106.85(s)，51.20(s)，27.55(s)；ESI-MS Calculated for C36H28N10O2[M+H]+m/z：633.24，found：633.32；IR(KBr)，cm-1：3224.87(N-H)，3172.32(Ar-H)，2955.85(-CH3)，2788.08(-CH2)，1742.31，1666.19(C＝O)，1605.93，1536.50(C＝C)，1488.29，1303.64(C-H)，1077.53，1040.89，816.70，746.79(Ar-H)。
相关实验
1.吡啶联咪唑二聚体类化合物的体外抗PRV增值实验
为探究吡啶联吡唑化合物二聚体衍生物对病毒的抑制作用，利用融合有GFP报告基因RNA病毒PRV-GFP，用化合物A(浓度为10uM)、26个化合物(浓度为10uM)处理PK-15细胞4h后感染病毒，于感染后24h通过流式细胞仪检测GFP阳性细胞比例，评估这些化合物的抗病毒作用。
具体实验步骤为：向冻存管中加入等体积细胞生长液，离心10min；弃上清液，加入2mL培养液成细胞悬液；计数后移入细胞培养瓶，加入DMEM培养液至10mL，置于37℃5％CO2的培养箱中培养；培养一段时间后，将培养液吸出，用PBS清洗，加入1mL胰蛋白酶液，于37℃培养箱中消化；显微镜下观察细胞生长良好，弃去胰蛋白酶液，加入新鲜的培养液进行传代培养；将生长状态良好，且处于对数期的PK-15细胞接种于24孔板中，37℃5％CO2条件下培养至细胞贴壁；当细胞密度达到50％时，弃去培养基，每孔分别加入500μL含有不同化合物A、26个化合物的DMEM培养基(含8％FBS)，设置阿昔洛韦((浓度为10uM))为阳性对照组，继续37℃5％CO2条件下培养；预处理4h后，以MOI＝0.01感染PRV-GFP病毒；攻毒后1h弃去攻毒培养基，每孔用500μL PBS清洗1遍，加入500μL含有不同化合物化合物A、26个化合物及阿昔洛韦的DMEM培养基(含2％FBS)，继续37℃5％CO2条件下培养；PK-15细胞感染PRV-GFP后约24h，观察DMSO孔荧光达标后，即可开始进行流式检测。
检测结果如图7所示，化合物A-1、A-2、A-9、A-11、A-13、A-21的GFP阳性细胞比例与阿昔洛韦接近，化合物A-14、A-16、A-19、A-23、A-24的GFP阳性细胞比例小于阿昔洛韦，说明化合物A-14、A-16、A-19、A-23、A-24表现出明显优于阿昔洛韦的抗病毒效果；部分化合物的流式直方图如图8所示。
2.部分吡啶联咪唑二聚体类化合物的细胞毒性筛选
将PK-15细胞在96孔板上按5×103个/孔接种，且在37℃下培养20h，待细胞贴壁后，分别加入无血清DMEM培养基配制的不同浓度药物，每3孔重复一个浓度。接着在37℃培养24h后，再向每孔加入100μL CCK-8溶液，孵育80min后，用酶标仪检测450nm处的吸光度值(OD值)。根据公式计算化合物的抑制率，结果如图8所示，由图可知化合物A、A-14、A-16、A-19、A-23、A-24对PK-15细胞均没有抑制作用，即对PK-15细胞没有细胞毒性作用。
尽管已经示出和描述了本申请的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本申请的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本申请的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
式中，R1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、氰基或乙炔基；
R2为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、硝基或氰基；
R3为氢、卤素、C1-C3烷基或硝基。
2.根据权利要求1所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢、卤素、C1-C3烷基、甲氧基、硝基、氰基或乙炔基；
和/或，R2为氢、卤素、C1-C3烷基、甲氧基、羟基、硝基或氰基；
和/或，R3为氢、卤素、甲基或硝基。
3.根据权利要求1所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素为F、Cl或Br。
4.根据权利要求1所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-C3烷基为甲基、乙基、丙基或环丙基。
5.根据权利要求1所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
6.根据权利要求1所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物为下述任一化合物：
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，将化合物A与如式II所示化合物进行如下所示的缩合反应，即得所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物；
式中，R1、R2和R3的定义如权利要求1-6中任一项所述。
8.一种化合物，其特征在于，所述化合物为化合物A，化学结构式为：
9.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的吡啶联咪唑二聚体类化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
10.一种如权利要求9所述的一种药物组合物在制备用于抗病毒的药物中的应用，其特征在于，所述病毒为伪狂犬病病毒。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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