CN116920010B - 一种玉屏风复方中药制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种玉屏风复方中药制剂的制备方法,其中复方中药原料为白术、黄芪、防风三味药,该中药制剂通过超临界萃取的方式进行高效提取,使用合适的夹带剂提高提取率并提高某些溶解度较差物质的各项性质,在减压蒸馏的过程中添加稳定剂改善中药中挥发油的不稳定结构,并在后续通过对多糖物质进行共晶处理,改善多糖物质的吸收效果和疗效。本发明制剂有效成分含量高,制剂口感丰富,疗效好,在抗炎,增强免疫力方面都有很好的功效。
Description
技术领域
本发明涉及中药制剂领域,尤其涉及中药原料的提取和有效成分的改善,具体为一种玉屏风复方中药制剂的制备方法。
背景技术
玉屏风中药制剂主要由白术、黄芪、防风三味药组成,药方少而精,是固本益气之经典方,常用于面色苍白、表虚卫气不固、体虚易感风寒者治疗,具有益气止汗、固表捍卫的功效。玉屏风散补中有疏、散中寓补、补散结合可共奏固表止汗益气之功效。根据现代药理学分析,玉屏风散还具有调节免疫、抗炎、抗肿瘤等功效,是消化系统疾病、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病等常用药物,尤其适用反复感染发作、病情迁延难愈的疾病,现代临床运用非常广泛。因此,提高玉屏风的制剂的有效成分的含量是本发明的研究重点。
由于超临界萃取的过程中二氧化碳流体具有亲脂性,对于某些极性较大的生物碱、黄酮以及皂苷类化合物的溶解能力较差,此时常需加入不同极性的夹带剂以调节超临界二氧化碳流体的极性,提高被萃取物在二氧化碳流体中的溶解度。
近年来广泛应用于挥发油物质的分离应用方面以及医药、食品、化妆品等领域。超临界流体萃取法相比于其他方法具有提取率高和保护有效成分等明显优势,且采用CO2为萃取溶剂,具有无毒无污染,廉价及来源丰富等特点,适用于天然药物的萃取分离,但是如何改善中药的挥发油成分,使其稳定并充分发挥药效是本发明的研究重点。
中药多糖是一类重要的活性成分,糖类物质通常具有较大的分子量和复杂的结构,难以被人体有效吸收,其具有增强免疫功能、抗肿瘤、抗炎、降血脂、保肝等多种功效。现通过对多糖物质进行共晶处理,可以通过降低多糖的分子量、改善其溶解度等方式,促进多糖在消化道内的吸收,从而提高药效是本发明的研究重点。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明的具体制备工艺如下:
(1)预处理:
取60-80份黄芪,30-40份防风,60-80份白术,洗净后在50-60℃下烘干至恒重,然后粉碎过60目筛即得粉末;
(2)超临界萃取:
将上述粉末置于超临界萃取装置中进行萃取,往夹带剂罐内加入夹带剂,粉末与夹带剂的质量比为20:3,浸润处理30min,再进行超临界二氧化碳萃取,设定萃取压力为26-35Mpa,萃取温度为30-40℃,CO2流量为20-25L/h,萃取时间为1-1.5h,萃取完成后过滤物料,收集混合液;
其中,夹带剂为:将1.4-1.8份的N(α)-Boc-D-组氨酸和0.8-1份的DL-天门冬氨酸加入5-8份的70%乙醇溶液中,以300r/min的速率搅拌分散10min即得;
(3)减压蒸馏:
将上述混合液置于减压蒸馏装置中加入1-1.2份的稳定剂,搅拌10-15min,设定压力为15mmHg,温度为70℃,反应2h后再加入0.2-0.4份的稳定剂,再反应1-2h,分离掉混合液中的易挥发成分,即得纯净提取液;
其中,稳定剂为6-氯烟酸;
(4)共晶处理:
向上述100-120份纯净提取液中加入到滚筒设备中,向其中加入1-3份的麦芽糖,0.5-1.0份的柠檬酸,2-6份的氯化钠,温度为30℃-40℃,每隔两小时向滚筒设备中加入3-6份的助剂,滚筒转速为80-120r/min,共反应5-6h,最后流出即得玉屏风中药制剂。
其中,助剂为FMOC-L-苯丙氨酸。
本发明的有益效果在于:
1.本发明用超临界CO2提取的方法,技术效率高、速度快,溶剂无毒无害,活性成分不易破坏,相对水蒸气蒸馏法来说优势明显,二氧化碳流体具有亲脂性,对中药中的挥发油及酚类物质的含量成分具有很好的提取效率。
2.N(α)-Boc-D-组氨酸结构稳定,长链结构作为胶束包覆物质可以很好的对生物碱等物质进行包覆,其结构中的咪唑环具有良好的疏水性,对中药成分之间形成胶束具有很好的效果,并且N(α)-Boc-D-组氨酸具有良好的催化作用,其中氢键,羰基催化作用可以提供提供额外的反应路径,降低反应的能垒,从而加速提取反应的进行。
3.使用N(α)-Boc-D-组氨酸有表面活性剂的性质,解决了极性较大的生物碱、黄酮以及皂苷类化合物的溶解度度差的问题,其能与生物碱、黄酮以及皂苷类化合物之间相互作用,形成复合物,使得这些复合物具有胶束的结构,其中N(α)-Boc-D-组氨酸的疏水基团聚集在内部,而其他亲水集团暴露在溶液中,同时包裹着生物碱、黄酮以及皂苷类化合物,这种复合物的形成可以改善生物碱、黄酮以及皂苷类化合物的溶解度和稳定性。胶束结构可以有效地隔离和稀释分子间的相互作用力,使得黄酮,生物碱,苷类更好地与溶剂相互作用,并提高其溶解度和生物利用度。
4.DL-天门冬氨酸上的羧基可以增强分子的润湿性能,使其更好的分散,氨基可以增强分子的极性,其一定的长链结构具有更好的乳化性和润湿性,DL-天门冬氨酸作为助剂,通过其良好的乳化性来降低溶液的极性,从而促进胶束的形成,N(α)-Boc-D-组氨酸和DL-天门冬氨酸共同作为夹带剂具有协同增效的作用。
5.本发明采用6-氯烟酸作为稳定剂,6-氯烟酸含有多种功能官能团,首先6-氯烟酸会其中不稳定的挥发油成分β-桉叶醇反应转化为相应的脂,其次6-氯烟酸结构中的芳香环由氮原子与相邻的碳原子之间共享一个π电子,引入共轭结构能够通过共享和分散π电子密度来提高分子的稳定性,降低不稳定成分被氧化风险,并且保留了原有的功能;6-氯烟酸具有强配体,其氮原子可以提供孤对电子与金属形成配合物,减少金属元素对药效的影响,增加药剂的稳定性。
6.改性后的β-桉叶醇结构,能够更好的与目标蛋白相互作用,其改变结构后的特异性和亲和力增加了该物质的靶向性;以及其结构促进了核心靶点Akt1、CASP3的表达,以达到多靶点、多通路抗炎,抗过敏,心血管保护,抗肿瘤的治疗效果。
7.该共晶处理很好的改善了中药制剂的苦涩感,丰富了制剂的口感。FMOC-L-苯丙氨酸中的拥有良好的FMOC的保护基团,将其作为和多糖物质配位的官能团结构稳定,在其合成共晶物质的配位过程中不易发生其他的副反应。
8.通过滚筒工艺处理在对中药中多糖类物质进行共晶处理,对其进行化学修饰,首先FMOC-L-苯丙氨酸能够对分子量较大的多糖物质进行水解,降低多糖的分子量,解决了多糖物质因为分子量大而需要更长时间达到治疗效果,其次FMOC-L-苯丙氨酸中的氮基官能团能与多糖中的羧基或醛基等官能团发生缩合反应,形成键合结构形成共晶相,改变多糖的空间结构和分子排列方式,增强两者之间的相互作用,从而改善多糖的生物活性、抗氧化活性、免疫调节等特性,使药物更加适用于特定的治疗目标。
9.拥有共晶结构的多糖物质通过促进特异肠道菌的增殖,增加多糖共晶物质与其他存的皂苷或苯乙醇苷类成分的吸收,存在协同增效关系,此外,其抑制TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子的释放发挥比单纯多糖物质具有更强的抗炎活性;其也可激活芳烃受体,,上调SCFAs水平,调节肠道菌群结构,缓解肠道炎性细胞浸润,改善炎症状态。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明。
本发明实施例所使用的所有中药原材料均为江西杰诚药材批发有限公司购置,其余的原料或化学试剂,如无特殊说明,均通过常规商业途径获得。
实施例1
(1)预处理:
取70份黄芪,35份防风,70份白术,洗净后在55℃下烘干至恒重,然后粉碎过60目筛即得粉末;
(2)超临界萃取:
将上述粉末置于超临界萃取装置中进行萃取,往夹带剂罐内加入夹带剂,粉末与夹带剂的质量比为20:3,浸润处理30min,夹带剂为1.6份的N(α)-Boc-D-组氨酸和0.9份的DL-天门冬氨酸加入7份的70%乙醇溶液中,以300r/min的速率搅拌分散10min得到;再进行超临界二氧化碳萃取,设定萃取压力为30Mpa,萃取温度为35℃,CO2流量为22L/h,萃取时间为1.2h,萃取完成后过滤物料,收集混合液;
(3)减压蒸馏:
将上述混合液置于减压蒸馏装置中加入1.1份的稳定剂,搅拌12min,设定压力为15mmHg,温度为70℃,反应2h后再加入0.3份的6-氯烟酸,再反应1.5h,分离掉混合液中的易挥发成分,即得纯净提取液;
(4)共晶处理:
向上述110份纯净提取液中加入到滚筒设备中,向其中加入2份的麦芽糖,0.8份的柠檬酸,4份的氯化钠,温度为35℃,每隔两小时向滚筒设备中加入5份的FMOC-L-苯丙氨酸,滚筒转速为100r/min,共反应5.5h,最后流出即得玉屏风中药制剂。
实施例2
(1)预处理:
取60份黄芪,30份防风,80份白术,洗净后在50℃下烘干至恒重,然后粉碎过60目筛即得粉末;
(2)超临界萃取:
将上述粉末置于超临界萃取装置中进行萃取,往夹带剂罐内加入夹带剂,粉末与夹带剂的质量比为20:3,浸润处理30min,夹带剂为1.4份的N(α)-Boc-D-组氨酸和1份的DL-天门冬氨酸加入5份的70%乙醇溶液中,以300r/min的速率搅拌分散10min得到;再进行超临界二氧化碳萃取,设定萃取压力为26Mpa,萃取温度为40℃,CO2流量为25L/h,萃取时间为1.5h,萃取完成后过滤物料,收集混合液;
(3)减压蒸馏:
将上述混合液置于减压蒸馏装置中加入1份的稳定剂,搅拌10min,设定压力为15mmHg,温度为70℃,反应2h后再加入0.2份的6-氯烟酸,再反应2h,分离掉混合液中的易挥发成分,即得纯净提取液;
(4)共晶处理:
向上述100份纯净提取液中加入到滚筒设备中,向其中加入1份的麦芽糖,1份的柠檬酸,2份的氯化钠,温度为30℃,每隔两小时向滚筒设备中加入3份的FMOC-L-苯丙氨酸,滚筒转速为80r/min,共反应6h,最后流出即得玉屏风中药制剂。
实施例3
(1)预处理:
取80份黄芪,40份防风,60份白术,洗净后在60℃下烘干至恒重,然后粉碎过60目筛即得粉末;
(2)超临界萃取:
将上述粉末置于超临界萃取装置中进行萃取,往夹带剂罐内加入夹带剂,粉末与夹带剂的质量比为20:3,浸润处理30min,夹带剂为1.8份的N(α)-Boc-D-组氨酸和0.8份的DL-天门冬氨酸加入8份的70%乙醇溶液中,以300r/min的速率搅拌分散10min得到;再进行超临界二氧化碳萃取,设定萃取压力为35Mpa,萃取温度为30℃,CO2流量为20L/h,萃取时间为1h,萃取完成后过滤物料,收集混合液;
(3)减压蒸馏:
将上述混合液置于减压蒸馏装置中加入1.2份的稳定剂,搅拌15min,设定压力为15mmHg,温度为70℃,反应2h后再加入0.4份的6-氯烟酸,再反应1h,分离掉混合液中的易挥发成分,即得纯净提取液;
(4)共晶处理:
向上述120份纯净提取液中加入到滚筒设备中,向其中加入3份的麦芽糖,1.5份的柠檬酸,6份的氯化钠,温度为40℃,每隔两小时向滚筒设备中加入6份的FMOC-L-苯丙氨酸,滚筒转速为120r/min,共反应5h,最后流出即得玉屏风中药制剂。
对比例1
本对比例与实施例1的不同点在于,所述步骤(2)中的夹带剂夹带剂为1.6份的二甲基甲酰胺和0.9份的乙酸乙酯加入7份的70%乙醇溶液中,以300r/min的速率搅拌分散10min得到,其余实施方式同实施例1。
对比例2
本对比例与实施例1的不同点在于,所述步骤(2)中的夹带剂为1.6份的二甲基甲酰胺和0.9份的N(α)-Boc-D-组氨酸加入7份的70%乙醇溶液中,以300r/min的速率搅拌分散10min得到,其余实施方式同实施例1。
对比例3
本对比例与实施例1的不同点在于,所述步骤(2)中的夹带剂为1.6份的DL-天门冬氨酸和0.9份的乙酸乙酯加入7份的70%乙醇溶液中,以300r/min的速率搅拌分散10min得到,其余实施方式同实施例1。
对比例4
本对比例与实施例1的不同点在于,所述步骤(3)中的6-氯烟酸为羟丙基甲基纤维素,其余实施方式同实施例1。
对比例5
本对比例与实施例1的不同点在于,所述步骤(3)中的6-氯烟酸为羧甲基纤维素钠,其余实施方式同实施例1。
对比例6
本对比例与实施例1的不同点在于,所述步骤(4)中的FMOC-L-苯丙氨酸为聚山梨酸酯20,其余实施方式同实施例1。
对比例7
本对比例与实施例1的不同点在于,所述步骤(4)中的FMOC-L-苯丙氨酸为脱脂乳清蛋白,其余实施方式同实施例1。
评价方法:
(1)色谱法含量测定:对玉屏风中主要成分的测定,按照高效液相色谱法(中国药典2020年版)测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,乙腈-水(体积比为32:68),等度洗脱;理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备:取黄芪甲苷对照品适量,精密称定,加甲醇制成每1mL含0.4mg的溶液,即得。
供试品溶液的制备:精密量取本品20ml,用水饱和的正丁醇振摇提取5次,每次25mL,合并正丁醇提取液,用氨试液洗涤3次,每次20mL,正丁醇提取液回收溶至干,残渣加甲醇溶解并转移至10mL量瓶中,加甲醇至刻度,摇匀,离心,取上清液,即得。
测定法:分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μL,注入液相色谱仪进行测定,计算得出黄芪甲苷的含量。即得。黄芪甲苷量测定结果见表1
表1黄芪甲苷含量测定结果
组别 | 黄芪甲苷含量mg/mL |
实施例1 | 0.38 |
实施例2 | 0.34 |
实施例3 | 0.36 |
对比例1 | 0.22 |
对比例2 | 0.23 |
对比例3 | 0.28 |
对比例4 | 0.31 |
对比例5 | 0.28 |
对比例6 | 0.30 |
对比例7 | 0.27 |
(2)小鼠实验:测定小鼠血液中相关炎症因子含量的测定
实验设计:将110只体质量为(18±2)g的清洁级雌性昆明小鼠,实随机分为11组:空白对照组、实施例13组和对比例17组,每组10只小鼠。适应性饲养10d后,对各组小鼠进行灌胃处理,给药组分别灌胃相应产品,空白对照组灌胃等剂量纯水。末次灌胃2h后,给11组小鼠按10mL/kg的剂量腹腔注射含0.4%CCl4的植物油溶液。小鼠禁食24h后,从眼球取血,脊椎脱臼法处死小鼠,解剖取肝脏,收集小鼠血液。
PCR检测细胞IL1β、IL6和的TNFα表达变化:从上述收集的小鼠血液中提取RNA后,反转为cDNA,取定量cDNA(2μL)、引物(前后引物共2μL)、SYBR(10μL)和无酶水(6μL)上机检测其相关因子mRNA的相对表达量。结果如表2所示
表2小鼠血液中相关炎症因子含量的测定结果
Claims (1)
1.一种玉屏风复方中药制剂的制备方法,其特征在于:
所述制备方法包括:
(1)预处理:
取60-80份黄芪,30-40份防风,60-80份白术,洗净后在50-60℃下烘干至恒重,然后粉碎过60目筛即得粉末;
(2)超临界萃取:
将上述粉末置于超临界萃取装置中进行萃取,往夹带剂罐内加入夹带剂,粉末与夹带剂的质量比为20:3,浸润处理30min,再进行超临界二氧化碳萃取,设定萃取压力为26-35Mpa,萃取温度为30-40℃,CO2流量为20-25L/h,萃取时间为1-1.5h,萃取完成后过滤物料,收集混合液;
(3)减压蒸馏:
将上述混合液置于减压蒸馏装置中加入1-1.2份的稳定剂,搅拌10-15min,设定压力为15mmHg,温度为70℃,反应2h后再加入0.2-0.4份的稳定剂,再反应1-2h,即得纯净提取液;
(4)共晶处理:
取100-120份纯净提取液加入到滚筒设备,向其中加入1-3份的麦芽糖,0.5-1.0份的柠檬酸,2-6份的氯化钠,温度为30℃-40℃,每隔两小时向滚筒设备中加入3-6份的助剂,滚筒转速为80-120r/min,共反应5-6h,最后流出即得玉屏风中药制剂;
其中,步骤(2)的夹带剂为将1.4-1.8份的N(α)-Boc-D-组氨酸和0.8-1份的DL-天门冬氨酸加入5-8份的70%乙醇溶液中,以300r/min的速率搅拌分散10min得到;
其中,步骤(3)中的稳定剂为6-氯烟酸;
其中,步骤(4)中的助剂为FMOC-L-苯丙氨酸。
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CN202311004702.2A CN116920010B (zh) | 2023-08-10 | 一种玉屏风复方中药制剂的制备方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1951418A (zh) * | 2006-09-30 | 2007-04-25 | 山西大学 | 玉屏风咀嚼片及其制备方法 |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN1951418A (zh) * | 2006-09-30 | 2007-04-25 | 山西大学 | 玉屏风咀嚼片及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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HPLC 法测定玉屏风颗粒中黄芪甲苷及甘露醇的含量;谷华等;《世界中医药》;20190430;第14卷(第4期);第839-843页 * |
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