CN116890119B - 一步法合成Ag/Ag2S Janus异质结及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一步法合成Ag/Ag2S Janus异质结及其应用。室温下，将乙酰丙酮银和柠檬酸三钠加入至乙二醇中进行第一次搅拌至溶解，然后加入聚乙烯亚胺进行第二次搅拌，再滴加硫代乙酰胺溶液进行第三次搅拌，最后滴加三乙醇胺进行第四次搅拌，最后进行加热反应、离心、收集沉淀并洗涤，得到Ag/Ag2S Janus异质结。用mPEG‑SH包被Ag/Ag2SJanus异质结得到放疗增敏剂。本发明以一步法合成Ag/Ag2S Janus异质结，并通过控制投料比改变异质结构，在X射线照射下，该纳米材料可提高水分子自由基的转化效率，实现最佳放疗增敏效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一步法合成Ag/Ag2S Janus异质结及其应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病，也是人类死亡的主要原因之一。在肿瘤治疗中放射治疗(RT)是一种主要通过破坏DNA来治疗癌症的常规治疗方法，占据着不可替代的重要地位。其治疗效果取决于水辐射分解产生的羟基自由基(·OH)引起的直接辐射损伤和间接辐射损伤。在临床实践中，给肿瘤规定的放射剂量应控制在合理范围内，以避免不可接受的正常组织并发症。既往认为由于实体肿瘤中普遍存在乏氧细胞，大多数肿瘤都存在一定的放射抗拒性,故放疗增敏尤其重要。
最近，将半导体与贵金属集成在一起的混合纳米颗粒显示出应用于抗肿瘤疗法的特性，显示出相当大的生物医学潜力。异质结构是一种特殊的PN结，研究发现Janus异质结为其中较为特殊的一类，因其在生物、传感、催化等领域具有重要的科学和应用价值，从而引起研究人员的广泛关注。目前，已有多种方法合成Janus异质结构，两步及以上的合成方法居多，对于更简单更直接的合成方法较少。如申请号201110158840.7的专利公开了一种一步合成茄子状Ag-Ag2S纳米异质结的方法，通过向油胺中注入二乙基二硫代氨基甲酸银的有机胺溶液制备得到，但此专利是直接用二乙基二硫代氨基甲酸银制备Ag2S，无法调控Ag和S的比例，制备的产物主要利用其光电、热电、杀菌性能，用于光电元件、红外检测、快离子导体等领域。因此，如何得出一种合成方法更简单，Ag、S比例可控，合成具有良好放疗增敏性能的异质结材料的方法，是目前需要解决的技术问题。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一步法合成Ag/Ag2S Janus异质结及其应用。本发明以一步法合成Ag/Ag2S Janus异质结，并通过控制投料比改变异质结构，在X射线照射下，该纳米材料可提高水分子自由基的转化效率，实现最佳放疗增敏效果。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供一步合成Ag/Ag2S Janus异质结的方法，所述方法为：
室温下，将乙酰丙酮银和柠檬酸三钠加入至乙二醇中进行第一次搅拌至溶解，然后加入聚乙烯亚胺进行第二次搅拌，再滴加硫代乙酰胺溶液进行第三次搅拌，最后滴加三乙醇胺进行第四次搅拌，最后进行加热反应、离心、收集沉淀并洗涤，得到Ag/Ag2S Janus异质结。
优选的，所述乙酰丙酮银、柠檬酸三钠、乙二醇、聚乙烯亚胺、硫代乙酰胺溶液、三乙醇胺的加入量之比为0.06mmol：0.2mmol：15mL:150mg：1.5mL:0.5mL。
优选的，所述硫代乙酰胺溶液由硫代乙酰胺添加至乙二醇中配置得到的，所述硫代乙酰胺溶液的浓度为0.02～0.06M。
优选的，所述硫代乙酰胺溶液的浓度为0.02M、0.04M、0.06M。
优选的，所述第二次搅拌的时间为120min；所述第三次搅拌的时间为5min；所述第四次搅拌的时间为5min。
优选的，所述加热的温度为200℃，时间为1h；所述洗涤为无水乙醇洗涤三次。
本发明的第二方面，提供上述方法制备得到的Ag/Ag2S Janus异质结。
当硫代乙酰胺溶液的浓度为0.04M时，其与乙酰丙酮银的用量均为0.06mmol，即摩尔比为4：4，制备得到的Ag/Ag2S Janus纳米粒子形状多为球形，大小均匀，颗粒分散。
当硫代乙酰胺溶液的浓度为0.02M时，其用量为0.03mmol，即硫代乙酰胺与乙酰丙酮银的摩尔比为4：2，制备得到的Ag/Ag2S Janus纳米粒子形状各异多为棒状。
当硫代乙酰胺溶液的浓度为0.06M时，其用量为0.09mmol，即硫代乙酰胺与乙酰丙酮银的摩尔比为4：6，制备得到的Ag/Ag2S Janus纳米粒子形状不一，大片聚集。
本发明的第三方面，提供Ag/Ag2S Janus异质结在制备放疗增敏药物中的应用。
本发明的第四方面，提供一种放疗增敏剂，以Ag/Ag2S Janus异质结为有效成分。
优选的，所述放疗增敏剂由以下方法制备：将Ag/Ag2S Janus异质结与mPEG-SH混合并溶于无水乙醇中，冰浴下避光搅拌，得到的产物离心、洗涤得到放疗增敏剂。
优选的，Ag/Ag2S Janus异质结、mPEG-SH与无水乙醇的用量比为1mg：1mg：15mL。
所述避光搅拌的时间为6h；所述洗涤为无水乙醇洗涤1～3遍。
本发明的有益效果：
(1)本发明制备方法简单，不仅可以一步制备得到Ag/Ag2S Janus异质结，还能通过调控乙酰丙酮银和硫代乙酰胺的用量比，得到不同形貌的Ag/Ag2S Janus异质结，在X射线照射下，均可提高水分子自由基的转化效率，实现最佳放疗增敏效果。
(2)本发明的Ag/Ag2S Janus异质结中，Ag和Ag2S可以通过协同作用，进一步提高放疗增敏效果。
附图说明
图1：实施例1～3制备的Ag/Ag2S Janus异质结的透射电镜图；a为实施例1，b为实施例2，c为实施例3；
图2：实施例1～3制备的Ag/Ag2S Janus异质结的水合粒径结果图，a为实施例1，b为实施例2，c为实施例3；
图3：实施例1～3制备的聚乙二醇修饰Ag/Ag2S Janus异质结的水合粒径结果图，a为实施例1，b为实施例2，c为实施例3；
图4：实施例1～3制备的Ag/Ag2S Janus异质结在聚乙二醇修饰前后的Zeta电位变化示意图；
图5：实施例和对比例增效肿瘤细胞放疗杀伤效果的结果示意图；
图6：实施例1的银硫摩尔比4：4的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构的检测放疗增敏效果的克隆形成实验结果示意图；
图7：实施例1的银硫摩尔比4：4的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构的细胞摄取荧光拍摄结果示意图；
图8：实施例1的银硫摩尔比4：4的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构的细胞摄取流式检测结果示意图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
正如背景技术部分介绍的，目前已有多种方法合成Janus异质结构，两步及以上的合成方法居多，对于更简单更直接的合成方法较少。申请号201110158840.7的专利虽然公开了通过向油胺中注入二乙基二硫代氨基甲酸银的有机胺溶液一步制备Ag-Ag2S纳米异质结的方法，但此其使用的原料为二乙基二硫代氨基甲酸银(C5H10AgNS2)制备Ag-Ag2S，无法调控Ag和S的比例，所以其原料中Ag和S的摩尔比始终为1：2。
基于此，本发明的目的是提供一步法合成Ag/Ag2S Janus异质结及其应用。本发明通过调控反应原料硫代乙酰胺与乙酰丙酮银的摩尔比，得到不同形貌的Ag/Ag2S Janus异质结。虽然现有技术中已有Ag或Ag2S用于放疗增敏的报道，但本发明制备的Ag/Ag2S中，Ag和Ag2S之间可以协同增效，大大提高放疗增敏的效果。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1：
(1)合成Ag/Ag2S Janus异质结构：首先，将0.06mmoL乙酰丙酮银和0.2mmoL柠檬酸三钠于乙二醇中室温搅拌溶解，随后将150mg的聚乙烯亚胺(PEI)滴入上述溶液中，在磁力搅拌下室温反应120min。然后，在上述混合溶液中滴加溶于0.04M的硫代乙酰胺，室温搅拌5min，最后向混合物中滴入0.5mL三乙醇胺，室温搅拌5min。反应结束后，将产物转移到微波合成仪中，在200℃条件下反应1h。最后，通过14000rpm离心10min，弃上清收集沉淀，用无水乙醇洗涤3次。最终4℃保存于无水乙醇中。
(2)合成聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构：将1mg Ag/Ag2S和1mg mPEG-SH(质量比1：1)混合溶解于1mL无水乙醇中的，冰浴，避光搅拌6h。得到的产物14000rpm5min离心，弃上清收集沉淀，用无水乙醇洗1遍，最终4℃保存在无水乙醇中，得到放疗增敏剂。
图1a为本实施例制备的银硫摩尔比4：4的Ag/Ag2S Janus异质结构的透射电镜图，图1a显示出银硫摩尔比4：4的Ag/Ag2S Janus异质结构形状多为球形，大小均匀，颗粒分散，存在明显的异质结构。
图2a为本实施例制备的银硫摩尔比4：4的Ag/Ag2S Janus异质结构的水合粒径测量结果示意图，图中可以看出银硫摩尔比4：4的Ag/Ag2S Janus异质结构的水合粒径为271.9nm左右。
图3a为本实施例制备的银硫摩尔比4：4的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构的水合粒径测量结果示意图，图中可以看出银硫摩尔比4：4的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2SJanus异质结构的水合粒径为183.5nm左右。
图4a为本实施例制备的银硫摩尔比4：4的Ag/Ag2S Janus异质结构在聚乙二醇修饰前后的Zeta电位变化结果示意图，修饰前其电位值在22.84mV左右，修饰后电位变化至-6.24mV左右。
实施例2
(1)合成Ag/Ag2S Janus异质结构：首先，将0.06mmoL乙酰丙酮银和0.2mmoL柠檬酸三钠于乙二醇中室温搅拌溶解，随后将150mg的聚乙烯亚胺(PEI)滴入上述溶液中，在磁力搅拌下室温反应120min。然后，在上述混合溶液中滴加0.02M的硫代乙酰胺，室温搅拌5min，最后向混合物中滴入0.5mL三乙醇胺，室温搅拌5min。反应结束后，将产物转移到微波合成仪中，在200℃条件下反应1h。最后，通过14000rpm离心10min，弃上清收集沉淀，用无水乙醇洗涤3次。最终4℃保存于无水乙醇中。
(2)合成聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构：将1mg Ag/Ag2S和1mg mPEG-SH(质量比1：1)混合溶解于无水乙醇中的，冰浴，350rpm避光搅拌6h。得到的产物14000rpm5min离心，弃上清收集沉淀，用无水乙醇洗1遍，最终4℃保存在无水乙醇中，得到放疗增敏剂。
图1b为本实施例制备的银硫摩尔比4：2的Ag/Ag2S Janus异质结构的透射电镜图，图1b显示出银硫摩尔比4：2的Ag/Ag2S Janus异质结构形状各异多为棒状，分散但不均匀。
图2b为本实施例制备的银硫摩尔比4：2的Ag/Ag2S Janus异质结构的水合粒径测量结果示意图，图中可以看出银硫摩尔比4：2的Ag/Ag2S Janus异质结构的水合粒径为371.6nm左右。
图3b为本实施例制备的银硫摩尔比4：2的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构的水合粒径测量结果示意图，图中可以看出银硫摩尔比4：2的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2SJanus异质结构的水合粒径为162.7nm左右。
图4b为本实施例制备的银硫摩尔比4：2的Ag/Ag2S Janus异质结构在聚乙二醇修饰前后的Zeta电位变化结果示意图，修饰前其电位值在36.65mV左右，修饰后电位变化至-0.66mV左右。
实施例3
(1)合成Ag/Ag2S Janus异质结构：首先，将0.06mmoL乙酰丙酮银和0.2mmoL柠檬酸三钠于乙二醇中室温搅拌溶解，随后150mg的聚乙烯亚胺(PEI)滴入上述溶液中，在磁力搅拌下室温反应120min。然后，在上述混合溶液中滴加0.06M的硫代乙酰胺，室温搅拌5min，最后向混合物中滴入0.5mL三乙醇胺，室温搅拌5min。反应结束后，将产物转移到微波合成仪中，在200℃条件下反应1h。最后，通过14000rpm离心10min，弃上清收集沉淀，用无水乙醇洗涤3次。最终4℃保存于无水乙醇中。
(2)合成聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构：将1mg Ag/Ag2S和1mg mPEG-SH(质量比1：1)混合溶解于无水乙醇中的，冰浴，350rpm避光搅拌6h。得到的产物14000rpm5min离心，弃上清收集沉淀，用无水乙醇洗1遍，最终4℃保存在无水乙醇中，得到放疗增敏剂。
图1c为本实施例制备的银硫摩尔比4：6的Ag/Ag2S Janus异质结构的透射电镜图，Ag/Ag2S Janus异质结构形状不一，大片聚集。
图2c为本实施例制备的银硫摩尔比4：6的Ag/Ag2S Janus异质结构的水合粒径测量结果示意图，图中可以看出银硫摩尔比4：6的Ag/Ag2S Janus异质结构的水合粒径为595.0nm左右。
图3c为本发明实施例3制备的银硫摩尔比4：6的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构的水合粒径测量结果示意图，图中可以看出银硫摩尔比4：6的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构的水合粒径为273.3nm左右。
图4c为本实施例制备的银硫摩尔比4：6的Ag/Ag2S Janus异质结构在聚乙二醇修饰前后的Zeta电位变化结果示意图，修饰前其电位值在40.33mV左右，修饰后电位变化至—16.02mV左右。
通过图1～4的对比，可以看出：
实施例1制备的银硫摩尔比4：4的Ag/Ag2S Janus异质结构具有更好的结构形态，纳米粒子的粒径范围较其他两实施例更小，具有更好的分散性；
聚乙二醇修饰后的Ag/Ag2S Janus异质结构粒径范围明显减小，在水溶液中的分散性更好；
由于修饰前Ag/Ag2S Janus异质结构表面有大量的PEI呈正电性，导致实施例1、2、3的正电位数值较大；而聚乙二醇的大量修饰有效改善了原来Ag/Ag2S Janus异质结构的电性，进一步增强了其在水溶液中的分散性。
对比例1
与实施例1的步骤(2)相同，区别在于将Ag/Ag2S替换成Ag，得到放疗增敏剂。
对比例2
与实施例1的步骤(2)相同，区别在于将Ag/Ag2S替换成Ag2S，得到放疗增敏剂。
试验例
使用肿瘤细胞为小鼠结肠癌细胞MC38(山东第一医科大学科创中心318实验室提供)，放疗剂量为6Gy。实验分成6组：
实施例1组：20μg/mL实施例1制备的放疗增敏剂(溶剂为细胞培养基DMEM)；
实施例2组：20μg/mL实施例2制备的放疗增敏剂(溶剂为细胞培养基DMEM)；
实施例3组：20μg/mL实施例3制备的放疗增敏剂(溶剂为细胞培养基DMEM)；
对比例1组：对比例1制备的放疗增敏剂(浓度与实施例1中所含Ag的浓度相同，溶剂为细胞培养基DMEM)；
对比例2组：对比例2制备的放疗增敏剂(浓度与实施例1中所含Ag2S的浓度相同，溶剂为细胞培养基DMEM)；
空白对照组：等量细胞培养基DMEM+放疗。
实验过程如下：将MC38细胞均匀铺到含有细胞培养基DMEM的96孔板中，设置上述6个分组，每组6个复孔。待24h后细胞贴壁生长均匀，吸出DMEM培养基，向每组6个复孔中加入的上述六组放疗增敏剂(含细胞培养基DMEM)，孵育6h后吸走上清，同时每组处理给予相同剂量(6Gy)的X射线放疗，继续将96孔板放入孵箱中孵育48h。上述处理完成后，吸走上清，加入MTT((4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)孵育3.5h，随后加入DMSO(二甲基亚砜)室温避光摇晃15min，使用酶标仪测定490nm处吸光度，计算细胞存活率，所得结果见图5。
细胞存活率＝(各组OD490平均值/空白对照组OD490平均值)*100％。
图5为各组增效肿瘤细胞放疗杀伤效果对比的结果示意图，经过放疗剂量6Gy的X线照射后，实施例1组的细胞存活率只有42.5％，实施例2组的细胞存活率为57.2％，实施例3组的细胞存活率为58.3％，对比例1组的细胞存活率为77％，对比例2组的细胞存活率为88.7％。相对于单纯Ag和Ag2S两组对比例，实施例1～3中制备的放疗增敏剂均能达到增敏放疗的作用，尤其是实施例1组的增敏效果最为明显。
图6为实施例1的银硫摩尔比4：4的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构(放疗增敏剂)的检测放疗增敏效果的克隆形成实验结果示意图。图6显示，给予不同浓度(0、5、10、20μg/mL，溶剂为细胞培养基DMEM)放疗增敏剂，未照X射线组细胞增殖率均在70％以上，而照射剂量为6Gy的X射线后，细胞增殖率有明显下降，给药剂量为10μg/mL(溶剂为细胞培养基DMEM)时细胞增殖率约为同组未照X射线组的一半；当提高药物浓度后，细胞增殖率约为未照X射线组的1/3。经X射线治疗后，随着放疗增敏剂浓度增加，细胞增殖率逐渐降低。因此，实施例1中制备的银硫摩尔比4：4的放疗增敏剂具有良好的放疗增敏能力。
图7为实施例1的银硫摩尔比4：4的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构(放疗增敏剂)的细胞摄取荧光拍摄结果示意图。图7可以明显观察到，相较于浓度为0μg/mL的对照组(各组浓度为0、5、10、20μg/mL，溶剂为细胞培养基DMEM)，肿瘤细胞对40μg/mL的放疗增敏剂在1h后表现出一定的摄取能力；对40μg/mL的放疗增敏剂在4h后表现出比前一组组更强的摄取能力；对10μg/mL的放疗增敏剂在4h后表现出比前两组都较弱的摄取能力。通过对比可以看出，随着摄取时间的增加，肿瘤细胞表现出对放疗增敏剂越来越强的摄取能力；同样地，随着摄取药物浓度的增加，肿瘤细胞亦表现出越来越强的摄取能力。因此，肿瘤细胞对实施例1中制备的放疗增敏剂有时间和浓度相关的摄取趋势。
图8为实施例1的银硫摩尔比4：4的聚乙二醇修饰的Ag/Ag2S Janus异质结构(放疗增敏剂)的细胞摄取流式检测结果示意图。图8显示，相较于对照组0μg/mL-4h(0μg/mL，溶剂为细胞培养基DMEM，摄取4h)的荧光强度，40μg/mL-1h(40μg/mL，溶剂为细胞培养基DMEM，摄取1h，下同)组细胞样本表现出较微弱的的荧光强度；40μg/mL-4h(40μg/mL，溶剂为细胞培养基DMEM，摄取4h，下同)组细胞样本的荧光强度是40μg/mL-1h组细胞的3倍；10μg/mL-4h(10μg/mL，溶剂为细胞培养基DMEM，摄取4h)组细胞样本的荧光强度是40μg/mL-4h组的1/3，与40μg/mL-1h组近似。通过对比可以看出，随着摄取时间的增加，放疗增敏剂被肿瘤细胞的摄取程度增强；且随着摄取药物浓度的增加，放疗增敏剂被肿瘤细胞的摄取程度也有明显增强。因此，肿瘤细胞对实施例1中制备的放疗增敏剂有时间和浓度相关的摄取趋势。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (8)
1.一步合成Ag/Ag2S Janus异质结的方法，其特征在于，所述方法为：
室温下，将乙酰丙酮银和柠檬酸三钠加入至乙二醇中进行第一次搅拌至溶解，然后加入聚乙烯亚胺进行第二次搅拌，再滴加硫代乙酰胺溶液进行第三次搅拌，最后滴加三乙醇胺进行第四次搅拌，最后进行加热反应、离心、收集沉淀并洗涤，得到Ag/Ag2S Janus异质结；
所述乙酰丙酮银、柠檬酸三钠、乙二醇、聚乙烯亚胺、硫代乙酰胺溶液、三乙醇胺的加入量之比为0.06mmol：0.2mmol：15mL:150mg：1.5mL:0.5mL；
所述硫代乙酰胺溶液由硫代乙酰胺添加至乙二醇中配置得到的，所述硫代乙酰胺溶液的浓度为0.02~0.06M。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硫代乙酰胺溶液的浓度为0.02 M 、0.04M、0.06M。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二次搅拌的时间为120min；所述第三次搅拌的时间为5min；所述第四次搅拌的时间为5min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加热的温度为200℃，时间为1h；所述洗涤为无水乙醇洗涤三次。
5.由权利要求1~4任一项所述的方法制备得到的Ag/Ag2S Janus异质结。
6.权利要求5所述的Ag/Ag2S Janus异质结在制备放疗增敏药物中的应用。
7.一种放疗增敏剂，其特征在于，以权利要求5所述的Ag/Ag2S Janus异质结为有效成分。
8.根据权利要求7所述的放疗增敏剂，其特征在于，所述放疗增敏剂由以下方法制备：将权利要求5所述的Ag/Ag2S Janus异质结与mPEG-SH混合并溶于无水乙醇中，冰浴下避光搅拌，得到的产物离心、洗涤得到放疗增敏剂。
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