CN110898221A - 中空介孔硫化铜纳米颗粒、其制备方法、其应用及药物组合物 - Google Patents
中空介孔硫化铜纳米颗粒、其制备方法、其应用及药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种中空介孔硫化铜纳米颗粒、其制备方法、其应用及药物组合物。中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，包括利用透明质酸与铜盐和硫化物进行反应，以一步合成得到具有靶向性的透明质酸稳定的中空介孔硫化铜纳米颗粒。该方法操作更简单，同时，没有添加过多的反应物，降低了中空介孔硫化铜纳米颗粒的毒性，而且该中空介孔硫化铜纳米颗粒具有生物相容性高和靶向性好的特点，同时中空介孔硫化铜纳米颗粒展示了超高的光热转换效率。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种中空介孔硫化铜纳米颗粒、其制备方法、其应用及药物组合物。
背景技术
光热治疗是一种将光能转化为热量以燃烧癌细胞的非常有前途的技术，硫化铜纳米材料已经被探索能用于光热治疗。但是，大多数现有的硫化铜纳米材料表现出低的光热转换效率，因此导致产生有效的光热治疗时的激光功率严重超过人体皮肤允许的最大功率，这极有可能损害周围的正常组织。因此，需要对化铜纳米材料进行改进，但是现有的改进方法操作过于繁琐，需要经过多步进行修饰，且引入过多的反应物，不仅仅没有使得化铜纳米材料的光热转换效率得到较大提升，反而可能增加了硫化铜纳米颗粒的毒性。
发明内容
本发明提供了一种中空介孔硫化铜纳米颗粒、其制备方法、其应用及药物组合物。本发明可以一步法制备得到中空介孔硫化铜纳米颗粒，操作更简单，同时，无需添加过多的反应物，降低了中空介孔硫化铜纳米颗粒的毒性，还大幅度提升了中空介孔硫化铜纳米颗粒的光热转换效率。
本发明是这样实现的：
本发明实施例提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，包括利用透明质酸与铜盐和硫化物进行反应，以一步合成得到具有靶向性的透明质酸稳定的中空介孔硫化铜纳米颗粒。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，铜盐为氯化铜，优选为水合氯化铜，最优选为二水合氯化铜。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述硫化物为含碱金属的硫化物，优选为硫化钠，优选为水合硫化钠，最优选为九水合硫化钠；
优选地，所述透明质酸的分子量为9KDa-34KDa。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，利用透明质酸与铜盐和硫化物反应包括：将铜盐与透明质酸混合后再与氢氧化物和氨类物质混合，接着与硫化物混合并进行反应；
优选地，将铜盐溶解后与透明质酸混合8-12分钟，而后再与氢氧化物搅拌混合，接着滴加氨类物质混合均匀，再与硫化物混合并进行55-65℃条件下反应1.5-2.5小时。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，氢氧化物为氢氧化钠，进一步优选为氢氧化钠的水溶液，更优选为pH＝9的氢氧化钠的水溶液；
优选地，氨类物质为水合肼。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，铜盐、所述透明质酸和所述硫化物的质量比为(0.075-0.095)：(2.11-2.68)：(0.565-0.715)；
优选地，所述铜盐、所述透明质酸和所述硫化物的用量质量比为0.085：2.4：0.64；
优选地，每克所述透明质酸对应添加60-65微升氨类物质；
优选地，所述氢氧化物和所述氨类物质的体积比为：(220-280)x103：(133.67-168.93)；
优选地，所述制备方法还包括：在反应结束后进行后处理；
优选地，后处理包括：进行洗涤和干燥；
优选地，洗涤包括：利用水对反应后得到的产物进行离心洗涤；
优选地，干燥为冷冻干燥。
本发明实施例还提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒，其通过上述中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法制备得到，所述中空介孔硫化铜纳米颗粒为利用透明质酸稳定的纳米颗粒；
优选地，所述中空介孔硫化铜纳米颗粒的平均直径为187.3-194.5纳米。
本发明实施例还提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒在光声成像和/或光热成像中的应用；
优选地，在光声成像中的应用为作为光声造影剂的应用。
本发明实施例还提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒作为载体的应用；
优选地，所述载体为药物载体；
优选地，所述中空介孔硫化铜纳米颗粒在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明实施例还提供一种药物组合物，其包括药物化合物和上述中空介孔硫化铜纳米颗粒，所述药物化合物负载于所述中空介孔硫化铜纳米颗粒；
优选地，所述药物化合物包括抗肿瘤药、蛋白质和抗生素中的任意一种，
优选地，所述抗肿瘤药为阿霉素；
优选地，所述阿霉素的负载量为36.67-39.52％。
本发明的有益效果是：本发明通过透明质酸、铜盐和硫化物仅进行一步合成便可以得到具有靶向性的中空介孔硫化铜纳米颗粒，整个反应操作简单，且反应过程中并没有引入过多的反应物，大幅度降低了中空介孔硫化铜纳米颗粒的毒性。该中空介孔硫化铜纳米颗粒不仅仅具有良好的稳定性，同时展示了超高的光热转换效率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实验例1提供的粒径和电位的测试结果图；
图2为本发明实验例1提供的透射电镜显微镜和傅里叶红外检测图；
图3为本发明实验例2提供的检测结果图；
图4为本发明实验例3提供的参考图；
图5为本发明实验例5提供的检测结果图；
图6为本发明实验例6提供的检测结果图；
图7为本发明实验例7提供的检测结果图；
图8为本发明实验例8提供的检测结果图；
图9为本发明实验例9提供的检测结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒、其制备方法、其应用及药物组合物具体说明。
本发明实施例提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，包括：
利用透明质酸与铜盐和硫化物进行反应，以一步合成得到透明质酸稳定的中空介孔硫化铜纳米颗粒。一步合成的意思是透明质酸、铜盐和硫化物仅进行一次反应，不用再进行其他的反应便可得到中空介孔硫化铜纳米颗粒，在进行一次反应过程中物料的分次添加等操作也包含在操作过程中，并不能计算为进行了多次反应，同时，反应结束后的后处理，例如干燥、洗涤等不能计算在一步合成反应内。
铜盐和硫化物分别为中空介孔硫化铜纳米颗粒提供基本的元素，继而保证硫化铜的形成，而透明质酸能够良好的稳定中空介孔硫化铜纳米颗粒，防止其聚集。同时，该中空介孔硫化铜纳米颗粒具有良好的光热转换效率。同时，仅仅利用透明质酸进行一步合成反应，大幅度减少了反应步骤，缩小了工作量，同时，避免过多的反应物对中空介孔硫化铜纳米颗粒造成影响，降低其毒性，继而保证其性能。同时，该中空介孔硫化铜纳米颗粒具有靶向性，可以直接进行应用。
具体地，将铜盐与透明质酸混合后再与氢氧化物和氨类物质混合，接着与硫化物混合并进行反应。氢氧化钠能调节反应体系的pH，继而保证反应顺利进行，而氨类物质保证了反应的顺利进行，继而保证了中空介孔硫化铜纳米颗粒的形成。
进一步地，将铜盐溶解后与透明质酸混合8-12分钟，而后再与氢氧化物搅拌混合，接着滴加氨类物质混合均匀，再与硫化物混合并进行55-65℃条件下反应1.5-2.5小时。采用上述步骤和条件能够保证透明质酸、铜盐和硫化物快速进行反应直接得到透明质酸稳定的中空介孔硫化铜纳米颗粒。
进一步地，氢氧化物为氢氧化钠，进一步优选为氢氧化钠的水溶液，更优选为pH＝9的氢氧化钠的水溶液；优选地，氨类物质为水合肼；优选地，所述每克所述透明质酸对应添加60-65微升氨类物质；氢氧化物和所述氨类物质的体积比为：(220-280)x103：(133.67-168.93)。采用物质作为氢氧化物和氨类物质，并控制二者的用量能够进一步保证反应的进行，保证透明质酸稳定中空介孔硫化铜纳米颗粒。
进一步地，铜盐为氯化铜，优选为水合氯化铜，最优选为二水合氯化铜。硫化物为含碱金属的硫化物，优选为硫化钠，优选为水合硫化钠，最优选为九水合硫化钠。采用上述物质保证了硫化铜的形成。
进一步地，铜盐、所述透明质酸和所述硫化物的质量比为(0.075-0.095)：(2.11-2.68)：(0.565-0.715)，优选地，所述铜盐、所述透明质酸和所述硫化物的用量质量比为0.085：2.4：0.64。进一步控制铜盐、透明质酸和硫化物的配比能够进一步保证硫化铜的形成，并保证透明质酸对中空介孔硫化铜纳米颗粒的稳定。
在反应结束后进行后处理；优选地，后处理包括：进行洗涤和干燥；优选地，洗涤包括：利用水对反应后得到的产物进行离心洗涤；优选地，干燥为冷冻干燥。
洗涤去除残留的溶剂、溶解在溶剂中的盐类等物质，降低上述物质对中空介孔硫化铜纳米颗粒的毒性，保证中空介孔硫化铜纳米颗粒的性能。
进一步地，本发明实施例还提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒，编号为HA-HCuS，其通过上述中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法制备得到，所述中空介孔硫化铜纳米颗粒为利用透明质酸稳定的纳米颗粒；优选地，所述中空介孔硫化铜纳米颗粒的平均直径为187.3-194.5纳米。该中空介孔硫化铜纳米颗粒结构稳定，且具有良好的光热转换效率，能够高效的杀死癌细胞。
进一步地，本发明还提供一种上述中空介孔硫化铜纳米颗粒在光声成像和/或光热成像中的应用；优选地，在光声成像中的应用为作为光声造影剂的应用。
中空介孔硫化铜纳米颗粒也可作为载体的应用；优选地，所述载体为药物载体。优选地，所述中空介孔硫化铜纳米颗粒在制备治疗癌症的药物中的应用；优选地，所述药物为光热治疗剂。
进一步地，本发明还提供了一种药物组合物，其包括药物化合物和上述中空介孔硫化铜纳米颗粒，药物化合物负载于所述中空介孔硫化铜纳米颗粒；优选地，所述药物化合物的负载量为36.67％-39.52％；优选地，所述药物包括抗肿瘤药、蛋白质和抗生素中的任意一种。中空介孔硫化铜纳米颗粒作为载体能够良好的负载对应的药物化合物，提升药物的治疗效果。
该中空介孔硫化铜纳米颗粒复负载药物化合物的方式为常规操作，本发明不再进行详述。
以下结合具体实施例对本发明提供的一种中空介孔硫化铜纳米颗粒、其制备方法、其应用及药物组合物进行具体说明。
实施例1
本实施例提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，包括：
将85mg的Cucl2·2H2O溶解于250ml水中，搅拌均匀，加入2.4g透明质酸(分子量为34KDa)，反应10min，加入pH＝9的氢氧化钠250ml，搅拌，再滴加151.5ul水合肼，搅拌5min，加入640mg的Na2S·9H2O，而后再60℃条件下搅拌2h，用超纯水12000离心15min，而后水洗3次，冷冻干燥，得到透明质酸稳定的中空介孔硫化铜纳米颗粒。
本实施例提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒，其通过上述制备方法制备得到。
实施例2
将95mg的Cucl2·2H2O溶解于280ml水中，搅拌均匀，加入2.68g透明质酸(分子量为9KD)，反应8min，加入pH＝9的氢氧化钠280ml，搅拌，再滴加168.93ul水合肼，搅拌5min，加入715.3mg的Na2S·9H2O，55℃搅拌1.5h，用超纯水12000离心15min水洗3次，冷冻干燥，得到透明质酸稳定的中空介孔硫化铜纳米颗粒。
本实施例提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒，其通过上述制备方法制备得到。
实施例3
将75mg的Cucl2·2H2O溶解于220ml水中，搅拌均匀，加入2.11g透明质酸(分子量为20KD)，反应8min，加入pH＝9的氢氧化钠220ml，搅拌，再滴加133.67ul水合肼，搅拌5min，加入564.7mg的Na2S·9H2O，65℃搅拌2.5h，用超纯水12000离心15min水洗3次，冷冻干燥，得到透明质酸稳定的中空介孔硫化铜纳米颗粒。
本实施例提供一种中空介孔硫化铜纳米颗粒，其通过上述制备方法制备得到。
实验例1表征
对实施例1的中空介孔硫化铜纳米颗粒进行粒径、电位、电镜扫描、傅里叶红外测定。
粒径和电位的测试方法：取实施例1的中空介孔硫化铜纳米颗粒0.005克分散于水中，用Nano-ZS纳米粒度分析仪检测，检测结果参见图1，图1中A为粒径检测结果图，图1中B为电位检测结果图，根据图1可知，其粒径和电位分别为187.3nm和-20.8mV。
电镜扫描和傅里叶红外测定结果参见图2，其中，图2中A为透射电镜显微镜图，图2中B为傅里叶红外检测图，根据图2可知，中空介孔硫化铜纳米颗粒存在透明质酸，说明反应成功。
实验例2体外光热性能实验
2.1操作方法：将实施例1的中空介孔硫化铜纳米颗粒配制为浓度分别为100ug/ml、50ug/ml、25ug/ml、0ug/ml的溶液，而后利用808nm近红外激光以0.95W/cm2的能量密度进行照射，共照射6min，并在每10s分别测量溶液的温度，记录结果。
结果参见图3中A，根据图3中A可知，溶液浓度为100ug/ml、50ug/ml、25ug/ml、0ug/ml时，6min内温度分别升高了41.3℃，30.5℃，17.9℃和2.8℃。结果表明，此硫化铜纳米颗粒具有优良的光热转化作用，并且其光热转换效应呈现浓度依赖性。
2.2操作方法：将实施例1的中空介孔硫化铜纳米颗粒配制为浓度为100ug/ml的溶液，而后在808nm近红外激光下，用不同能量密度分别为0.55Wcm-2、0.75Wcm-2和0.95Wcm-2照射6min，并在每10s分别测量溶液的温度，记录结果。
结果参见图3中B，根据图3中B可知，能量密度为0.55Wcm-2、0.75Wcm-2和0.95Wcm-2时，温度分别升高了25.5℃，34.6℃和41.3℃。结果表明，硫化铜纳米颗粒光热转换效应呈现激光功率依赖性。
实验例3光热转换效率测定实验
3.1操作方法：将实施例1的中空介孔硫化铜纳米颗粒配制为浓度为100ug/ml的溶液，而后利用808nm近红外激光以0.95W/cm2的能量密度进行照射。当温度达到最高平衡温度时，关闭激光，并在每10s分别测量溶液的温度，记录结果。
光热转换效率(η)计算方法见文献报道的方法(参见P.Lei,R.An,P.Zhang,S.Yao,S.Song,L.Dong,et al.,Ultrafast Synthesis of Ultrasmall Poly(Vinylpyrrolidone)-Protected Bismuth Nanodots as a MultifunctionalTheranostic Agent for In Vivo Dual-Modal CT/Photothermal-Imaging-GuidedPhotothermal Therapy,Adv.Funct.Mater.27(2017)1702018.)。
τs参见图4，τs等于144.97。因此可以得出此硫化铜纳米颗粒的光热转换效率为52.81％。
实验例4药物化合物阿霉素负载于此中空介孔硫化铜纳米颗粒的含量测定
取10mg的中空介孔硫化铜纳米颗粒加入到阿霉素(0.5mg/ml,2ml)，溶液在在黑暗条件下42℃搅拌24h。离心后分离沉淀，并用去离子水洗涤沉淀2次直到上清液变为无色。收集所有上清液，用紫外分光光度法在482nm波长处测定上清液中阿霉素的含量。用下面的公式计算载药量。药物化合物阿霉素的载药量36.67％。
实验例5细胞增殖抑制实验
操作方法：利用实施例1的中空介孔硫化铜纳米颗粒进行实验，采用CCK-8法，选择对数生长期的A549人肺癌细胞，调整细胞数为1.5×104/ml接种于96孔培养板，每孔100μ1(边缘孔用无菌PBS填充)，细胞贴壁生长24h后加药。分设激光组(0.95W/cm2，6min，加药6h后照激光)和非激光组，激光组和非激光组中又分为了为空白组、HA-HCuS组，激光组中的HA-HCuS组浓度分别设为100ug/ml、75ug/ml、50ug/ml和25ug/ml，非激光组中HA-HCuS组浓度分别设为100ug/ml、75ug/ml、50ug/ml、25ug/ml，12.5ug/ml和6.25ug/ml，每组设6个复孔。24h后，每孔加入10μlCCK-8试剂，37度避光放置30min～1h，于酶标仪450nm波长处测每个小孔的OD值，计算肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％。
检测结果参见图5，图5中A为非激光组，图4中B为激光组。根据图5可知，空白组以及不同浓度的HA-HCuS在没有激光照射时的细胞活力都保持在90％以上，同时空白组在激光照射时的细胞活力也保持在90％以上，但是HA-HCuS在激光照射时，浓度分别为100ug/ml、75ug/ml、50ug/ml和25ug/ml时细胞生长抑制率分别为：70.77％，50.41％，42.28％和22.33％。结果表明，HA-HCuS在不同的实验剂量下对细胞无明显毒性，但在近红外光(808nm)照射下有明显的光热治疗效果，对肿瘤细胞的明显抑制作用。
实验例6细胞靶向摄取实验
操作方法：利用实施例1的中空介孔硫化铜纳米颗粒进行实验，选择对数生长期的A549人肺癌细胞，调整细胞数为6×104/ml接种于24孔培养板，每孔500μl，细胞贴壁生长24h后，并设为透明质酸(5mg/ml)预孵育组和非透明质酸预孵育组，孵育1h后，然后加入终浓度为100ug/ml的中空介孔硫化铜纳米颗粒溶液，培养时间分别6h，24h后，将孔中的培养基弃去，用500μ1PBS洗3次，加入200ul不含EDTA的胰酶消化细胞，加入1ml培养基终止，吹打，直到细胞与壁分离，将细胞悬液移入到15ml的离心管中，离心弃上清液，加入5ml水超声以裂解细胞，加入2ml的浓硝酸消解，以分离出铜离子，最后用电感耦合等离子体质谱仪测定铜离子的含量。
检测结果参见图6，根据图6可知，在6h、24h在细胞中分别为0.59367mg/105cells、2.07271mg/105cells；并且透明质酸(5mg/ml)预孵育组的细胞培养24h后，铜离子的含量为0.70177mg/105cells，明显低于非透明质酸预孵育组的铜离子的含量(2.07271mg/105cells)。结果表明，A549人肺癌细胞对硫化铜的摄取量随着时间的延长明显增加；中空介孔硫化铜纳米颗粒上的透明质酸可被癌细胞表面的CD44受体识别，实现受体介导细胞主动靶向的内吞作用，从而大大提高细胞的摄取量。
实验例7体内光热治疗研究
操作方法：利用实施例1的中空介孔硫化铜纳米颗粒进行实验，购买BALB/c裸鼠(雌性，～20g)，把4×106A549人肺癌细胞接种小鼠的右下肢背部皮下，9天后测量肿瘤体积，取肿瘤体积于150mm3左右且肿瘤体积和体重相似的小鼠，将其随机分为4组，每组5只。具体分组如下：生理盐水组(250ul)、生理盐水-激光组(250ul)、HA-HCuS组(8mg.kg-1，250ul)、HA-HCuS-激光组(8mg.kg-1，250ul)，所有使用激光的激光组使用的光源为808nm近红外激光，功率为0.95W/cm2，给药12h后激光照射肿瘤部位，每次照射时间为6min。各组小鼠的给药方式均采用尾静脉注射，每两天一次，共给药7次。整个实验过程中保证小鼠每日正常饮食，每两天称量每只小鼠的体重，并使用数显游标卡尺测量小鼠肉瘤的长径(A)与短径(B)，按公式肿瘤体积V＝A×B2/2计算肿瘤体积。
检测结果参见图7，图7中A为肿瘤生长曲线，图7中B为肿瘤抑制率，根据图7可知，生理盐水-激光组、HA-HCuS组和HA-HCuS-激光组的抑瘤率分别为1.93548％、5.93548％和90.96774％。结果表明，HA-HCuS-激光组的光热治疗效果显著，可以显著抑制肿瘤生长。
实验例8体内光声成像实验
操作方法：利用实施例1的中空介孔硫化铜纳米颗粒进行实验，在小鼠的右上肢背部皮下接种4×106A549人肺癌细胞，9天后测量肿瘤体积，取3只肿瘤体积于150mm3左右且肿瘤体积和体重相似的小鼠。对每只小鼠腹腔注射0.04ml3％戊巴比妥钠进行麻醉，固定小鼠，然后对小鼠进行光声实验。其中光声扫描参数为：激光对小鼠肿瘤的皮肤表面的功率为9mJ/cm2，激光波长为750nm。然后对每只小鼠均采用静脉给药的方式，其中HA-HCuS的剂量为8mg.kg-1，分别在给药后的6h，12h，24h对小鼠进行光声实验。在每只小鼠的肿瘤区域的取一个横截面图像，画一个ROI，测量肿瘤部分的光声信号强度，取平均值。
检测结果参见图8，其中，图8中a为静脉注射HA-HCuS后，在不同时间测定小鼠的肿瘤光声成像图片；图8中b为在注射前、注射后6小时、12小时和24小时肿瘤组织的平均光声成像(PAI)强度。根据图8可知，注射后，肿瘤区光声信号随时间增加而增加，12小时达高峰值(1.1025)，同时HA-HCuS在12h比0h的平均光声信号强度高了三倍多，这表明HA-HCuS可通过主动靶向作用富聚在肿瘤区，从而可以用作体内高效肿瘤成像的光声造影剂。
实验例9体内光热成像实验
操作方法：利用实施例1的中空介孔硫化铜纳米颗粒进行实验，在小鼠的右上肢背部皮下接种4×106A549人肺癌细胞，9天后测量肿瘤体积，取6只肿瘤体积于150mm3左右且肿瘤体积和体重相似的小鼠，将其随机分为2组，每组3只，具体分组如下：生理盐水-激光组和HA-HCuS-激光组。对两组小鼠均采用静脉给药的方式，其中生理盐水250μ1，8mgkg-1的HA-HCuS生理盐水溶液250μ1。给药后12h腹腔注射0.04ml3％戊巴比妥钠进行麻醉，固定小鼠，然后用光热成像仪对小鼠进行光热成像。其中光热成像参数为：光源为808nm近红外激光，功率为0.95W/cm2，共照射时间为6min，每20s对小鼠分别测量小鼠肿瘤处的温度。
检测结果参见图9，其中，图9中a为静脉注射PBS和HA-HCuS后，在808nm(0.95Wcm-2)激光照射6分钟后小鼠肿瘤光热成像图片；图9中b为静脉注射后小鼠肿瘤光热温度升高曲线。根据图9可知，相比给药生理盐水在激光照射后肿瘤部位的温度没有明显升高，而HA-HCuS在激光照射6分钟后，肿瘤区域提高到51.97℃，这如此高的温度能有效地抑制肿瘤生长。结果表明，HA-HCuS可以应用于高效的光热成像。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括利用透明质酸与铜盐和硫化物进行反应，以一步合成得到具有靶向性的透明质酸稳定的中空介孔硫化铜纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述铜盐为氯化铜，优选为水合氯化铜，最优选为二水合氯化铜。
3.根据权利要求1所述的中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述硫化物为含碱金属的硫化物，优选为硫化钠，优选为水合硫化钠，最优选为九水合硫化钠；
优选地，所述透明质酸的分子量为9KDa-34KDa。
4.根据权利要求1-3任一项所述的中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，其特征在于，利用透明质酸与铜盐和硫化物反应包括：将铜盐与透明质酸混合后再与氢氧化物和氨类物质混合，接着与硫化物混合并进行反应；
优选地，将铜盐溶解后与透明质酸混合8-12分钟，而后再与氢氧化物搅拌混合，接着滴加氨类物质混合均匀，再与硫化物混合并进行55-65℃条件下反应1.5-2.5小时。
5.根据权利要求4所述的中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，其特征在于，氢氧化物为氢氧化钠，进一步优选为氢氧化钠的水溶液，更优选为pH＝9的氢氧化钠的水溶液；
优选地，氨类物质为水合肼。
6.根据权利要求5所述的中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述铜盐、所述透明质酸和所述硫化物的质量比为(0.075-0.095)：(2.11-2.68)：(0.565-0.715)；
优选地，所述铜盐、所述透明质酸和所述硫化物的用量质量比为0.085：2.4：0.64；
优选地，每克所述透明质酸对应添加60-65微升氨类物质；
优选地，所述氢氧化物和所述氨类物质的体积比为(220-280)x103：(133.67-168.93)；
优选地，所述制备方法还包括：在反应结束后进行后处理；
优选地，后处理包括：进行洗涤和干燥；
优选地，洗涤包括：利用水对反应后得到的产物进行离心洗涤；
优选地，干燥为冷冻干燥。
7.一种中空介孔硫化铜纳米颗粒，其特征在于，其通过权利要求1-6任一项所述的中空介孔硫化铜纳米颗粒的制备方法制备得到；
优选地，所述中空介孔硫化铜纳米颗粒的平均直径为187.3-194.5纳米。
8.权利要求7所述的中空介孔硫化铜纳米颗粒在光声成像和/或光热成像中的应用；
优选地，在光声成像中的应用为作为光声造影剂的应用。
9.权利要求7所述的中空介孔硫化铜纳米颗粒作为载体的应用；
优选地，所述载体为药物载体；
优选地，所述中空介孔硫化铜纳米颗粒在制备治疗癌症的药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，其包括药物化合物和权利要求7所述的中空介孔硫化铜纳米颗粒，所述药物化合物负载于所述中空介孔硫化铜纳米颗粒；
优选地，所述药物化合物包括抗肿瘤药、蛋白质和抗生素中的任意一种，
优选地，所述抗肿瘤药为阿霉素；
优选地，所述阿霉素的负载量为36.67-39.52％。
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| CN111944850A (zh) * | 2020-08-28 | 2020-11-17 | 澳门大学 | 表达抗cd22嵌合抗原受体和pd-l1阻断蛋白的细胞的制备方法、表达载体及应用 |
| CN112366311A (zh) * | 2020-09-29 | 2021-02-12 | 杭州职业技术学院 | 碳组装硫化铜空心纳米立方体蜂窝材料及其制备和应用 |
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