CN116874413A - 一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1‑叔丁基哌啶‑4‑酮的合成方法，包括如下步骤：在惰性气体保护下，向有机溶剂中加入碱和1,2‑二氯‑3‑戊酮，加热反应液，在搅拌条件下，缓慢滴加叔丁胺，滴加完毕，继续反应；反应完毕，将反应液进行抽滤，滤液减压旋干后得到粗品；将粗品减压蒸馏，收集馏出组分，得到产物1‑叔丁基哌啶‑4‑酮。本方法采用价廉易得的1，2‑二氯‑3‑戊酮为原料，和叔丁胺通过关环反应得到1‑叔丁基哌啶‑4‑酮粗品。经过简单的蒸馏后即可得到纯度为99％的产品，收率有80％‑90％。本方法的原料成本很低，而且操作简单，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法。
背景技术
1-叔丁基哌啶-4-酮是一种重要的医药中间体。传统的合成方法为：以1-甲基哌啶-4-酮为原料，和碘甲烷反应，生成1，1-二甲基哌啶-4-酮碘鎓盐。生成的碘鎓盐再和叔丁胺反应生成1-叔丁基哌啶-4-酮。报道文献(US2015259291，CN105985355，J.Org.Chem.2006，71，8602-8609，J.Org.Chem.2005，70，1930-1933。但是这种方法第一步用到的碘甲烷，价格较高，而且毒性比较大。第二步用到的丙烯酸有恶臭，而且沸点比较低，易挥发，是这种方法难以用于大规模制备1-叔丁基哌啶-4-酮。
发明内容
为解决上述问题，本申请提出以下技术方案：
一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法，包括如下步骤：在惰性气体保护下，向有机溶剂中加入碱和1,2-二氯-3-戊酮，加热反应液，在搅拌条件下，缓慢滴加叔丁胺，滴加完毕，继续反应；反应完毕，将反应液进行抽滤，滤液减压旋干后得到粗品；将粗品减压蒸馏，收集馏出组分，得到产物1-叔丁基哌啶-4-酮；
具体的反应路线如下：
进一步地，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、DMAP中的一种或几种。
进一步地，1,2-二氯-3-戊酮、叔丁胺、碱的摩尔比为：1:1～1.1：2～2.5。
进一步地，反应温度为45-55℃。
进一步地，有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、吡啶、二氯甲烷、正庚烷、甲叔醚、2-甲基四氢呋喃中的一种。
进一步地，惰性气体为氮气、氩气中的一种。
进一步地，叔丁胺的滴加时间为0.5-3h，反应时间为2～4h。
本申请的有益效果为：本方法采用价廉，易得的1，2-二氯-3-戊酮为原料，和叔丁胺通过关环反应得到1-叔丁基哌啶-4-酮粗品。经过简单的蒸馏后即可得到纯度为99％的产品，收率有80％-90％。本方法的原料成本很低，而且操作简单，适合大规模生产。
附图说明
图1为本发明一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法中1-叔丁基哌啶-4-酮气相谱图。
图2为本发明一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法中1-叔丁基哌啶-4-酮核磁谱图。
具体实施方式
为了便于对申请的技术方案进行理解，现通过实施例对技术方案进行进一步解释说明。
实施方法1
把4L四氢呋喃加入到5L四口瓶中，配机械搅拌，反应体系用氮气保护。再加入无水碳酸钠848g(8mol，2eq)，后一次性加入1，2-二氯-3-戊酮620g(4mol，1eq)，并把四口瓶放置于油浴中加热。内温为45℃时，滴加叔丁胺321.2g(4.4mol，1.1eq)，慢慢滴加，使内温不超过55℃。约1.5h滴完。机械搅拌反应，使内温维持在45-50℃。期间取样做气相监测反应的进行。3h后，气相显示原料1，2-二氯-3-戊酮的峰消失，有产品峰。将反应液用布氏漏斗减压抽滤，滤液减压旋干后得到粗品，为无色透明液体。将粗品减压蒸馏，收集顶温为80℃的产品，得到471.2g，收率为76％。气相显示纯度为99％(参见图1)。产品气相数据RT＝9.952，峰面积99.02％。
具体气相数据如下表所示：
信号：FID1A
核磁数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:2.82(t,J＝5.4Hz,4H)，2.41(t,J＝5.6Hz,4H),1.11(s,9H)ppm；参见图2。
实施方法2
把4L四氢呋喃加入到5L四口瓶中，配机械搅拌，反应体系用氮气保护。再加入无水碳酸钠1060g(10mol，2.5eq)，后一次性加入1，2-二氯-3-戊酮620g(4mol，1eq)，并把四口瓶放置于油浴中加热。内温为45℃时，滴加叔丁胺321.2g(4.4mol，1.1eq)，慢慢滴加，使内温不超过55℃。约1.5h滴完。机械搅拌反应，使内温维持在45-50℃。期间取样做气相监测反应的进行。3h后，气相显示原料1，2-二氯-3-戊酮的峰消失，有产品峰。将反应液用布氏漏斗减压抽滤，滤液减压旋干后得到粗品，为无色透明液体。将粗品减压蒸馏，收集顶温为80℃的产品，得到533.2g，收率为86％。气相显示纯度为99％。
实施方法3
把4L四氢呋喃加入到5L四口瓶中，配机械搅拌，反应体系用氮气保护。再加入无水碳酸钠1060(10mol，2.5eq)，后一次性加入1，2-二氯-3-戊酮620g(4mol，1eq)，并把四口瓶放置于油浴中加热。内温为45℃时，滴加叔丁胺321.2g(4.4mol，1.5eq)，慢慢滴加，使内温不超过55℃。约1.5h滴完。机械搅拌反应，使内温维持在45-50℃。期间取样做气相监测反应的进行。3h后，气相显示原料1，2-二氯-3-戊酮的峰消失，有产品峰。将反应液用布氏漏斗减压抽滤，滤液减压旋干后得到粗品，为无色透明液体。将粗品减压蒸馏，收集顶温为80℃的产品，得到639.5g，收率为87％。气相显示纯度为99％。
实施方法4
把4L四氢呋喃加入到5L四口瓶中，配机械搅拌，反应体系用氮气保护。再加入无水碳酸钠1060(10mol，2.5eq)，后一次性加入1，2-二氯-3-戊酮620g(4mol，1eq)，并把四口瓶放置于油浴中加热。内温为45℃时，滴加叔丁胺292g(4mol，1eq)，慢慢滴加，使内温不超过55℃。约1.5h滴完。机械搅拌反应，使内温维持在45-50℃。期间取样做气相监测反应的进行。3h后，气相显示原料1，2-二氯-3-戊酮的峰消失，有产品峰。将反应液用布氏漏斗减压抽滤，滤液减压旋干后得到粗品，为无色透明液体。将粗品减压蒸馏，收集顶温为80℃的产品，得到434.5g，收率为70％。气相显示纯度为99％。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (7)
1.一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在惰性气体保护下，向有机溶剂中加入碱和1,2-二氯-3-戊酮，加热反应液，在搅拌条件下，缓慢滴加叔丁胺，滴加完毕，继续反应；反应完毕，将反应液进行抽滤，滤液减压旋干后得到粗品；将粗品减压蒸馏，收集馏出组分，得到产物1-叔丁基哌啶-4-酮；
具体的反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、DMAP中的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法，其特征在于，1,2-二氯-3-戊酮、叔丁胺、碱的摩尔比为：1:1～1.1：2～2.5。
4.根据权利要求1所述的一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法，其特征在于，反应温度为45-55℃。
5.根据权利要求1所述的一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、吡啶、二氯甲烷、正庚烷、甲叔醚、2-甲基四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法，其特征在于，惰性气体为氮气、氩气中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种1-叔丁基哌啶-4-酮的合成方法，其特征在于，叔丁胺的滴加时间为0.5-3h，反应时间为2～4h。
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