CN116867487A - 苏拉明的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述了包含苏拉明的药物组合物和制备用于苏拉明制备的合成中间体的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年7月29日提交的美国临时申请号63/058,076的权益，该申请通过引用整体并入本文用于所有目的。
背景技术
苏拉明是Bayer的化学家于20世纪初开发的一种用于治疗非洲睡眠病和河盲症的尿素化合物。
近年来，苏拉明在治疗孤独症方面展现出了良好的前景，但其潜在效用受到了现有制造方法问题的限制。尿素键的形成是由光气完成的，而光气是一种剧毒气体，合成化学家已经用更温和的替代品进行了大量替代。此外，现有的合成方法不能提供高纯度的苏拉明。
由于已经发现了苏拉明的新的潜在治疗用途，因此需要一种新式的制造方法，该方法可以在无需使用苛刻的反应条件和危险试剂的条件下高产量和高纯度地生产苏拉明。
发明内容
本文在某些实施方案中公开了药物组合物和制备化合物的方法。更具体地，本公开内容涉及包含苏拉明的药物组合物和制备用于苏拉明制备的合成中间体的方法。
一方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式I化合物的基本纯净成分：
和药学上可接受的赋形剂，其中M各自独立地为H、Li、Na或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H、Na或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H、Li或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H、Na或者Li。在一些实施方案中，M各自独立地为H或者Na。在一些实施方案中，M各自独立地为H或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H或者Li。在一些实施方案中，M为Na。在一些实施方案中，M为H。在一些实施方案中，M为Li。在一些实施方案中，M为K。
在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约95％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约97％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约95％至约99.9％、约96％至约99.9％、约97％至约99.9％、约98％至约99.9％或者约99％至约99.9％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约95％至约99.99％、约96％至约99.99％、约97％至约99.99％、约98％至约99.99％或者约99％至约99.99％的式I化合物。
在一些实施方案中，式I化合物的基本纯净成分包含式I-A杂质：
在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约5％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约3％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％或者约0.01％至约0.5％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约0.005％至约10％、约0.005％至约9％、约0.005％至约8％、约0.005％至约7％、约0.005％至约6％、约0.005％至约5％、约0.005％至约4％、约0.005％至约3％、约0.005％至约2％、约0.005％至约1％或者约0.005％至约0.5％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约0.001％至约10％、约0.001％至约9％、约0.001％至约8％、约0.001％至约7％、约0.001％至约6％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％或者约0.001％至约0.5％的式I-A杂质。
另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的对象中治疗自闭症谱系障碍的方法，其中该方法包括将治疗有效量的本文公开的药物组合物施用于对象。在一些实施方案中，药物组合物静脉内、鼻内、皮下或者胃肠外施用于对象。在一些实施方案中，药物组合物静脉内施用于对象。
另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的对象中治疗脆性X相关性震颤/共济失调(FXTAS)的方法，其中该方法包括将治疗有效量的本文公开的药物组合物施用于对象。在一些实施方案中，该药物组合物静脉内、鼻内、皮下或者胃肠外施用于对象。
另一方面，本公开内容提供了一种从式I-B化合物制备式I-A化合物的方法，
其中M各自独立地为H、Li、Na或者K，并且其中该方法以大于约80％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，M各自独立地为H、Na或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H、Li或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H、Na或者Li。在一些实施方案中，M各自独立地为H或者Na。在一些实施方案中，M各自独立地为H或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H或者Li。在一些实施方案中，M为Na。在一些实施方案中，M为H。在一些实施方案中，M为Li。在一些实施方案中，M为K。
在一些实施方案中，该方法以大于约90％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以大于约81％、大于约82％、大于约83％、大于约84％、大于约85％、大于约86％、大于约87％、大于约88％、大于约89％或者大于约90％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以约80％至约99％、约81％至约99％、约82％至约99％、约83％至约99％、约84％至约99％、约85％至约99％、约86％至约99％、约87％至约99％、约88％至约99％、约89％至约99％或者约90％至约99％的总产率提供式I-A化合物。
在一些实施方案中，式I-A化合物
从式I-B化合物
以四个合成步骤制备。
在一些实施方案中，第一合成步骤包括使式I-B化合物
与式I-C化合物
在碱和溶剂的存在下接触以提供式I-D化合物
在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱为碳酸钠。
在一些实施方案中，溶剂包括水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。在一些实施方案中，溶剂包括第一溶剂与第二溶剂的混合物。在一些实施方案中，第一溶剂为非极性溶剂，而第二溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为甲苯，而第二溶剂为水。
在一些实施方案中，第二合成步骤包括使式I-D化合物
与氢气在催化剂和溶剂的存在下接触以提供式I-E化合物
在一些实施方案中，催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。在一些实施方案中，催化剂为Pd/C。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为水。
在一些实施方案中，第三合成步骤包括使式I-E化合物
与式I-F化合物
在碱和溶剂的存在下接触以提供式I-G化合物
在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱为碳酸钠。
在一些实施方案中，溶剂包括水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚或它们的混合物。在一些实施方案中，溶剂包括第一溶剂与第二溶剂的混合物。在一些实施方案中，第一溶剂为非极性溶剂，而第二溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为甲苯，而第二溶剂为水。
在一些实施方案中，第四合成步骤包括使式I-G化合物
与氢气在催化剂和溶剂的存在下接触以提供式I-A化合物
在一些实施方案中，催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。在一些实施方案中，催化剂为Pd/C。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为水。
在一些实施方案中，每个合成步骤的粗产物被带入下一合成步骤而不进行纯化。
在一些实施方案中，最终产物通过研磨纯化。在一些实施方案中，用第一溶剂与第二溶剂的混合物进行研磨。在一些实施方案中，第一溶剂为极性质子溶剂，而第二溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂是乙醇，而第二溶剂是甲醇。在一些实施方案中，溶剂混合物是在甲醇中的30％乙醇。
在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H、Li、Na或者K。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H、Na或者K。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H、Li或者K。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H、Na或者Li。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H或者Na。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H或者K。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H或者Li。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M为Na。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M为H。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M为Li。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M为K。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解相同的含义。
如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。
除非另有说明，否则所有在说明书和权利要求书中使用的表示成分数量、反应条件等的数字在所有情况下都被理解为被术语“约”修饰。因此，除非相反说明，在本说明书和所附权利要求中列出的数值参数是近似值，其可以根据本申请寻求获得的期望属性而变化。一般来说如本文所用的术语“约”，当指的是一个可测量的值例如重量、时间、剂量等时，意味着在一个实例中包含与规定量±20％或者±10％、在另一实例中±5％、在另一实例中±1％、在又一示例中±0.1％的变化，因为这些变化适用于执行公开的方法。
如本文所用的词语“药学上可接受的赋形剂”或者“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的材料、组合物或者媒介物，例如液体或者固体的填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或者封装材料。每种载体必须是“可接受的”，其意为与配方中其他成分相容并且不伤害患者。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包含：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类,如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其他用于药物配方的无毒相容物质。
如本文所用的术语“化合物”意为包含所描绘的结构的所有立体异构体(例如，对映异构体和非对映异构体)、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有规定，否则在本文中通过名称或结构标识为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其他互变异构体形式。
如本文所用的术语“合成产率”指的是合成产物相比于限制性试剂的摩尔产率。
如本文所用的术语“合成步骤”指的是将起始材料转变为产物的单一化学反应。该反应产物不需要分离或者纯化以便使反应构成合成步骤。
如本文所用的“SO3Na”表示在SO3 –阴离子与Na+阳离子之间的离子键。类似的，“SO3Li”表示在SO3 –阴离子与Li+阳离子之间的离子键，而“SO3K”表示在SO3 –阴离子与K+阳离子之间的离子键。
合成方法
一方面,本公开提供了一种药物组合物，其包含式I化合物的基本纯净成分：
和药学上可接受的赋形剂，其中M各自独立地为H、Li、Na或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H、Na或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H、Li或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H、Na或者Li。在一些实施方案中，M各自独立地为H或者Na。在一些实施方案中，M各自独立地为H或者K。在一些实施方案中，M各自独立地为H或者Li。在一些实施方案中，M为Na。在一些实施方案中，M为H。在一些实施方案中，M为Li。在一些实施方案中，M为K。
在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％、至少约99.5％或者至少约99.7％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约90％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约95％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约96％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约97％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约98％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约99％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约99.5％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约99.7％的式I化合物。
在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约95％至约99.9％、约96％至约99.9％、约97％至约99.9％、约98％至约99.9％或者约99％至约99.9％的式I化合物。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约95％至约99.99％、约96％至约99.99％、约97％至约99.99％、约98％至约99.99％或者约99％至约99.99％的式I化合物。
在一些实施方案中，式I化合物的基本纯净成分包含式I-A杂质
在一些式I-A杂质的实施方案中，M各自独立地为H、Li、Na或者K。在一些式I-A杂质的实施方案中，M各自独立地为H、Na或者K。在一些式I-A杂质的实施方案中，M各自独立地为H、Li或者K。在一些式I-A杂质的实施方案中，M各自独立地为H、Na或者Li。在一些式I-A杂质的实施方案中，M各自独立地为H或者Na。在一些式I-A杂质的实施方案中，M各自独立地为H或者K。在一些式I-A杂质的实施方案中，M各自独立地为H或者Li。在一些式I-A杂质的实施方案中，M为Na。在一些式I-A杂质的实施方案中，M为H。在一些实施方案中，M为Li。在一些式I-A杂质的实施方案中，M为K。
在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约10％、少于约9％、少于约8％、少于约7％、少于约6％、少于约5％、少于约4％、少于约3％、少于约2％、少于约1％、少于约0.9％、少于约0.8％、少于约0.7％、少于约0.6％或者少于约0.5％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约10％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约5％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约4％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约3％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约2％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约1％的式I-A杂质。在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约0.5％的式I-A杂质。
在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％或者约0.01％至约0.5％的式I-A杂质。
在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约0.005％至约10％、0.005％至约9％、0.005％至约8％、0.005％至约7％、0.005％至约6％、0.005％至约5％、0.005％至约4％、0.005％至约3％、0.005％至约2％、0.005％至约1％或者0.005％至约0.5％的式I-A杂质。
在一些实施方案中，以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约0.001％至约10％、约0.001％至约9％、约0.001％至约8％、约0.001％至约7％、约0.001％至约6％、约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1％或者约0.001％至约0.5％的式I-A杂质。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料、着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或者乳化剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是助剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是载体。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是甜味剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是防腐剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是染料。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是着色剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是增味剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是润湿剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是分散剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是助悬剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是等渗剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是溶剂。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是乳化剂。
另一方面，本公开内容提供了一种在有需要的对象中治疗自闭症谱系障碍的方法，其中该方法包括将治疗有效量的本文公开的药物组合物施用于对象。在一些实施方案中，该药物组合物静脉内、鼻内、皮下或者胃肠外施用于对象。在一些实施方案中，该药物组合物静脉内施用于对象。在一些实施方案中，该药物组合物皮下施用于对象。在一些实施方案中，该药物组合物胃肠外施用于对象。
另一方面，本公开内容提供了一种从式I-B化合物制备式I-A化合物的方法
其中M各自独立地为H、Li、Na或者K，并且其中该方法以大于约80％的总产率提供式I-A化合物。在一些式I-B化合物的实施方案中，M各自独立地为H、Na、或者K。在一些式I-B化合物的实施方案中，M各自独立地为H、Li、或者K。在一些式I-B化合物的实施方案中，M各自独立地为H、Na、或者Li。在一些式I-B化合物的实施方案中，M各自独立地为H或者Na。在一些式I-B化合物的实施方案中，M各自独立地为H或者K。在一些式I-B化合物的实施方案中，M各自独立地为H或者Li。在一些式I-B化合物的实施方案中，M为Na。在一些式I-B化合物的实施方案中，M为H。在一些式I-B化合物的实施方案中，M为Li。在一些式I-B化合物的实施方案中，M为K。
在一些实施方案中，该方法以大于约81％、大于约82％、大于约83％、大于约84％、大于约85％、大于约86％、大于约87％、大于约88％、大于约89％、大于约90％、大于约91％、大于约92％、大于约93％、大于约94％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％、大于约99％或者大于约99.5％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以大于约90％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以大于约95％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以大于约96％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以大于约97％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以大于约98％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以大于约99％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以大于约99.5％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以约80％至约99％、约81％至约99％、约82％至约99％、约83％至约99％、约84％至约99％、约85％至约99％、约86％至约99％、约87％至约99％、约88％至约99％、约89％至约99％或者约90％至约99％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以约80％至约99.9％、约81％至约99.9％、约82％至约99.9％、约83％至约99.9％、约84％至约99.9％、约85％至约99.9％、约86％至约99.9％、约87％至约99.9％、约88％至约99.9％、约89％至约99.9％或者约90％至约99.9％的总产率提供式I-A化合物。在一些实施方案中，该方法以约80％至约99.99％、约81％至约99.99％、约82％至约99.99％、约83％至约99.99％、约84％至约99.99％、约85％至约99.99％、约86％至约99.99％、约87％至约99.99％、约88％至约99.99％、约89％至约99.99％或者约90％至约99.99％的总产率提供式I-A化合物。
在一些实施方案中，式I-A化合物
从式I-B化合物
以四个合成步骤制备。
在一些实施方案中，第一合成步骤包括使式I-B化合物
与式I-C化合物
在碱和溶剂的存在下接触以提供式I-D化合物
在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱为氢氧化钠。在一些实施方案中，碱为碳酸钾。在一些实施方案中，碱为碳酸钠。在一些实施方案中，碱为碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱为哌啶。在一些实施方案中，碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱为N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱为三乙胺。
在一些实施方案中，溶剂包括水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。在一些实施方案中，溶剂包括水。在一些实施方案中，溶剂包括乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂包括二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂包括四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂包括二乙醚。在一些实施方案中，溶剂包括二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂包括二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂包括甲醇。在一些实施方案中，溶剂包括乙醇。在一些实施方案中，溶剂包括丙酮。在一些实施方案中，溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，溶剂包括1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂包括己烷。在一些实施方案中，溶剂包括甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂包括第一溶剂与第二溶剂的混合物。在一些实施方案中，第一溶剂为非极性溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂为非极性溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为非极性溶剂，而第二溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为甲苯，而第二溶剂为水。
在一些实施方案中，第二合成步骤包括使式I-D化合物
经受还原步骤以提供式I-E化合物
在一些实施方案中，还原步骤包括使式I-D化合物经受催化氢化。在一些实施方案中，还原步骤包括用铁和酸处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用连二亚硫酸钠处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用硫化钠处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用二氯化锡(II)处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用三氯化钛(III)处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用钐处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用氢碘酸处理式I-D化合物。
在一些实施方案中，第二合成步骤包括使式I-D化合物
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与氢气在催化剂和溶剂的存在下接触以提供式I-E化合物
在一些实施方案中，催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。在一些实施方案中，催化剂为Pd/C。在一些实施方案中，催化剂为Pd(OH)2。在一些实施方案中，催化剂为Pd/Al2O3。在一些实施方案中，催化剂为Pd(OAc)2/Et3SiH。在一些实施方案中，催化剂为(PPh3)3RhCl。在一些实施方案中，催化剂为PtO2。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为水。在一些实施方案中，溶剂为乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂为二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂为二乙醚。在一些实施方案中，溶剂为二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂为二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂为甲醇。在一些实施方案中，溶剂为乙醇。在一些实施方案中，溶剂为丙酮。在一些实施方案中，溶剂为乙腈。在一些实施方案中，溶剂为1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂为己烷。在一些实施方案中，溶剂为甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，第三合成步骤包括使式I-E化合物
与式I-F化合物
在碱和溶剂的存在下接触以提供式I-G化合物
在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱为氢氧化钠。在一些实施方案中，碱为碳酸钾。在一些实施方案中，碱为碳酸钠。在一些实施方案中，碱为碳酸氢钠。在一些实施方案中，碱为哌啶。在一些实施方案中，碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些实施方案中，碱为N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，碱为三乙胺。
在一些实施方案中，溶剂包括水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。在一些实施方案中，溶剂包括水。在一些实施方案中，溶剂包括乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂包括二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂包括四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂包括二乙醚。在一些实施方案中，溶剂包括二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂包括二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂包括甲醇。在一些实施方案中，溶剂包括乙醇。在一些实施方案中，溶剂包括丙酮。在一些实施方案中，溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，溶剂包括1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂包括己烷。在一些实施方案中，溶剂包括甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂包括第一溶剂与第二溶剂的混合物。在一些实施方案中，第一溶剂为非极性溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂为非极性溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为非极性溶剂，而第二溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为甲苯，而第二溶剂为水。
在一些实施方案中，第四合成步骤使式I-G化合物
经受还原步骤以提供式I-A化合物
在一些实施方案中，还原步骤包括使式I-D化合物经受催化氢化。在一些实施方案中，还原步骤包括用铁和酸处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用连二亚硫酸钠处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用硫化钠处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用二氯化锡(II)处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用三氯化钛(III)处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用钐处理式I-D化合物。在一些实施方案中，还原步骤包括用氢碘酸处理式I-D化合物。
在一些实施方案中，第四合成步骤包括使式I-G化合物
与氢气在催化剂和溶剂的存在下接触以提供式I-A化合物
在一些实施方案中，催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。在一些实施方案中，催化剂为Pd/C。在一些实施方案中，催化剂为Pd(OH)2。在一些实施方案中，催化剂为Pd/Al2O3。在一些实施方案中，催化剂为Pd(OAc)2/Et3SiH。在一些实施方案中，催化剂为(PPh3)3RhCl。在一些实施方案中，催化剂为PtO2。
在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为水。在一些实施方案中，溶剂为乙酸乙酯。在一些实施方案中，溶剂为二氯甲烷。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂为二乙醚。在一些实施方案中，溶剂为二甲基甲酰胺。在一些实施方案中，溶剂为二甲基亚砜。在一些实施方案中，溶剂为甲醇。在一些实施方案中，溶剂为乙醇。在一些实施方案中，溶剂为丙酮。在一些实施方案中，溶剂为乙腈。在一些实施方案中，溶剂为1,4-二噁烷。在一些实施方案中，溶剂为己烷。在一些实施方案中，溶剂为甲基叔丁基醚。
在一些实施方案中，每个合成步骤的粗产物被带入下一合成步骤而不进行纯化。
在一些实施方案中，最终产物通过再结晶纯化。在一些实施方案中，最终产物通过研磨纯化。在一些实施方案中，研磨用单一溶剂进行。在一些实施方案中，溶剂为甲醇。在一些实施方案中，溶剂为乙醇。在一些实施方案中，研磨用第一溶剂与第二溶剂的混合物进行。在一些实施方案中，第一溶剂为非极性溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂为非极性溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为极性质子溶剂，而第二溶剂为极性质子溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂为乙醇，而第二溶剂为甲醇。在一些实施方案中，溶剂的混合物为在甲醇中的10％乙醇。在一些实施方案中，溶剂的混合物为在甲醇中的20％乙醇。在一些实施方案中，溶剂的混合物为在甲醇中的30％乙醇。在一些实施方案中，溶剂的混合物为在甲醇中的40％乙醇。在一些实施方案中，溶剂的混合物为在甲醇中的50％乙醇。在一些实施方案中，溶剂的混合物为在甲醇中的60％乙醇。在一些实施方案中，溶剂的混合物为在甲醇中的70％乙醇。在一些实施方案中，溶剂的混合物为在甲醇中的80％乙醇。在一些实施方案中，溶剂的混合物为在甲醇中的90％乙醇。
在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H、Li、Na或者K。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H、Na或者K。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H、Li或者K。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H、Na或者Li。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H或者Na。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H或者K。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M各自独立地为H或者Li。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M为Na。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M为H。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M为Li。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)和(I-G)中任一个的化合物的一些实施方案中，M为K。
实施方案列表
本发明的实施方案的以下列表被视为公开本发明的各种特征，这些特征可以视为是它们所讨论的特定实施方案所特有的，或者可以与其他实施方案中列出的各种其他特征结合。因此，不能仅因为特征在一个特定的实施方案下讨论就将该特征的用途限定在该实施方案中。
实施方案1.一种药物组合物，其包含式I化合物的基本纯净成分：和药学上可接受的赋形剂，其中M各自独立地为H、Li、Na或者K。(任选地，其中M为Na)。
实施方案2.根据实施方案1所述的药物组合物，其中以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含至少约95％、至少约96％或至少约97％的式I化合物。
实施方案3.根据实施方案2所述的药物组合物，其中以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约95％至约99.9％、约96％至约99.9％或者约97％至约99.9％的式I化合物。
实施方案4.根据实施方案1至3中任一项所述的药物组合物，其中式I化合物的基本纯净成分包含式I-A杂质
实施方案5.根据实施方案4所述的药物组合物，其中以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含少于约5％、少于约4％或者少于约3％的式I-A杂质。
实施方案6.根据实施方案5所述的药物组合物，其中以重量或者摩尔计，式I化合物的基本纯净成分包含约0.01％至约5％、约0.01％至约4％或者约0.01％至约3％的式I-A杂质。
实施方案7.一种在有需要的对象中治疗自闭症谱系障碍(ASD)的方法，其中该方法包括将治疗有效量的如实施方案1至6中任一项所述的药物组合物施用于对象。
实施方案8.根据实施方案7所述的方法，其中药物组合物静脉内、鼻内、皮下或者胃肠外施用于对象。
实施方案9.根据实施方案8所述的方法，其中药物组合物静脉内施用于对象。
实施方案10.一种从式I-B化合物制备式I-A化合物/>的方法，其中M各自独立地为H、Li、Na或者K(任选地，其中M为Na)，并且其中该方法以大于80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或者90％的总产率提供式I-A化合物。
实施方案11.根据实施方案10所述的方法，其中该方法以大于90％的总产率提供式I-A化合物。
实施方案12.根据实施方案10或11所述的方法，其中式I-A化合物从式I-B化合物/>以四个合成步骤制备。
实施方案13.根据实施方案12所述的方法，其中第一合成步骤包括使式I-B化合物与式I-C化合物/>在碱和溶剂的存在下接触以提供式I-D化合物/>
实施方案14.根据实施方案13所述的方法，其中碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
实施方案15.根据实施方案14所述的方法，其中碱为碳酸钠。
实施方案16.根据实施方案13所述的方法，其中溶剂包括水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚或它们的混合物。
实施方案17.根据实施方案16所述的方法，其中溶剂包括第一溶剂与第二溶剂的混合物。
实施方案18.根据实施方案17所述的方法，其中第一溶剂为非极性溶剂，而第二溶剂为极性质子溶剂。
实施方案19.根据实施方案18所述的方法，其中第一溶剂为甲苯，而第二溶剂为水。
实施方案20.根据实施方案13-19中任一项所述的方法，其中第二合成步骤包括使式I-D化合物与氢气在催化剂和溶剂的存在下接触以提供式I-E化合物/>
实施方案21.根据实施方案20所述的方法，其中催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。
实施方案22.根据实施方案21所述的方法，其中催化剂为Pd/C。
实施方案23.根据实施方案20所述的方法，其中溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
实施方案24.根据实施方案23所述的方法，其中溶剂为水。
实施方案25.根据实施方案20-24中任一项所述的方法，其中第三合成步骤包括使式I-E化合物与式I-F化合物/>在碱和溶剂的存在下接触以提供式I-G化合物/>
实施方案26.根据实施方案25所述的方法，其中碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
实施方案27.根据实施方案26所述的方法，其中碱为碳酸钠。
实施方案28.根据实施方案25所述的方法，其中溶剂包括水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。
实施方案29.根据实施方案28所述的方法，其中溶剂包括第一溶剂与第二溶剂的混合物。
实施方案30.根据实施方案29所述的方法，其中第一溶剂为非极性溶剂，而第二溶剂为极性质子溶剂。
实施方案31.根据实施方案30所述的方法，其中第一溶剂为甲苯，而第二溶剂为水。
实施方案32.根据实施方案25-31中任一项所述的方法，其中第四合成步骤包括使式I-G化合物与氢气在催化剂和溶剂的存在下接触以提供式I-A化合物/>
实施方案33.根据实施方案32所述的方法，其中催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。
实施方案34.根据实施方案33所述的方法，其中催化剂为Pd/C。
实施方案35.根据实施方案32所述的方法，其中溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
实施方案36.根据实施方案35所述的方法，其中溶剂为水。
实施方案37.根据实施方案12-36中任一项所述的方法，其中每个合成步骤的粗产物被带入下一合成步骤而不进行纯化。
实施方案38.根据实施方案37所述的方法，其中最终产物通过研磨纯化。
实施方案39.根据实施方案38所述的方法，其中研磨用第一溶剂与第二溶剂的混合物进行。
实施方案40.根据实施方案39所述的方法，其中第一溶剂为极性质子溶剂，而第二溶剂为极性质子溶剂。
实施方案41.根据实施方案40所述的方法，其中第一溶剂为乙醇，而第二溶剂为甲醇。
实施方案42.根据实施方案41所述的方法，其中溶剂混合物是在甲醇中的30％乙醇。
实施方案43.一种在有需要的对象中治疗脆性X相关性震颤/共济失调(FXTAS)的方法，其中该方法包括将治疗有效量的如实施方案1至6中任一项所述的药物组合物施用于对象。
实施方案44.根据实施方案43所述的方法，其中药物组合物静脉内、鼻内、皮下或者胃肠外施用于对象。
实施例
实施例1：苏拉明的制备
步骤1：8-(4-甲基-3-硝基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(2)的制备
将8-氨基萘-1,3,5-三磺酸钠(1)(1.50kg，6.68mol，1.0当量)在剧烈搅拌下溶于水(18.0L，0.37M)。分批逐滴添加在甲苯中(4.50L，2.08M)的4-甲基-3-硝基苯甲酰基氯(1.87kg，9.35mol，1.40当量)。通过pH试纸或者探针监测水层的pH并且经由添加2.0M碳酸钠(＜2.00L，＜4.00mol)使pH保持高于2.0。在8-氨基萘-1,3,5-三磺酸钠(1)完全消耗时，将反应混合物转移至分液漏斗并且丢弃甲苯层。水层用6.0M盐酸溶液酸化至pH 2.0并且用甲基叔丁基醚萃取三次(每次2.5x体积，7.50L)。丢弃集中的有机萃取物。水层用2.0M碳酸钠中和至pH 7.0。得到的水溶液被带入下一合成步骤而不进行纯化。
步骤2：8-(3-氨基-4-甲基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(3)的制备
向8.00L Parr反应器中装入来自步骤1的8-(4-甲基-3-硝基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(2)的粗溶液(1.023kg，1.67mol，1.0当量，约6.5kg溶液)。溶液用分成四个178gPd/C批次的Pd/C(711g，0.334mol，5mol％载荷，湿碳上Pd总含量5wt.％)处理。将反应器密封并且连接至加压氮气和氢气源。开始搅拌后，将反应器加压，然后用氮气排气三次，然后用氢气排气三次。然后向反应器中第四次装入氢气至60psi，并且在室温下搅拌反应混合物。监测反应器的顶部空间压力以观察氢气的吸收，并且必要时向反应器中再装入氢气。当起始材料完全消耗时，在不让过滤器表面变干燥的情况下将反应混合物通过一片GF/F纸过滤。得到的水溶液被带入下一合成步骤而不进行进一步纯化。
步骤3：8-(4-甲基-3-(3-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(4)的制备
将来自步骤2的8-(3-氨基-4-甲基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(3)(3.89kg，6.68mol，1.0当量)在水(38.9L，0.17M)中的粗溶液用在甲苯(4.50L，9.4M)中的3-硝基苯甲酰基氯(1.74kg，42.34mol，1.40当量)逐滴处理。通过pH试纸或者探针监测水层的pH并且经由添加2.0M碳酸钠(＜2.00L，＜4.00mol)使pH保持高于2.0。当8-(3-氨基-4-甲基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(3)消耗完毕时，将反应混合物转移至分液漏斗，并且丢弃甲苯层。水层用6.0M盐酸溶液酸化至pH 2.0并且用甲基叔丁基醚萃取四次(每次2x体积，6.00L)。丢弃集中的有机萃取物。水层用2.0M碳酸钠中和至pH 7.0。得到的水溶液被带入下一合成步骤而不进行进一步纯化。
步骤4：8-(3-(3-氨基苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(5)的制备
向10.0L Parr反应器中装入来自步骤1的8-(4-甲基-3-(3-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(4)(2.445kg，3.34mol，1.0当量)的粗溶液。溶液用Pd/C(355.6g，167mol，10％ Pd-干燥，5％ Pd-湿润，0.05当量)处理。将反应器密封并且连接至加压氮气和氢气源。开始搅拌后，将反应器加压，然后用氮气排气三次，然后用氢气排气三次。然后向反应器中第四次装入氢气至60psi，并且在室温下搅拌反应混合物。监测反应器的顶部空间压力以观察氢气的吸收，并且必要时向反应器中再装入氢气。当起始材料完全消耗时，在不让过滤器表面变干燥的情况下将反应混合物通过一片GF/F纸过滤。
得到的水溶液在旋转蒸发器上浓缩，重新溶解于水(4X体积，18.76L)中，并且用10wt％-当量的Silicycle硫醇清除剂树脂(469g，10wt/wt载荷，471g实际装料)处理。得到的浆料加热至45℃过夜，冷却至室温，并且用内衬GF/F纸的布氏漏斗过滤，并且用水(250mL)洗涤滤饼。
将滤液分为2.35kg的两个批次进行沉淀。室温下，将滤液(11.82kg溶液，2.35kg8-(3-(3-氨基苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(5)，3.34mol)装入装配至72升反应器的5升加料漏斗中，该反应器装有38升的乙酸异丙酯。在剧烈搅拌下历经5小时将水溶液加至IPA溶液，并且得到的浆料老化过夜。将得到的固体用内衬聚丙烯布的中熔聚丙烯台面过滤漏斗真空过滤来分离。将滤饼用20％乙酸异丙酯水溶液(3.84X体积，9.00L)洗涤，然后用乙酸异丙酯(2.0X体积，4.69L)洗涤，并且在40℃的真空烘箱中在氮气流下干燥3.5天，以得到8-(3-(3-氨基苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(5)(2.072kg)。第二批产出2.222kg的8-(3-(3-氨基苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(5)，总产量为4.294kg(产率91.6％)。
步骤5：苏拉明(6)的制备
将8-(3-(3-氨基苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(5)(25.0g，35.63mmol，1.0当量)和咪唑盐酸盐(745mg，7.13mmol，0.20当量)悬浮于4:1乙腈/水(0.14M)中。历经19个小时的时程分批加入1,1’-羰基二咪唑(6.93g，42.8mmol，1.20当量)。当8-(3-(3-氨基苯甲酰胺基)-4-甲基苯甲酰胺基)萘-1,3,5-三磺酸钠(5)消耗完毕时，丢弃有机层。将水层用甲醇(3X体积，75.0mL)稀释并且用在甲醇中的甲醇钠(1.02mL，4.45mmol，0.25当量)碱化至pH 9.0。溶液用Darco-60活性炭(5.00g，20wt％-当量)处理，并且在室温下搅拌30分钟。将得到的浆料精细过滤(GF/F)，并且用甲醇(1.5X体积，37.5mL)洗涤滤饼。将得到的溶液冷却至5-10℃并且历经两小时逐滴加入乙醇(12X体积，300mL)。将得到的浆料在室温下老化过夜，并且通过过滤分离，并且用8.3％水/25.0％甲醇/66.7％乙醇(4X体积，100mL)和乙醇(4X体积，100mL)洗涤滤饼。将滤饼在50℃的真空干燥箱中在氮气流下干燥6小时以得到粗制苏拉明(6)(20.8g，产率81.7％)。
将粗制苏拉明(235.0g，0.164mol，1.0当量)在于甲醇中的30％乙醇(3.525L，0.05M)中制浆。将浆料加热至50℃并且搅拌一小时，随后冷却至室温一保持小时。将得到的浆料通过Qualitative 4滤纸过滤，并且用在甲醇中的30％乙醇(940mL)洗涤得到的滤饼。将滤饼在40℃的真空干燥箱中在氮气流下干燥四小时，然后在60℃在氮气流下干燥两天，以得到苏拉明(6)(175.0g，产率72.31％，纯度97.10％)。
Claims (45)
1.一种药物组合物，其包含式I化合物的基本纯净成分：
和药学上可接受的赋形剂，其中M各自独立地为H、Li、Na或者K。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中以重量或者摩尔计，所述式I化合物的基本纯净成分包含至少95％的所述式I化合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中以重量或者摩尔计，所述式I化合物的基本纯净成分包含至少97％的所述式I化合物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式I化合物的基本纯净成分包含式I-A杂质
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中以重量或者摩尔计，所述式I化合物的基本纯净成分包含少于5％的式I-A杂质。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中以重量或者摩尔计，所述式I化合物的基本纯净成分包含少于3％的式I-A杂质。
7.一种在有需要的对象中治疗自闭症谱系障碍的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物施用于所述对象。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物静脉内、皮下或者胃肠外施用于所述对象。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物组合物静脉内施用于所述对象。
10.一种从式I-B化合物制备式I-A化合物的方法
其中M各自独立地为H、Li、Na或者K，并且其中所述方法以大于80％的总产率提供所述式I-A化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述方法以大于90％的总产率提供所述式I-A化合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述式I-A化合物
从所述式I-B化合物
以四个合成步骤制备。
13.根据权利要求12所述的方法，其中第一合成步骤包括使所述式I-B化合物
与式I-C化合物
在碱和溶剂的存在下接触以提供式I-D化合物
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱为碳酸钠。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂包括水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述溶剂包括第一溶剂与第二溶剂的混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第一溶剂为非极性溶剂，而所述第二溶剂为极性质子溶剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述第一溶剂为甲苯，而所述第二溶剂为水。
20.根据权利要求13所述的方法，其中第二合成步骤包括使所述式I-D化合物
与氢气在催化剂和溶剂的存在下接触以提供式I-E化合物
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述催化剂为Pd/C。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶剂为水。
25.根据权利要求20所述的方法，其中第三合成步骤包括使所述式I-E化合物
与式I-F化合物
在碱和溶剂的存在下接触以提供式I-G化合物
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述碱为碳酸钠。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述溶剂包括水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚或者它们的混合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述溶剂包括第一溶剂与第二溶剂的混合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述第一溶剂为非极性溶剂，而所述第二溶剂为极性质子溶剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述第一溶剂为甲苯，而所述第二溶剂为水。
32.根据权利要求25所述的方法，其中第四合成步骤包括使所述式I-G化合物
与氢气在催化剂和溶剂的存在下接触以提供式I-A化合物
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2、Pd/Al2O3、Pd(OAc)2/Et3SiH、(PPh3)3RhCl和PtO2。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述催化剂为Pd/C。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述溶剂为水。
37.根据权利要求12所述的方法，其中每个合成步骤的粗产物被带入下一合成步骤而不进行纯化。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述最终产物通过研磨纯化。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述研磨用第一溶剂与第二溶剂的混合物进行。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述第一溶剂为极性质子溶剂，而所述第二溶剂为极性质子溶剂。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述第一溶剂为乙醇，而所述第二溶剂为甲醇。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述溶剂混合物为在甲醇中的30％乙醇。
43.根据权利要求10所述的方法，其中M为Na。
44.一种在有需要的对象中治疗脆性X相关性震颤/共济失调(FXTAS)的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物施用于所述对象。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述药物组合物静脉内、鼻内、皮下或者胃肠外施用于所述对象。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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