TW202304855A - 蘇拉明(suramin)的製備方法 - Google Patents

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馬修 Ｅ 卡爾德
艾爾索 迪法蘭柯
凱斯 Ｌ 史賓瑟
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本文描述包含蘇拉明(suramin)之醫藥組合物及適用於製備蘇拉明之合成中間體的製備方法。

Description

蘇拉明(SURAMIN)的製備方法
本發明係關於包含蘇拉明(suramin)之醫藥組合物及適用於製備蘇拉明之合成中間體的製備方法。
拜耳化學家在1900年代初期開發蘇拉明(Suramin)，其為一種適用於治療非洲昏睡病及河盲症之脲化合物。
近年來，蘇拉明已顯示在治療自閉症中之前景，但其潛在效用受其現存製備方法問題之限制。脲鍵之形成由光氣進行，該光氣係劇毒氣體，合成化學家已在很大程度上用更溫和之替代品代替。此外，現存合成方法無法提供高純度蘇拉明。
因為已發現蘇拉明之新穎潛在治療用途，所以需一種現代製備方法，該方法可在不使用苛刻反應條件及危險試劑之情況下以高產率及純度產生蘇拉明。
在某些實施例中，本文揭示醫藥組合物及製備化合物之方法。更特定言之，本發明係關於包含蘇拉明之醫藥組合物及適用於製備蘇拉明之合成中間體的製備方法。
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物之大體上純組合物：
Figure 02_image003
式I 及醫藥上可接受之賦形劑，其中M各獨立地係H、Li、Na或K。在一些實施例中，M各獨立地係H、Na或K。在一些實施例中，M各獨立地係H、Li或K。在一些實施例中，M各獨立地係H、Na或Li。在一些實施例中，M各獨立地係H或Na。在一些實施例中，M各獨立地係H或K。在一些實施例中，M各獨立地係H或Li。在一些實施例中，M係Na。在一些實施例中，M係H。在一些實施例中，M係Li。在一些實施例中，M係K。
在一些實施例中，式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約95%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約97%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約95%至約99.9%、約96%至約99.9%、約97%至約99.9%、約98%至約99.9%、或約99%至約99.9%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約95%至約99.99%、約96%至約99.99%、約97%至約99.99%、約98%至約99.99%、或約99%至約99.99%之式I化合物。
在一些實施例中，式I化合物之大體上純組合物包含式I-A雜質：
Figure 02_image005
式I-A。
在一些實施例中，式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約5%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約3%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約0.01%至約10%、約0.01%至約9%、約0.01%至約8%、約0.01%至約7%、約0.01%至約6%、約0.01%至約5%、約0.01%至約4%、約0.01%至約3%、約0.01%至約2%、約0.01%至約1%、或約0.01%至約0.5%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約0.005%至約10%、0.005%至約9%、0.005%至約8%、0.005%至約7%、0.005%至約6%、0.005%至約5%、0.005%至約4%、0.005%至約3%、0.005%至約2%、0.005%至約1%、或0.005%至約0.5%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約0.001%至約10%、約0.001%至約9%、約0.001%至約8%、約0.001%至約7%、約0.001%至約6%、約0.001%至約5%、約0.001%至約4%、約0.001%至約3%、約0.001%至約2%、約0.001%至約1%、或約0.001%至約0.5%之式I-A雜質。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之泛自閉症障礙之方法，其中該方法包括對該個體投與治療有效量之本文揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，對該個體靜脈內、鼻內、皮下或非經腸投與該醫藥組合物。在一些實施例中，對該個體靜脈內投與該醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之X染色體脆折症相關性震顫/共濟失調(FXTAS)之方法，其中該方法包括對該個體投與治療有效量之本文揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，對該個體靜脈內、鼻內、皮下或非經腸投與該醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種自式I-B化合物製備式I-A化合物之方法：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
式I-A                                    式I-B 其中M各獨立地係H、Li、Na或K，且其中該方法以大於約80%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，M各獨立地係H、Na或K。在一些實施例中，M各獨立地係H、Li或K。在一些實施例中，M各獨立地係H、Na或Li。在一些實施例中，M各獨立地係H或Na。在一些實施例中，M各獨立地係H或K。在一些實施例中，M各獨立地係H或Li。在一些實施例中，M係Na。在一些實施例中，M係H。在一些實施例中，M係Li。在一些實施例中，M係K。
在一些實施例中，該方法以大於約90%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以大於約81%、大於約82%、大於約83%、大於約84%、大於約85%、大於約86%、大於約87%、大於約88%、大於約89%、或大於約90%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以約80%至約99%、約81%至約99%、約82%至約99%、約83%至約99%、約84%至約99%、約85%至約99%、約86%至約99%、約87%至約99%、約88%至約99%、約89%至約99%、或約90%至約99%之總產率提供式I-A化合物。
在一些實施例中，以四個合成步驟，自式I-B化合物：
Figure 02_image007
式I-B  製備式I-A化合物：
Figure 02_image005
式I-A。
在一些實施例中，第一合成步驟包括使式I-B化合物：
Figure 02_image007
式I-B 與式I-C化合物：
Figure 02_image010
式I-C 在鹼及溶劑之存在下接觸以提供式I-D化合物：
Figure 02_image012
式I-D。
在一些實施例中，鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、哌啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺及三乙胺。在一些實施例中，該鹼係碳酸鈉。
在一些實施例中，該溶劑包含水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基第三丁基醚，或其混合物。在一些實施例中，該溶劑包含第一溶劑及第二溶劑之混合物。在一些實施例中，該第一溶劑係非極性溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係甲苯及該第二溶劑係水。
在一些實施例中，第二合成步驟包括使式I-D化合物：
Figure 02_image012
式I-D 與氣態氫在觸媒及溶劑之存在下接觸以提供式I-E化合物：
Figure 02_image015
式I-E。
在一些實施例中，該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH) 2、Pd/Al 2O 3、Pd(OAc) 2/Et 3SiH、(PPh 3) 3RhCl及PtO 2。在一些實施例中，該觸媒係Pd/C。
在一些實施例中，該溶劑係選自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷及甲基第三丁基醚。在一些實施例中，該溶劑係水。
在一些實施例中，第三合成步驟包括使式I-E化合物：
Figure 02_image015
式I-E 與式I-F化合物：
Figure 02_image017
式I-F 在鹼及溶劑之存在下接觸以提供式I-G化合物：
Figure 02_image019
式I-G。
在一些實施例中，該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、哌啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺及三乙胺。在一些實施例中，該鹼係碳酸鈉。
在一些實施例中，該溶劑包含水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基第三丁基醚，或其混合物。在一些實施例中，該溶劑包含第一溶劑及第二溶劑之混合物。在一些實施例中，該第一溶劑係非極性溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係甲苯及該第二溶劑係水。
在一些實施例中，第四合成步驟包括使式I-G化合物：
Figure 02_image019
式I-G 與氣態氫在觸媒及溶劑之存在下接觸以提供式I-A化合物：
Figure 02_image021
式I-A。
在一些實施例中，該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH) 2、Pd/Al 2O 3、Pd(OAc) 2/Et 3SiH、(PPh 3) 3RhCl及PtO 2。在一些實施例中，該觸媒係Pd/C。
在一些實施例中，該溶劑係選自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷及甲基第三丁基醚。在一些實施例中，該溶劑係水。
在一些實施例中，各合成步驟之粗產物無需純化即可用於下一合成步驟中。
在一些實施例中，該最終產物係藉由研磨純化。在一些實施例中，該研磨係用第一溶劑及第二溶劑之混合物進行。在一些實施例中，該第一溶劑係極性質子溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係乙醇及該第二溶劑係甲醇。在一些實施例中，該溶劑混合物係30%乙醇於甲醇中。
在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Li、Na或K。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Na或K。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Li或K。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Na或Li。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H或Na。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H或K。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H或Li。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M係Na。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M係H。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M係Li。在式(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M係K。
交叉參考
本申請案主張2020年7月29日申請之美國臨時申請案號63/058,076之權益，出於所有目的將該案以全文引用之方式併入本文中。 定義
除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常瞭解之含義相同之含義。
如本文使用，除非內文另有明確規定，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個參考物。
除非另有指示，否則表示本說明書及申請專利範圍中使用之成分、反應條件等之量之所有數字在所有情況下均應瞭解為由術語「約」修飾。因此，除非另有相反指示，否則本說明書及隨附申請專利範圍中闡述之數值參數係近似值，該等近似值可取決於待由本申請案獲得之所需性質而變化。一般而言，當提及可量測值(諸如重量、時間、劑量等之量)時，如本文使用之術語「約」在一個實例中意欲包含自規定量± 20%或± 10%之變化，在另一實例中± 5%，在另一實例中± 1%，及在又另一實例中± 0.1%，因為此等變化適用於進行本文揭示之方法。
如本文使用之片語「醫藥上可接受之賦形劑」或「醫藥上可接受之載劑」意謂醫藥上可接受之材料、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在與調配物之其他成分相容且對病患無害之意義上，各載劑必須係「可接受」的。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉花籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒可相容物質。
如本文使用，術語「化合物」意欲包括本文繪示結構之所有立體異構體(例如，對映體及非對映體)、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另有規定，否則由名稱或結構鑑定為一種特定互變異構形式之本文化合物意欲包括其他互變異構形式。
如本文使用，術語「合成產率」係指合成產物相對於限量試劑之莫耳產率。
如本文使用，術語「合成步驟」係指將起始材料轉化為產物之單一化學反應。無需分離或純化反應產物以使該反應構成合成步驟。
如本文使用，「SO 3Na」表示SO 3 –陰離子與Na +陽離子之間的離子鍵。同樣，「SO 3Li」表示SO 3 –陰離子與Li +陽離子之間的離子鍵，及「SO 3K」表示SO 3 –陰離子與K +陽離子之間的離子鍵。 合成方法
在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物之大體上純組合物：
Figure 02_image003
式I 及醫藥上可接受之賦形劑，其中M各獨立地係H、Li、Na或K。在一些實施例中，M各獨立地係H、Na或K。在一些實施例中，M各獨立地係H、Li或K。在一些實施例中，M各獨立地係H、Na或Li。在一些實施例中，M各獨立地係H或Na。在一些實施例中，M各獨立地係H或K。在一些實施例中，M各獨立地係H或Li。在一些實施例中，M係Na。在一些實施例中，M係H。在一些實施例中，M係Li。在一些實施例中，M係K。
在一些實施例中，式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約90%、至少約91%、至少約92%、至少約93%、至少約94%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、至少約99.5%、或至少約99.7%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約90%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約95%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約96%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約97%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約98%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約99%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約99.5%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約99.7%之式I化合物。
在一些實施例中，式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約95%至約99.9%、約96%至約99.9%、約97%至約99.9%、約98%至約99.9%、或約99%至約99.9%之式I化合物。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約95%至約99.99%、約96%至約99.99%、約97%至約99.99%、約98%至約99.99%、或約99%至約99.99%之式I化合物。
在一些實施例中，式I化合物之大體上純組合物包含式I-A雜質：
Figure 02_image005
式I-A。
在式I-A雜質之一些實施例中，M各獨立地係H、Li、Na或K。在式I-A雜質之一些實施例中，M各獨立地係H、Na或K。在式I-A雜質之一些實施例中，M各獨立地係H、Li或K。在式I-A雜質之一些實施例中，M各獨立地係H、Na或Li。在式I-A雜質之一些實施例中，M各獨立地係H或Na。在式I-A雜質之一些實施例中，M各獨立地係H或K。在式I-A雜質之一些實施例中，M各獨立地係H或Li。在式I-A雜質之一些實施例中，M係Na。在式I-A雜質之一些實施例中，M係H。在一些實施例中，M係Li。在式I-A雜質之一些實施例中，M係K。
在一些實施例中，式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約10%、小於約9%、小於約8%、小於約7%、小於約6%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%、小於約1%、小於約0.9%、小於約0.8%、小於約0.7%、小於約0.6%、或小於約0.5%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約10%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約5%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約4%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約3%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約2%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約1%之式I-A雜質。在一些實施例中，該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約0.5%之式I-A雜質。
在一些實施例中，式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約0.01%至約10%、約0.01%至約9%、約0.01%至約8%、約0.01%至約7%、約0.01%至約6%、約0.01%至約5%、約0.01%至約4%、約0.01%至約3%、約0.01%至約2%、約0.01%至約1%、或約0.01%至約0.5%之式I-A雜質。
在一些實施例中，式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約0.005%至約10%、0.005%至約9%、0.005%至約8%、0.005%至約7%、0.005%至約6%、0.005%至約5%、0.005%至約4%、0.005%至約3%、0.005%至約2%、0.005%至約1%、或0.005%至約0.5%之式I-A雜質。
在一些實施例中，式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約0.001%至約10%、約0.001%至約9%、約0.001%至約8%、約0.001%至約7%、約0.001%至約6%、約0.001%至約5%、約0.001%至約4%、約0.001%至約3%、約0.001%至約2%、約0.001%至約1%、或約0.001%至約0.5%之式I-A雜質。
在一些實施例中，醫藥上可接受之賦形劑係選自佐劑、載劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料、著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係佐劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係載劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係助滑劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係甜味劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係稀釋劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係防腐劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係染料。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係著色劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係增味劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係表面活性劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係潤濕劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係分散劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係懸浮劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係穩定劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係等滲劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係溶劑。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑係乳化劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要個體之泛自閉症障礙之方法，其中該方法包括對該個體投與治療有效量之本文揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，對該個體靜脈內、鼻內、皮下或非經腸投與該醫藥組合物。在一些實施例中，對該個體靜脈內投與該醫藥組合物。在一些實施例中，對該個體皮下投與該醫藥組合物。在一些實施例中，對該個體非經腸投與該醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種自式I-B化合物製備式I-A化合物之方法：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
式I-A                 式I-B 其中M各獨立地係H、Li、Na或K，且其中該方法以大於約80%之總產率提供式I-A化合物。在式I-B化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Na或K。在式I-B化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Li或K。在式I-B化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Na或Li。在式I-B化合物之一些實施例中，M各獨立地係H或Na。在式I-B化合物之一些實施例中，M各獨立地係H或K。在式I-B化合物之一些實施例中，M各獨立地係H或Li。在式I-B化合物之一些實施例中，M係Na。在式I-B化合物之一些實施例中，M係H。在式I-B化合物之一些實施例中，M係Li。在式I-B化合物之一些實施例中，M係K。
在一些實施例中，該方法以大於約81%、大於約82%、大於約83%、大於約84%、大於約85%、大於約86%、大於約87%、大於約88%、大於約89%、大於約90%、大於約91%、大於約92%、大於約93%、大於約94%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%、大於約99%、或大於約99.5%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以大於約90%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以大於約95%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以大於約96%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以大於約97%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以大於約98%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以大於約99%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以大於約99.5%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以約80%至約99%、約81%至約99%、約82%至約99%、約83%至約99%、約84%至約99%、約85%至約99%、約86%至約99%、約87%至約99%、約88%至約99%、約89%至約99%、或約90%至約99%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以約80%至約99.9%、約81%至約99.9%、約82%至約99.9%、約83%至約99.9%、約84%至約99.9%、約85%至約99.9%、約86%至約99.9%、約87%至約99.9%、約88%至約99.9%、約89%至約99.9%、或約90%至約99.9%之總產率提供式I-A化合物。在一些實施例中，該方法以約80%至約99.99%、約81%至約99.99%、約82%至約99.99%、約83%至約99.99%、約84%至約99.99%、約85%至約99.99%、約86%至約99.99%、約87%至約99.99%、約88%至約99.99%、約89%至約99.99%、或約90%至約99.99%之總產率提供式I-A化合物。
在一些實施例中，以四個合成步驟，自式I-B化合物：
Figure 02_image007
式I-B  製備式I-A化合物：
Figure 02_image005
式I-A。
在一些實施例中，第一合成步驟包括使式I-B化合物：
Figure 02_image007
式I-B 與式I-C化合物：
Figure 02_image010
式I-C 在鹼及溶劑之存在下接觸以提供式I-D化合物：
Figure 02_image012
式I-D。
在一些實施例中，該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、哌啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺及三乙胺。在一些實施例中，該鹼係氫氧化鈉。在一些實施例中，該鹼係碳酸鉀。在一些實施例中，該鹼係碳酸鈉。在一些實施例中，該鹼係碳酸氫鈉。在一些實施例中，該鹼係哌啶。在一些實施例中，該鹼係1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些實施例中，該鹼係N,N-二異丙基乙胺。在一些實施例中，該鹼係三乙胺。
在一些實施例中，該溶劑包含水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基第三丁基醚，或其混合物。在一些實施例中，該溶劑包含水。在一些實施例中，該溶劑包含乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，該溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，該溶劑包含乙醚。在一些實施例中，該溶劑包含二甲基甲醯胺。在一些實施例中，該溶劑包含二甲基亞碸。在一些實施例中，該溶劑包含甲醇。在一些實施例中，該溶劑包含乙醇。在一些實施例中，該溶劑包含丙酮。在一些實施例中，該溶劑包含乙腈。在一些實施例中，該溶劑包含1,4-二噁烷。在一些實施例中，該溶劑包含己烷。在一些實施例中，該溶劑包含甲基第三丁基醚。在一些實施例中，該溶劑包含第一溶劑及第二溶劑之混合物。在一些實施例中，該第一溶劑係非極性溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係極性非質子性溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第二溶劑係非極性溶劑。在一些實施例中，該第二溶劑係極性非質子性溶劑。在一些實施例中，該第二溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係非極性溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係甲苯及該第二溶劑係水。
在一些實施例中，第二合成步驟包括使式I-D化合物：
Figure 02_image012
式I-D 經受還原步驟以提供式I-E化合物：
Figure 02_image015
式I-E。
在一些實施例中，該還原步驟包括使式I-D化合物經受催化加氫。在一些實施例中，該還原步驟包括用鐵及酸處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用亞硫酸氫鈉處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用硫化鈉處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用氯化錫(II)處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用氯化鈦(III)處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用釤處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用氫碘酸處理該式I-D化合物。
在一些實施例中，第二合成步驟包括使式I-D化合物：
Figure 02_image012
式I-D 與氣態氫在觸媒及溶劑之存在下接觸以提供式I-E化合物：
Figure 02_image015
式I-E。
在一些實施例中，該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH) 2、Pd/Al 2O 3、Pd(OAc) 2/Et 3SiH、(PPh 3) 3RhCl及PtO 2。在一些實施例中，該觸媒係Pd/C。在一些實施例中，該觸媒係Pd(OH) 2。在一些實施例中，該觸媒係Pd/Al 2O 3。在一些實施例中，該觸媒係Pd(OAc) 2/Et 3SiH。在一些實施例中，該觸媒係(PPh 3) 3RhCl。在一些實施例中，該觸媒係PtO 2。
在一些實施例中，該溶劑係選自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷及甲基第三丁基醚。在一些實施例中，該溶劑係水。在一些實施例中，該溶劑係乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶劑係二氯甲烷。在一些實施例中，該溶劑係四氫呋喃。在一些實施例中，該溶劑係乙醚。在一些實施例中，該溶劑係二甲基甲醯胺。在一些實施例中，該溶劑係二甲基亞碸。在一些實施例中，該溶劑係甲醇。在一些實施例中，該溶劑係乙醇。在一些實施例中，該溶劑係丙酮。在一些實施例中，該溶劑係乙腈。在一些實施例中，該溶劑係1,4-二噁烷。在一些實施例中，該溶劑係己烷。在一些實施例中，該溶劑係甲基第三丁基醚。
在一些實施例中，第三合成步驟包括使式I-E化合物：
Figure 02_image015
式I-E 與式I-F化合物：
Figure 02_image017
式I-F 在鹼及溶劑之存在下接觸以提供式I-G化合物：
Figure 02_image019
式I-G。
在一些實施例中，該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、哌啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺及三乙胺。在一些實施例中，該鹼係氫氧化鈉。在一些實施例中，該鹼係碳酸鉀。在一些實施例中，該鹼係碳酸鈉。在一些實施例中，該鹼係碳酸氫鈉。在一些實施例中，該鹼係哌啶。在一些實施例中，該鹼係1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。在一些實施例中，該鹼係N,N-二異丙基乙胺。在一些實施例中，該鹼係三乙胺。
在一些實施例中，該溶劑包含水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基第三丁基醚或其混合物。在一些實施例中，該溶劑包含水。在一些實施例中，該溶劑包含乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，該溶劑包含四氫呋喃。在一些實施例中，該溶劑包含乙醚。在一些實施例中，該溶劑包含二甲基甲醯胺。在一些實施例中，該溶劑包含二甲基亞碸。在一些實施例中，該溶劑包含甲醇。在一些實施例中，該溶劑包含乙醇。在一些實施例中，該溶劑包含丙酮。在一些實施例中，該溶劑包含乙腈。在一些實施例中，該溶劑包含1,4-二噁烷。在一些實施例中，該溶劑包含己烷。在一些實施例中，該溶劑包含甲基第三丁基醚。在一些實施例中，該溶劑包含第一溶劑及第二溶劑之混合物。在一些實施例中，該第一溶劑係非極性溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係極性非質子性溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第二溶劑係非極性溶劑。在一些實施例中，該第二溶劑係極性非質子性溶劑。在一些實施例中，該第二溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係非極性溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係甲苯及該第二溶劑係水。
在一些實施例中，第四合成步驟包括使式I-G化合物：
Figure 02_image019
式I-G 經受還原步驟以提供式I-A化合物：
Figure 02_image021
式I-A。
在一些實施例中，該還原步驟包括使式I-D化合物經受催化加氫。在一些實施例中，該還原步驟包括用鐵及酸處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用亞硫酸氫鈉處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用硫化鈉處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用氯化錫(II)處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用氯化鈦(III)處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用釤處理該式I-D化合物。在一些實施例中，該還原步驟包括用氫碘酸處理該式I-D化合物。
在一些實施例中，第四合成步驟包括使式I-G化合物：
Figure 02_image019
式I-G 與氣態氫在觸媒及溶劑之存在下接觸以提供式I-A化合物：
Figure 02_image021
式I-A。
在一些實施例中，該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH) 2、Pd/Al 2O 3、Pd(OAc) 2/Et 3SiH、(PPh 3) 3RhCl及PtO 2。在一些實施例中，該觸媒係Pd/C。在一些實施例中，該觸媒係Pd(OH) 2。在一些實施例中，該觸媒係Pd/Al 2O 3。在一些實施例中，該觸媒係Pd(OAc) 2/Et 3SiH。在一些實施例中，該觸媒係(PPh 3) 3RhCl。在一些實施例中，該觸媒係PtO 2。
在一些實施例中，該溶劑係選自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷及甲基第三丁基醚。在一些實施例中，該溶劑係水。在一些實施例中，該溶劑係乙酸乙酯。在一些實施例中，該溶劑係二氯甲烷。在一些實施例中，該溶劑係四氫呋喃。在一些實施例中，該溶劑係乙醚。在一些實施例中，該溶劑係二甲基甲醯胺。在一些實施例中，該溶劑係二甲基亞碸。在一些實施例中，該溶劑係甲醇。在一些實施例中，該溶劑係乙醇。在一些實施例中，該溶劑係丙酮。在一些實施例中，該溶劑係乙腈。在一些實施例中，該溶劑係1,4-二噁烷。在一些實施例中，該溶劑係己烷。在一些實施例中，該溶劑係甲基第三丁基醚。
在一些實施例中，各合成步驟之粗產物無需純化即可用於下一合成步驟中。
在一些實施例中，該最終產物係藉由重結晶純化。在一些實施例中，該最終產物係藉由研磨純化。在一些實施例中，該研磨係用單一溶劑進行。在一些實施例中，該溶劑係甲醇。在一些實施例中，該溶劑係乙醇。在一些實施例中，該研磨係用第一溶劑及第二溶劑之混合物進行。在一些實施例中，該第一溶劑係非極性溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係極性非質子性溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第二溶劑係非極性溶劑。在一些實施例中，該第二溶劑係極性非質子性溶劑。在一些實施例中，該第二溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係極性質子溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。在一些實施例中，該第一溶劑係乙醇及該第二溶劑係甲醇。在一些實施例中，該溶劑混合物係10%乙醇於甲醇中。在一些實施例中，該溶劑混合物係20%乙醇於甲醇中。在一些實施例中，該溶劑混合物係30%乙醇於甲醇中。在一些實施例中，該溶劑混合物係40%乙醇於甲醇中。在一些實施例中，該溶劑混合物係50%乙醇於甲醇中。在一些實施例中，該溶劑混合物係60%乙醇於甲醇中。在一些實施例中，該溶劑混合物係70%乙醇於甲醇中。在一些實施例中，該溶劑混合物係80%乙醇於甲醇中。在一些實施例中，該溶劑混合物係90%乙醇於甲醇中。
在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Li、Na或K。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Na或K。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Li或K。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H、Na或Li。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H或Na。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H或K。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M各獨立地係H或Li。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M係Na。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M係H。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M係Li。在式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-D)、(I-E)及(I-G)中任一者之化合物之一些實施例中，M係K。 實施例清單
本發明實施例之以下清單應視為揭示本發明之各種特徵，該等特徵可視為討論其等之特定實施例所特有，或該等特徵可與如其他實施例中列舉之各種其他特徵組合。因此，僅因為在一個特定實施例中討論之特徵不一定將該特徵之用途限制於該實施例。
實施例1.  一種醫藥組合物，其包含式I化合物：
Figure 02_image003
(I)之大體上純之組合物及醫藥上可接受之賦形劑，其中M各獨立地係H、Li、Na或K (視需要其中M係Na)。
實施例2.  如實施例1之醫藥組合物，其中該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少約95%、至少約96%、或至少約97%之式I化合物。
實施例3.  如實施例2之醫藥組合物，其中該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約95%至約99.9%、約96%至約99.9%、或約97%至約99.9%之式I化合物。
實施例4.  如實施例1至3中任一項之醫藥組合物，其中該式I化合物之大體上純組合物包含式I-A雜質
Figure 02_image005
(式I-A)。
實施例5.  如實施例4之醫藥組合物，其中該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於約5%、小於約4%、或小於約3%之式I-A雜質。
實施例6.  如實施例5之醫藥組合物，其中該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計約0.01%至約5%、約0.01%至約4%、或約0.01%至約3%之式I-A雜質。
實施例7.  一種治療有需要個體之泛自閉症障礙(ASD)之方法，其中該方法包括對該個體投與治療有效量之如實施例1至6中任一項之醫藥組合物。
實施例8.  如實施例7之方法，其中對該個體靜脈內、鼻內、皮下或非經腸投與該醫藥組合物。
實施例9.  如實施例8之方法，其中對該個體靜脈內投與該醫藥組合物。
實施例10. 一種自式I-B化合物
Figure 02_image007
(式I-B)製備式I-A化合物
Figure 02_image005
(式I-A)之方法，其中M各獨立地係H、Li、Na或K (視需要其中M係Na)，且其中該方法以大於80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%或90%之總產率提供式I-A化合物。
實施例11. 如實施例10之方法，其中該方法以大於90%之總產率提供式I-A化合物。
實施例12. 如實施例10或11之方法，其中以四個合成步驟，自式I-B化合物
Figure 02_image007
(式I-B)製備式I-A化合物
Figure 02_image005
(式I-A)。
實施例13. 如實施例12之方法，其中該第一合成步驟包括使式I-B化合物
Figure 02_image007
(式I-B)與式I-C化合物
Figure 02_image010
(式I-C)在鹼及溶劑之存在下接觸以提供式I-D化合物
Figure 02_image012
(式I-D)。
實施例14. 如實施例13之方法，其中該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、哌啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺及三乙胺。
實施例15. 如實施例14之方法，其中該鹼係碳酸鈉。
實施例16. 如實施例13之方法，其中該溶劑包含水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基第三丁基醚，或其混合物。
實施例17. 如實施例16之方法，其中該溶劑包含第一溶劑及第二溶劑之混合物。
實施例18. 如實施例17之方法，其中該第一溶劑係非極性溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。
實施例19. 如實施例18之方法，其中該第一溶劑係甲苯及該第二溶劑係水。
實施例20. 如實施例13至19中任一項之方法，其中該第二合成步驟包括使式I-D化合物
Figure 02_image012
(式I-D)與氣態氫在觸媒及溶劑之存在下接觸以提供式I-E化合物
Figure 02_image015
(式I-E)。
實施例21. 如實施例20之方法，其中該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH) 2、Pd/Al 2O 3、Pd(OAc) 2/Et 3SiH、(PPh 3) 3RhCl及PtO 2。
實施例22. 如實施例21之方法，其中該觸媒係Pd/C。
實施例23. 如實施例20之方法，其中該溶劑係選自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷及甲基第三丁基醚。
實施例24. 如實施例23之方法，其中該溶劑係水。
實施例25. 如實施例20至24中任一項之方法，其中該第三合成步驟包括使式I-E化合物
Figure 02_image015
(式I-E)與式I-F化合物
Figure 02_image017
(式I-F)在鹼及溶劑之存在下接觸以提供式I-G化合物
Figure 02_image019
(式I-G)。
實施例26. 如實施例25之方法，其中該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、哌啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺及三乙胺。
實施例27. 如實施例26之方法，其中該鹼係碳酸鈉。
實施例28. 如實施例25之方法，其中該溶劑包含水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基第三丁基醚，或其混合物。
實施例29. 如實施例28之方法，其中該溶劑包含第一溶劑及第二溶劑之混合物。
實施例30. 如實施例29之方法，其中該第一溶劑係非極性溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。
實施例31. 如實施例30之方法，其中該第一溶劑係甲苯及該第二溶劑係水。
實施例32. 如實施例25至31中任一項之方法，其中該第四合成步驟包括使式I-G化合物
Figure 02_image019
(式I-G)與氣態氫在觸媒及溶劑之存在下接觸以提供式I-A化合物
Figure 02_image021
(式I-A)。
實施例33. 如實施例32之方法，其中該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH) 2、Pd/Al 2O 3、Pd(OAc) 2/Et 3SiH、(PPh 3) 3RhCl及PtO 2。
實施例34. 如實施例33之方法，其中該觸媒係Pd/C。
實施例35. 如實施例32之方法，其中該溶劑係選自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷及甲基第三丁基醚。
實施例36. 如實施例35之方法，其中該溶劑係水。
實施例37. 如實施例12至36中任一項之方法，其中各合成步驟之粗產物無需純化即可用於下一合成步驟中。
實施例38. 如實施例37之方法，其中該最終產物係藉由研磨純化。
實施例39. 如實施例38之方法，其中該研磨係用第一溶劑及第二溶劑之混合物進行。
實施例40. 如實施例39之方法，其中該第一溶劑係極性質子溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。
實施例41. 如實施例40之方法，其中該第一溶劑係乙醇及該第二溶劑係甲醇。
實施例42. 如實施例41之方法，其中該溶劑混合物係30%乙醇於甲醇中。
實施例43. 一種治療有需要個體之X染色體脆折症相關性震顫/共濟失調(FXTAS)之方法，其中該方法包括對該個體投與治療有效量之如實施例1至6中任一項之醫藥組合物。
實施例44. 如實施例43之方法，其中對該個體靜脈內、鼻內、皮下或非經腸投與該醫藥組合物。 實例
實例1：蘇拉明之製備
步驟1：8-(4-甲基-3-硝基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉2之製備
Figure 02_image050
將8-胺基萘-1,3,5-三磺酸鈉1 (1.50 kg，6.68 mol，1.0當量)溶解於水(18.0 L，0.37 M)中並劇烈攪拌。分批滴加於甲苯(4.50 L，2.08 M)中之4-甲基-3-硝基苯甲醯氯(1.87 kg，9.35 mol，1.40當量)。由pH試紙或探針監測水層之pH並經由添加2.0 M碳酸鈉(＜2.00 L，＜4.00 mol)維持高於pH 2.0。當完全消耗8-胺基萘-1,3,5-三磺酸鈉1後，將該反應混合物轉移至分液漏斗並廢棄甲苯層。用6.0 M鹽酸溶液將該水層酸化至pH 2.0並用甲基第三丁基醚(各2.5x體積，7.50 L)萃取三次。廢棄合併之有機萃取物。用2.0 M碳酸鈉將該水層中和至pH 7.0。所得水溶液無需進一步純化即可用於下一合成步驟中。
步驟2：8-(3-胺基-4-甲基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉3之製備
Figure 02_image052
在8.00 L帕爾反應器中裝入來自步驟1之8-(4-甲基-3-硝基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉2之粗溶液(1.023 kg，1.67 mol，1.0當量，~6.5 kg溶液)。將經Pd/C (711 g，0.334 mol，5莫耳%負載，濕碳上5重量%總Pd含量)處理之溶液分成四批178 g Pd/C。將該反應器密封起來並連接至加壓氮源及氫源。攪拌開始後，將該反應器加壓及然後用氮排氣三次及然後用氫排氣三次。然後將該反應器第四次裝入氫至60 psi並在室溫下攪拌該反應混合物。監測該反應器之頂空壓力以觀察吸氫且視需要在該反應器中重新裝入氫。當完全消耗起始材料後，使該反應混合物濾過一片GF/F紙且不讓過濾器表面變乾。所得水溶液無需進一步純化即可用於下一合成步驟中。
步驟3：8-(4-甲基-3-(3-硝基苯甲醯胺基)苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉4之製備
Figure 02_image054
來自步驟2之8-(3-胺基-4-甲基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉3 (3.89 kg，6.68 mol，1.0當量)於水(38.9 L，0.17 M)中之粗溶液用於甲苯(4.50 L，9.4 M)中之3-硝基苯甲醯氯(1.74 kg，42.34 mol，1.40當量)逐滴處理。由pH試紙或探針監測水層之pH並經由添加2.0 M碳酸鈉(＜2.00 L，＜4.00 mol)維持高於pH 2.0。當完全消耗8-(3-胺基-4-甲基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉3後，將該反應混合物轉移至分液漏斗並廢棄甲苯層。用6.0 M鹽酸溶液將該水層酸化至pH 2.0並用甲基第三丁基醚(各2x體積，6.00 L)萃取四次。廢棄合併之有機萃取物。用2.0 M碳酸鈉將該水層中和至pH 7.0。所得水溶液無需進一步純化即可用於下一合成步驟中。
步驟4：8-(3-(3-胺基苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉5之製備
Figure 02_image056
在10.0 L帕爾反應器中裝入來自步驟1之8-(4-甲基-3-(3-硝基苯甲醯胺基)苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉4之粗溶液(2.445 kg，3.34 mol，1.0當量)。用Pd/C (355.6 g，167 mol，10%乾Pd，5%濕Pd，0.05當量)處理該溶液。將該反應器密封起來並連接至加壓氮源及氫源。攪拌開始後，將該反應器加壓及然後用氮排氣三次及然後用氫排氣三次。然後將該反應器第四次裝入氫至60 psi並在室溫下攪拌該反應混合物。監測該反應器之頂空壓力以觀察吸氫並視需要在該反應器中重新裝入氫。當完全消耗起始材料後，使該反應混合物濾過一片GF/F紙且不讓過濾器表面變乾。
將所得水溶液在旋轉蒸發器上濃縮，重新溶解於水(4.0X體積，18.76 L)中，並用10重量%當量之Silicycle SiliaMetS® Thiol清除劑樹脂(469 g，10 wt/wt負載，471 g實際進料)處理。將所得漿液加熱至45℃過夜，冷卻至室溫，並濾過襯有GF/F紙之布氏漏斗，及用水(250 mL)清洗濾餅。
在室溫下將濾液分成兩批2.35 kg用於沈澱。將該濾液(11.82 kg溶液，2.35 kg 8-(3-(3-胺基苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉5，3.34 mol)裝入5公升加料漏斗中，該加料漏斗配備至裝有38公升乙酸異丙酯之72公升反應器。將水溶液添加至IPA溶液並劇烈攪拌超過5小時，並使所得漿液老化過夜。藉由真空過濾通過襯有聚丙烯布之中等燒結聚丙烯臺式過濾漏斗分離所得固體。濾餅用20%水性乙酸異丙酯(3.84X體積，9.00 L)及然後用乙酸異丙酯(2.0X體積，4.69 L)清洗，並在真空烘箱中在40℃下在氮流下乾燥3.5天以提供8-(3-(3-胺基苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉5 (2.072 kg)。第二批產生2.222 kg 8-(3-(3-胺基苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉5，總產率為4.294 kg (91.6%產率)。
步驟5：蘇拉明6之製備
Figure 02_image058
將8-(3-(3-胺基苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉5 (25.0 g，35.63 mmol，1.0當量)及咪唑鹽酸鹽(745 mg，7.13 mmol，0.20當量)懸浮於4:1乙腈/水(0.14 M)中。歷時19小時分批添加1,1’-羰基二咪唑(6.93 g，42.8 mmol，1.20當量)。當完全消耗8-(3-(3-胺基苯甲醯胺基)-4-甲基苯甲醯胺基)萘-1,3,5-三磺酸鈉5後，廢棄有機層。水層用甲醇(3X體積，75.0 mL)稀釋並用於甲醇中之甲醇鈉(1.02 mL，4.45 mmol，0.25當量)鹼化至pH 9.0。該溶液用Darco-60活性炭(5.00 g，20重量%當量)處理並在室溫下攪拌30分鐘。將所得漿液拋光過濾(GF/F)，並用甲醇(1.5X體積，37.5 mL)清洗濾餅。將所得溶液冷卻至5至10℃並歷時兩小時滴加乙醇(12X體積，300 mL)。在室溫下將所得漿液老化過夜並藉由過濾分離，且用8.3%水/25.0%甲醇/66.7%乙醇(4X體積，100 mL)及乙醇(4X體積，100 mL)清洗濾餅。在真空烘箱中在50℃下在氮流下將該濾餅乾燥六小時以提供粗蘇拉明6 (20.8 g，81.7%產率)。
使粗蘇拉明(235.0 g，0.164 mol，1.0當量)在於甲醇中之30%乙醇(3.525 L，0.05 M)中形成漿液。將該漿液攪拌加熱至50℃一小時及接著冷卻至室溫歷時一小時。使所得漿液濾過Qualitative 4濾紙，並用於甲醇中之30%乙醇(940 mL)清洗所得濾餅。在真空烘箱中在40℃下在氮流下將該濾餅乾燥四小時及然後在60℃下在氮流下乾燥兩天以提供蘇拉明6 (175.0 g，72.31%產率，97.10%純度)。
Figure 110127775-A0101-11-0001-1

Claims (45)

  1. 一種醫藥組合物，其包含式I化合物之大體上純組合物：
    Figure 03_image003
    式I 及醫藥上可接受之賦形劑，其中M各獨立地係H、Li、Na或K。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少95%之式I化合物。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其中該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計至少97%之式I化合物。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該式I化合物之大體上純組合物包含式I-A雜質：
    Figure 03_image005
    式I-A。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其中該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於5%之式I-A雜質。
  6. 如請求項5之醫藥組合物，其中該式I化合物之大體上純組合物包含以重量計或以莫耳計小於3%之式I-A雜質。
  7. 一種治療有需要個體之泛自閉症障礙之方法，其中該方法包括對該個體投與治療有效量之如請求項1至6中任一項之醫藥組合物。
  8. 如請求項7之方法，其中對該個體靜脈內、皮下或非經腸投與該醫藥組合物。
  9. 如請求項8之方法，其中對該個體靜脈內投與該醫藥組合物。
  10. 一種自式I-B化合物製備式I-A化合物之方法，
    Figure 03_image005
    Figure 03_image007
    式I-A                           式I-B 其中M各獨立地係H、Li、Na或K，且其中該方法以大於80%之總產率提供該式I-A化合物。
  11. 如請求項10之方法，其中該方法以大於90%之總產率提供該式I-A化合物。
  12. 如請求項10之方法，其中以四個合成步驟，自該式I-B化合物：
    Figure 03_image007
    式I-B 製備該式I-A化合物：
    Figure 03_image005
    式I-A。
  13. 如請求項12之方法，其中該第一合成步驟包括使該式I-B化合物：
    Figure 03_image007
    式I-B 與式I-C化合物：
    Figure 03_image010
    式I-C 在鹼及溶劑之存在下接觸以提供式I-D化合物：
    Figure 03_image012
    式I-D。
  14. 如請求項13之方法，其中該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、哌啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺及三乙胺。
  15. 如請求項14之方法，其中該鹼係碳酸鈉。
  16. 如請求項13之方法，其中該溶劑包含水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基第三丁基醚，或其混合物。
  17. 如請求項16之方法，其中該溶劑包含第一溶劑及第二溶劑之混合物。
  18. 如請求項17之方法，其中該第一溶劑係非極性溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。
  19. 如請求項18之方法，其中該第一溶劑係甲苯及該第二溶劑係水。
  20. 如請求項13之方法，其中該第二合成步驟包括使該式I-D化合物：
    Figure 03_image012
    式I-D 與氣態氫在觸媒及溶劑之存在下接觸以提供式I-E化合物：
    Figure 03_image015
    式I-E。
  21. 如請求項20之方法，其中該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH) 2、Pd/Al 2O 3、Pd(OAc) 2/Et 3SiH、(PPh 3) 3RhCl及PtO 2。
  22. 如請求項21之方法，其中該觸媒係Pd/C。
  23. 如請求項20之方法，其中該溶劑係選自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷及甲基第三丁基醚。
  24. 如請求項23之方法，其中該溶劑係水。
  25. 如請求項20之方法，其中該第三合成步驟包括使該式I-E化合物：
    Figure 03_image015
    式I-E 與式I-F化合物：
    Figure 03_image017
    式I-F 在鹼及溶劑之存在下接觸以提供式I-G化合物：
    Figure 03_image019
    式I-G。
  26. 如請求項25之方法，其中該鹼係選自氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、哌啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙胺及三乙胺。
  27. 如請求項26之方法，其中該鹼係碳酸鈉。
  28. 如請求項25之方法，其中該溶劑包含水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷、甲基第三丁基醚，或其混合物。
  29. 如請求項28之方法，其中該溶劑包含第一溶劑及第二溶劑之混合物。
  30. 如請求項29之方法，其中該第一溶劑係非極性溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。
  31. 如請求項30之方法，其中該第一溶劑係甲苯及該第二溶劑係水。
  32. 如請求項25之方法，其中該第四合成步驟包括使該式I-G化合物：
    Figure 03_image019
    式I-G 與氣態氫在觸媒及溶劑之存在下接觸以提供式I-A化合物：
    Figure 03_image021
    式I-A。
  33. 如請求項32之方法，其中該觸媒係選自Pd/C、Pd(OH) 2、Pd/Al 2O 3、Pd(OAc) 2/Et 3SiH、(PPh 3) 3RhCl及PtO 2。
  34. 如請求項33之方法，其中該觸媒係Pd/C。
  35. 如請求項32之方法，其中該溶劑係選自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷及甲基第三丁基醚。
  36. 如請求項35之方法，其中該溶劑係水。
  37. 如請求項12之方法，其中各合成步驟之粗產物無需純化即可用於下一合成步驟中。
  38. 如請求項37之方法，其中該最終產物係藉由研磨純化。
  39. 如請求項38之方法，其中該研磨係用第一溶劑及第二溶劑之混合物進行。
  40. 如請求項39之方法，其中該第一溶劑係極性質子溶劑及該第二溶劑係極性質子溶劑。
  41. 如請求項40之方法，其中該第一溶劑係乙醇及該第二溶劑係甲醇。
  42. 如請求項41之方法，其中該溶劑混合物係30%乙醇於甲醇中。
  43. 如請求項10之方法，其中M係Na。
  44. 一種治療有需要個體之X染色體脆折症相關性震顫/共濟失調(FXTAS)之方法，其中該方法包括對該個體投與治療有效量之如請求項1至6中任一項之醫藥組合物。
  45. 如請求項44之方法，其中對該個體靜脈內、鼻內、皮下或非經腸投與該醫藥組合物。
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