CN116858957A - 获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，包括如下步骤：进行测定条件选择的步骤；进行溶出度条件选择的步骤；进行滤头滤膜和管路吸附试验的步骤；进行溶液稳定性检测的步骤；进行准确度检测的步骤；进行重复性、进样精密度、中间精密度及耐用性检测的步骤；进行样品测定的步骤；进行溶出曲线试验方法拟定的步骤；进行溶出曲线样品测定的步骤。该方法具有的优点如下：溶出度的测定常用于上市后产品的法定检验，多为单个成分的单点控制，而复方制剂中主成分为多个，成分特别是处方量较大且具质量代表性的成分应是质控要点。体外溶出曲线作为生产企业控制药品质量及其生物利用度的重要指标，可反映药物在体内的溶出速率与程度。

Description

获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法
技术领域
本发明具体涉及一种获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法。
背景技术
溶出曲线是反映原研与仿制药一致性程度的一种曲线，或者反映制剂处方中原料药变更前后对产品质量的影响程度。溶出曲线是一个很重要的一致性的指标。《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》和《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，建立了能客观反映制剂特点的溶出曲线试验方法，具有适当的灵敏度和区分力。对于多组分的复方制剂的溶出曲线开发较为复杂。目前市场上，开发溶出曲线的方法基本上是对单方制剂。
综上所述，提出一种获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，该获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法可以很好地解决上述问题。
为达到上述要求，本发明采取的技术方案是：提供一种获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，该获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法包括如下步骤：
S1：进行测定条件选择的步骤；
S2：进行溶出度条件选择的步骤；
S3：进行滤头滤膜和管路吸附试验的步骤；
S4：进行溶液稳定性检测的步骤；
S5：进行准确度检测的步骤；
S6：进行重复性、进样精密度、中间精密度及耐用性检测的步骤；
S7：进行样品测定的步骤；
S8：进行溶出曲线试验方法拟定的步骤；
S9：进行溶出曲线样品测定的步骤。
该获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法具有的优点如下：
溶出度的测定常用于上市后产品的法定检验，多为单个成分的单点控制，而复方制剂中主成分为多个，各成分特别是处方量较大且具质量代表性的成分也应是质控要点。体外溶出曲线作为药品生产企业控制药品质量及其生物利用度的重要指标，可间接反映药物在体内的溶出速率与程度。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，在这些附图中使用相同的参考标号来表示相同或相似的部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1示意性地示出了根据本申请一个实施例的获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法的流程示意图。
图2为复方酚咖伪麻胶囊供试品溶液典型图谱。
图3为乙酰氨基酚线性范围试验结果示意图。
图4为乙酰氨基酚线性范围试验结果示意图。
图5为样品溶出曲线测定结果示意图。
图6为样品溶出曲线测定结果示意图。
图7为样品溶出曲线测定结果示意图。
图8为样品溶出曲线测定结果示意图。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合附图及具体实施例，对本申请作进一步地详细说明。
在以下描述中，对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”、“示例”等等的引用表明如此描述的实施例或示例可以包括特定特征、结构、特性、性质、元素或限度，但并非每个实施例或示例都必然包括特定特征、结构、特性、性质、元素或限度。另外，重复使用短语“根据本申请的一个实施例”虽然有可能是指代相同实施例，但并非必然指代相同的实施例。
为简单起见，以下描述中省略了本领域技术人员公知的某些技术特征。
溶出度的测定常用于上市后产品的法定检验，多为单个成分的单点控制，而复方制剂中主成分为多个，各成分特别是处方量较大且具质量代表性的成分也应是质控要点。体外溶出曲线作为药品生产企业控制药品质量及其生物利用度的重要指标，可间接反映药物在体内的溶出速率与程度。
本品处方中有6种原料，其中菠萝蛋白酶组成复杂，暂不考察其溶出行为；另外5种成分均为化学药，但处方量差异较大。化学成分的BCS分类及溶解度是研究其溶出行为的前提及重要因素，故首先对5种成分的BCS分类及溶解度相关信息进行查询和汇总，结果如下：
对乙酰氨基酚：日本橙皮书显示，对乙酰氨基酚在37℃，pH1.2介质的溶解度为14.9mg/ml、pH4.0介质的溶解度为15.3mg/ml、pH6.8介质的溶解度为15.4mg/ml、水中的溶解度为15.8mg/ml；查询FDA、NICHD、WHO和BDDCS等BCS分类数据库，结果显示不同来源BCS分类结果不一致(FDA和NICHD：Ⅲ或Ⅳ类；ddfint：Ⅳ类；WHO：Ⅰ类；BDDCS：Ⅰ类)。
咖啡因：日本橙皮书显示，咖啡因在37℃，pH1.2介质的溶解度为37.9mg/ml、pH4.0介质的溶解度为38.9mg/ml、pH6.8介质的溶解度为35.4mg/ml、水中的溶解度为38.4mg/ml；查询各BCS分类数据库，其中BDDCS数据库中为Ⅰ类，其余数据库未收载。
盐酸伪麻黄碱：日本橙皮书及各BCS分类数据库均未收载，2020年版《中国药典》二部中该品种项下规定其溶解度为“在水中极易溶解”，应为高溶解性药物。
盐酸氯哌丁：根据盐酸氯哌丁参比制剂IF文件，盐酸氯哌丁在37℃，pH1.2介质、pH4.0介质、pH6.8介质和水中的溶解度均高于100mg/ml，为高溶解性药物；各BCS分类数据库均未收载，经查询，其logPl为3.342，按照生物药剂学分类，推测盐酸氯哌丁可能为BCSⅠ类药物。
马来酸氯苯那敏：日本橙皮书显示，马来酸氯苯那敏在37℃，pH1.2介质、pH4.0介质、pH6.8介质和水中的溶解度均高于1.0g/ml，为高溶解性BCSⅠ类药物；查询各BCS分类数据库，其中FDA数据库中为Ⅰ类，其余数据库未收载。
其中，盐酸氯哌丁和马来酸氯苯那敏均为高溶解性药物且处方量较低，其溶出的速率直接与样品的崩解速率相关，考察其溶出曲线的意义不强，可以由含量均匀度等项目来进行控制；盐酸伪麻黄碱目前的资料较少，但可以推断其也为高溶解性药物；而咖啡因和对乙酰氨基酚的溶解性较其他3种成分较差，也是处方量代表性明显的成分，其中对乙酰氨基酚是法定检验中控制的成分。因此，综合考虑，本次研究以对乙酰氨基酚和咖啡因作为指征成分进行复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的方法建立与验证。
根据本申请的一个实施例，提供一种获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，包括如下步骤：
S1：进行测定条件选择的步骤；
S2：进行溶出度条件选择的步骤；
S3：进行滤头滤膜和管路吸附试验的步骤；
S4：进行溶液稳定性检测的步骤；
S5：进行准确度检测的步骤；
S6：进行重复性、进样精密度、中间精密度及耐用性检测的步骤；
S7：进行样品测定的步骤；
S8：进行溶出曲线试验方法拟定的步骤；
S9：进行溶出曲线样品测定的步骤。
根据本申请的一个实施例，该获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法的具体介绍如下：
测定条件的选择：
在参考文献[王丽琼、赵雪、刘明容等.RP-HPLC法同时测定复方酚咖伪麻胶囊5种组分.药物分析杂志，2016，36(8)]以及法定检验标准WS1-XG-030-2001中含量测定项下色谱条件的基础上，以十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.02mo/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺(100:0.02)(用磷酸调节pH值到3.2)作为流动相A；以甲醇作为流动相B，按下表梯度洗脱，流速1.0ml/min，柱温：35℃。
分钟min 流动相A 流动相B
0 85 15
5 85 15
15 25 75
24 25 75
25 85 15
35 85 15
检测波长综合考察了文献中收载的215nm和261nm，比较显示261nm下的色谱图基线更平稳，故检测波长拟定为261nm；考虑到本品中有部分成分的处方量较低，进样量拟定为100μl。
复方胶囊制剂成分多样，基质复杂，建立的高效液相色谱测定系统能对复方酚咖伪麻胶囊中的5种主要成分进行有效分离，并通过梯度洗脱以使每一针进的样品成分都能得到充分的洗脱，延长色谱柱的使用期限。典型样品色谱图详见图2。
溶出度条件的选择：
按照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》，胶囊剂首选第一法(篮法)，转速为100转/分钟，溶出介质体积选用与体内更为接近的900ml，溶出介质除法定检验标准中的稀盐酸水溶液，另拟选不同pH值代表性的介质：水、pH4.0醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液。取样点拟定为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min。
方法学验证：按照《中国药典》2020年版四部﹤9101﹥分析方法验证指导原则，对本品各介质的溶出曲线检测方法进行了详细验证，验证内容主要包括滤头滤膜和管路吸附、专属性、线性、溶液稳定性、准确度、重复性、中间精密度和耐用性。方法学验证结果见下表：
滤头滤膜和管路吸附试验
取复方酚咖伪麻胶囊(批号2202012)照拟定方法在四种介质中进行溶出曲线的测定，比较供试品溶液由溶出仪自动取样加10μm玻璃纤维滤头和直径1cm、孔径0.45μm的聚醚砜滤膜同时滤过和手动取供试品溶液适量后直接离心两种方式处理后测得的溶出量，平行制备6份，计算滤头滤膜和管路的吸附率。图谱见附图，结果见下表：
结果表明：在考察的浓度范围内，4种介质供试品溶液采用自动取样，经10μm玻璃纤维滤头和直径1cm、孔径0.45μm的聚醚砜滤膜同时滤过时，结果较手动取样直接离心的方式，滤头滤膜和管路的吸附率均小于2.0％，对检测结果无影响。
专属性：取各空白介质、空白辅料和空胶囊溶液、对照品溶液及供试品溶液，按拟定的色谱条件进行测定，4种介质中，各介质及空白辅料均不干扰待测成分的检出，专属性较好，图谱见附图。
线性范围：用各介质配制不同浓度的对照品溶液，按拟定的色谱条件进行测定，记录色谱图，结果见下表及图3图4。
乙酰氨基酚线性范围试验结果见下表：
表3-3咖啡因线性范围试验结果见下表：
溶液稳定性：将供试品溶液(批号2202012)和对照品溶液在室温条件(25℃)下放置，在不同时间点，按拟定的色谱条件进行测定，记录色谱图。图谱见附图，结果见下表。
溶液稳定性试验结果：
/>
结果表明：对照品溶液和供试品溶液中的对乙酰氨基酚和咖啡因在室温条件25℃条件下60小时内均稳定。
准确度：分别称取本品空白辅料，加入适量的对照品，用相应的介质稀释制成相当于对照品溶液浓度50％、100％及120％的溶液，滤过，作为各介质的供试品溶液，每个浓度的供试品溶液平行制备3份；取各介质配制的对照品溶液及供试品溶液，按拟定的色谱条件进行测定，记录色谱图，按外标法计算回收率，图谱见附图，结果见下表。
准确度试验结果：
/>
/>
结果表明：四种溶出介质中的对乙酰氨基酚和咖啡因的回收率均在95％-105％之间，RSD均小于3.0％(n＝9)，表明本方法的准确度良好。
3.6重复性
取复方酚咖伪麻胶囊(批号2202012)，进行溶出曲线实验，平行制得12粒供试品溶液按拟定的色谱条件进行测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，图谱见附图，结果下表。
样品重复性试验结果：
/>
结果表明：四种溶出介质制备的供试品溶液中对乙酰氨基酚和咖啡因的溶出量RSD均小于5.0％(n＝12)，表明本方法的重复性良好。
进样精密度：精密量取四种介质制备的对照品溶液各100μl，按拟定的色谱条件连续进样6针，记录色谱图，计算对照品峰面积的RSD，图谱见附图，结果见下。
进样精密度试验结果：
结果表明，四种介质制备的对照品溶液连续进样6针，对乙酰氨基酚和咖啡因峰面积的RSD均小于2.0％，进样精密度良好。
中间精密度：分别由实验员A和实验员B配制对照品溶液和6份供试品溶液(批号2202012)，使用不同的液相色谱仪，取对照品溶液及供试品溶液，按拟定的色谱条件进行测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。图谱见附图，结果见下表。
中间精密度试验结果：
结果表明：由不同的分析人员，在不同的时间采用不同的色谱仪器进行测定，计算试验人员A、B测定的四种介质中对乙酰氨基酚和咖啡因的溶出量的RSD均小于6.0％，方法中间精密度较好。
耐用性：为了考察确定的色谱条件发生微小变动时，测定结果的准确性不受影响的程度，取供试品溶液(批号2202012)和对照品溶液，对方法的耐用性进行了考察，结果见下表。
耐用性试验结果：
结果表明：采用不同的流速和不同的柱温，测得对乙酰氨基酚和咖啡因在四种溶出介质中的溶出量RSD均小于2.0％，本方法耐用性良好。
样品的测定：本品无参比制剂，取复方酚咖伪麻胶囊(批号2202012)在四种介质中测定溶出曲线，并分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min时取样测定，结果见下表。
批号2202012样品溶出曲线测定结果：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
结果表明，对乙酰氨基酚除在pH4.0醋酸盐缓冲液中未在15分钟累积溶出量达到85％以上外，在其他三种介质中均在15分钟累积溶出量达到85％以上；咖啡因在四种介质中均在15min累积溶出量达到85％以上，故除pH4.0醋酸盐缓冲液取样点设置为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min，对乙酰氨基酚的溶出曲线相似性需通过f2因子(选取5min、10min、15min、20min、30min共5个点)计算，其值大于等于50则认为相似，而咖啡因的累积溶出量15分钟达到85％以上即为相似；其他三种介质可以将取样时间点设置为5min、10min、15min、20min、30min、45min，对乙酰氨基酚和咖啡因在15分钟累积溶出量达到85％以上即为相似。
溶出曲线试验方法的拟定
溶出条件:照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2020年版四部通则0931)第一法测定。
溶出介质(均需要进行脱气处理)及取样时间点：
1、水(取样点为5min、10min、15min、20min、30min、45min)；
2、盐酸溶液：取盐酸234ml，用水稀释至1000ml，摇匀，作为稀盐酸；再取稀盐酸24ml，加水稀释至1000ml，摇匀，既得(取样点为5min、10min、15min、20min、30min、45min)；
3、醋酸盐缓冲液(pH4.0)：取无水醋酸钠1.22g，以及2mol/L醋酸溶液20.5ml，加水溶解并稀释至1000ml，其中2mol/L醋酸溶液(取冰醋酸114ml用水稀释至1000ml)(取样点为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min)；
4、磷酸盐缓冲液(pH6.8)：取磷酸二氢钾6.805g和氢氧化钠0.896g，加水溶解并稀释至1000ml(取样点为5min、10min、15min、20min、30min、45min)；介质体积：900ml；
转速：100转/分钟；
温度：37℃±0.5℃。
色谱条件:照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0512)测定色谱柱：C18柱4.6×250mm，5μm(推荐选用Waters X-Terra C18柱)。
流速：1.0ml/min，进样量：100μl，柱温：35℃，检测波长：261nm；
流动相：以0.02mo/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺(100:0.02)(用磷酸调节pH值到3.2)作为流动相A；以甲醇作为流动相B，按下表梯度洗脱：
分钟min 流动相A 流动相B
0 85 15
5 85 15
15 25 75
24 25 75
25 85 15
35 85 15
样品制备：
稀释剂：溶出介质。
供试品溶液：取溶液6ml，滤过，取续滤液，即得，并补加等量介质。
对照品溶液：取对乙酰氨基酚对照品、咖啡因对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中约含对乙酰氨基酚0.17mg和咖啡因0.0139mg溶液。
结果计算：
计算每片在不同时间点的释放度及累积释放度，公式如下：
式中：A样为供试品溶液中主峰面积，A对位对照品溶液中主峰面积，C对位对照品溶液浓度，900为溶出介质的体积(ml)，n为取样时间点。
相似因子(f2)计算公式如下：
f3＝50·log{[1+(1/n)∑t＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5·100}
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品(或变更前样品)在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。
溶出曲线样品测定
为验证建立的溶出曲线测定方法，取其他批次的复方酚咖伪麻胶囊(批号分别为211211和210203)进行测定，并以批号2202012作为参比制剂比较复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线批间相似性，进一步验证方法的可行性，结果见下表及图5至图8所示。
批号211211样品溶出曲线测定结果：
/>
/>
/>
/>
批号210203样品溶出曲线测定结果：
/>
/>
/>
/>
溶出曲线相似性比较(％)：
结果显示，三批样品均除对乙酰氨基酚在pH4.0醋酸盐缓冲液中未在15分钟累积溶出量达到85％外，其他结果均达到了快速溶出；并以批号2202012作为参比制剂计算其他两批样品中对乙酰氨基酚在pH4.0醋酸盐缓冲液溶出曲线的f2因子，均大于50。
综上所述，复方酚咖伪麻胶囊中对乙酰氨基酚和咖啡因的溶出曲线批间一致性较好，溶出曲线测定方法可行。
以上所述实施例仅表示本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能理解为对本发明范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明保护范围。因此本发明的保护范围应该以所述权利要求为准。

Claims (10)

1.一种获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：进行测定条件选择的步骤；
S2：进行溶出度条件选择的步骤；
S3：进行滤头滤膜和管路吸附试验的步骤；
S4：进行溶液稳定性检测的步骤；
S5：进行准确度检测的步骤；
S6：进行重复性、进样精密度、中间精密度及耐用性检测的步骤；
S7：进行样品测定的步骤；
S8：进行溶出曲线试验方法拟定的步骤；
S9：进行溶出曲线样品测定的步骤。
2.根据权利要求1所述的获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，其特征在于，步骤S1具体如下：以十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.02mo/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺作为流动相A，以甲醇作为流动相B，进行梯度洗脱，测波长拟定为261nm，进样量拟定为100μl；建立的高效液相色谱测定系统能对复方酚咖伪麻胶囊中的5种主要成分进行有效分离，并通过梯度洗脱以使每一针进的样品成分都能得到充分的洗脱，延长色谱柱的使用期限。
3.根据权利要求1所述的获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，其特征在于，S2具体如下：对本品各介质的溶出曲线检测方法进行了详细验证，验证内容主要包括滤头滤膜和管路吸附、专属性、线性、溶液稳定性、准确度、重复性、中间精密度和耐用性。
4.根据权利要求1所述的获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，其特征在于，步骤S3具体如下：取复方酚咖伪麻胶囊照拟定方法在四种介质中进行溶出曲线的测定，比较供试品溶液由溶出仪自动取样加10μm玻璃纤维滤头和直径1cm、孔径0.45μm的聚醚砜滤膜同时滤过和手动取供试品溶液适量后直接离心两种方式处理后测得的溶出量，平行制备6份，计算滤头滤膜和管路的吸附率；
进行专属性的步骤：取各空白介质、空白辅料和空胶囊溶液、对照品溶液及供试品溶液，按拟定的色谱条件进行测定，4种介质中，各介质及空白辅料均不干扰待测成分的检出；
进行线性范围比较的步骤：用各介质配制不同浓度的对照品溶液，按拟定的色谱条件进行测定，记录色谱图进行比较。
5.根据权利要求1所述的获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，其特征在于，步骤S4具体如下：将供试品溶液和对照品溶液在室温条件下放置，在不同时间点，按拟定的色谱条件进行测定，记录色谱图。
6.根据权利要求1所述的获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，其特征在于，步骤S5具体如下：分别称取本品空白辅料，加入适量的对照品，用相应的介质稀释制成相当于对照品溶液浓度50％、100％及120％的溶液，滤过，作为各介质的供试品溶液，每个浓度的供试品溶液平行制备3份；取各介质配制的对照品溶液及供试品溶液，按拟定的色谱条件进行测定，记录色谱图，按外标法计算回收率。
7.根据权利要求1所述的获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，其特征在于，步骤S6具体如下：
重复性检测，取复方酚咖伪麻胶囊，进行溶出曲线实验，平行制得12粒供试品溶液按拟定的色谱条件进行测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算；
进样精密度检测，精密量取四种介质制备的对照品溶液各100μl，按拟定的色谱条件连续进样6针，记录色谱图，计算对照品峰面积的RSD；
中间精密度检测，分别配制对照品溶液和6份供试品溶液，使用不同的液相色谱仪，取对照品溶液及供试品溶液，按拟定的色谱条件进行测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
耐用性检测，为了考察确定的色谱条件发生微小变动时，测定结果的准确性不受影响的程度，取供试品溶液和对照品溶液，对方法的耐用性进行了考察。
8.根据权利要求1所述的获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，其特征在于，步骤S7具体如下：，取复方酚咖伪麻胶囊在四种介质中测定溶出曲线，并分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min时取样测定。
9.根据权利要求1所述的获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，其特征在于，步骤S8具体如下：
溶出介质及取样时间点：水，取样点为5min、10min、15min、20min、30min、45min；盐酸溶液，取盐酸234ml，用水稀释至1000ml，摇匀，作为稀盐酸；再取稀盐酸24ml，加水稀释至1000ml，摇匀，既得，取样点为5min、10min、15min、20min、30min、45min；pH4.0的醋酸盐缓冲液，取无水醋酸钠1.22g，以及2mol/L醋酸溶液20.5ml，加水溶解并稀释至1000ml，其中2mol/L醋酸溶液，取冰醋酸114ml用水稀释至1000ml，取样点为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min；pH6.8的磷酸盐缓冲液，取磷酸二氢钾6.805g和氢氧化钠0.896g，加水溶解并稀释至1000ml，取样点为5min、10min、15min、20min、30min、45min；
介质体积为900m，转速为100转/分钟，温度为37℃±0.5℃；
色谱条件：
色谱柱：C18柱4.6×250mm，5μm，流速为1.0ml/min，进样量为100μl，柱温为35℃，检测波长为261nm；
流动相：以0.02mo/L磷酸二氢钾溶液-三乙胺，用磷酸调节pH值到3.2，作为流动相A；以甲醇作为流动相B，进行梯度洗脱：
样品制备：
稀释剂：溶出介质，
供试品溶液：取溶液6ml，滤过，取续滤液，即得，并补加等量介质，
对照品溶液：取对乙酰氨基酚对照品、咖啡因对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中约含对乙酰氨基酚0.17mg和咖啡因0.0139mg溶液，
结果计算：
计算每片在不同时间点的释放度及累积释放度，公式如下：
式中：A样为供试品溶液中主峰面积，A对位对照品溶液中主峰面积，C对位对照品溶液浓度，900为溶出介质的体积(ml)，n为取样时间点。
相似因子(f2)计算公式如下：
f2＝50·log{[1+(1/n)∑t＝l n(Rt-Tt)2]-0.5·100}
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品或变更前样品在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次变更后样品在t时刻的溶出度值。
10.根据权利要求1所述的获取复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的测定方法，其特征在于，步骤S9具体如下：取原料药变更后生产的连续三批样品，以变更前最近一批生产的样品作为参比制剂对变更前后复方酚咖伪麻胶囊溶出曲线的相似性进行对比。
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